LEVOFLOXACIN: BENEFIT-RISK RATIO


E.A. Ushkalova, S.K. Zyryanov

Department of Clinical Pharmacology FSBEI HE RNSMU n.a. N.I. Pirogov of RMH, Moscow
The article discusses pharmacological properties and safety of the use of levofloxacin–fluoroquinolone, whose consumption in the world is constantly increasing. The reason for the increase in the use of levofloxacin is its more favorable benefit-risk ratio compared to many other fluoroquinolones, as evidenced by the results of not only clinical, but also widely conducted pharmacoepidemiological studies. The risk of developing serious adverse reactions with levofloxacin is generally lower than with other fluoroquinolones, and it can be significantly reduced by the rational use of the drug, which implies taking into account risk factors for the development of certain adverse reactions in a particular patient. To reduce the cost of treatment with levofloxacin, it is advisable to use its effective generics.

Фторхинолоны, впервые одобренные для медицинского применения в 1980-е гг., относятся к числу наиболее широко используемых антибактериальных препаратов. Совокупность основных фармакологических свойств (широкий спектр антимикробной активности, оригинальный механизм действия, благоприятные фармакокинетические свойства и хорошая переносимость) служит основанием для их назначения при широком круге внебольничных и нозокомиальных инфекций.

Введение различных галогенов и замещающих групп в разные позиции хинолонового ядра позволило синтезировать массу препаратов группы фторхинолонов четырех поколений с разным соотношением «польза–риск». Разработка некоторых представителей данного класса была прекращена еще на домаркетинговой стадии, другие из-за проблем с безопасностью были отозваны уже в пострегистрационном периоде, например товафлоксацин (гепатотоксичность) и грепафлоксацин (развитие угрожающих жизни сердечных аритмий). Ряд фторхинолонов, в частности ломефлоксацин и спарфлоксацин, обладающих более высоким риском фото- и кардиотоксичности, были вытеснены с рынка многих стран другими препаратами с лучшим соотношением «польза–риск». Так, на фармацевтическом рынке США осталось лишь пять фторхинолонов, причем объем их назначений в последние годы показывает, что некоторые из них также теряют свое клиническое значение (рис. 1). Единственный фторхинолон, назначения которого в течение многих лет остаются на стабильном уровне, – это ципрофлоксацин, а препарат, число назначений которого продолжает расти, – это левофлоксацин [1]. Среди примерно 33 млн рецептов на фторхинолоны, выписанных в США в 2014 г., на эти 2 препарата приходилось приблизительно 22 млн (ципрофлоксацин – около 20 млн, левофлоксацин – 11,3 млн), в то время как число назначений на гемифлоксацин составило лишь 7006, офлоксацин – 9500, а моксифлоксацин – 609 тыс. Аналогичная ситуация наблюдается и в европейских странах, где назначения ципрофлоксацина и левофлоксацина превышают 50% (медиана – 73%) от назначений всех фторхинолонов [2].

Основанием для роста потребления левофлоксацина служит его более благоприятное соотношение «польза–риск» по сравнению со многими другими фторхинолонами, о чем свидетельствуют результаты не только клинических, но и широко проводящихся в настоящее время фармакоэпидемиологических исследований.

Фармакологические свойства левофлоксацина

Левофлоксацин имеет широкий спектр антибактериального действия, включающий большое число грамположительных и грамотрицательных аэробных микроорганизмов, в т.ч. внутриклеточные бактерии (Mycoplasma pneumonia, Chlamydia pneumoniae и Legionella pneumophila), микобактерии туберкулеза и Pseudomonas aeruginosa. Он относится к числу т.н. респираторных фторхинолонов, проявляющих высокую эффективность в отношении основных возбудителей инфекций верхних и нижних дыхательных путей, в т.ч. Streptococcus pneumoniae, резистентной к пенициллинам и макролидам. Левофлоксацин активен в отношении патогенов семейства Enterobacteriacae и в отличие от большинства других препаратов своей группы проявляет антисинегнойную активность, что служит основанием для его назначения при нозокомиальных инфекциях, в т.ч. вызванных мультирезистентными микроорганизмами.

Левофлоксацин характеризуется отличными фармакокинетическими свойствами, абсолютной (100%) биодоступностью при приеме внутрь, достаточно длительным периодом полувыведения (6–8 часов), обеспечивающим высокие концентрации препарата в крови, превышающие МПК90 для многих микроорганизмов, включая основных возбудителей инфекций дыхательных путей и патогенов семейства Enterobacteriacae, на протяжении более 24 часов, большим объемом распределения (90–110 л) и хорошим проникновением в ЛОР-органы, легкие, слизистую оболочку бронхов, мокроту, бронхоальвеолярную жидкость, предстательную железу и простатическую жидкость, гинекологические органы, печень, желчевыводящие пути, кожу, кости и суставы. Выделяясь преимущественно почками, он создает высокие концентрации в моче. Препарат хорошо проникает в фагоциты и накапливается внутриклеточно [2].

Сочетание широкого спектра действия и фармакокинетических свойств обеспечивает эффективность левофлоксацина при инфекциях различной локализации, включая нозокомиальную и внебольничную пневмонии, инфекции верхних дыхательных путей, кожи и мягких тканей, мочевыводящих путей; хронический простатит и лекарственно-устойчивый туберкулез.

Безопасность и переносимость левофлоксацина

В последние десятилетия все большее значение уделяется проблемам безопасности фторхинолонов, которые оказывают существенное влияние на выбор конкретного препарата конкретному пациенту. Благодаря развитию систем фармаконадзора в разных странах и внедрению электронных баз данных пациентов значительно расширились возможности оценки безопасности и переносимости лекарственных средств не только в клинических исследованиях, но и в условиях реальной клинической практики. Ниже приведены данные о безопасности левофлоксацина по сравнению с другими антибактериальными средствами, прежде всего прочими препаратами фторхинолонов, а также факторы риска развития редких серьезных нежелательных реакций (НР) препаратов этой группы, которые необходимо учитывать для повышения безопасности пациента.

В клинических исследованиях, участниками которых были примерно 7000 пациентов с инфекциями кожи, дыхательных и мочевыводящих путей, левофлоксацин по переносимости по крайней мере не уступал амоксициллину/клавуланату, имипенему, кларитромицину, азитромицину, цефтриаксону, цефуроксима аксетилу, цефдиниру и цефаклору [3], а частота его серьезных НР в реальной медицинской практике в расчете на 1 млн назначений в первые 39 месяцев пребывания на рынке США (15 млн рецептов) составила: разрывы сухожилий – 4, нарушения вкуса – 3, судороги – 2, фоточувствительность – 1, гепатит – 1, печеночная недостаточность – 1, удлинение интервала QT – 1, пируэтная аритмия – 1, эмпиема – 1,7 [4]. Анализ базы данных Фармаконадзора Италии также показал, что относительный риск развития НР при применении левофлоксацина, ципрофлоксацина и норфлоксацина не отличался от такового для пероральных антибиотиков других классов, в то время как циноксацин и моксифлоксацин ассоциировались с более высоким риском [5].

В клинических исследованиях левофлоксацина наиболее распространенной НР была диарея, встречавшаяся с частотой 4–6%, что существенно ниже, чем при применении пероральных пенициллинов или цефалоспоринов [6]. НР со стороны ЦНС (головная боль, головокружение и нарушения сна), являющиеся классовым эффектом фторхинолнов, при лечении левофлоксацином (1%) наблюдались реже, чем при лечении гатифлоксацином и моксифлоксацином (2–3%).

Серьезные НР со стороны ЦНС, в частности судороги при использовании любых фторхинолонов, включая левофлоксацин, преимущественно встречаются у пациентов с факторами риска их развития: эпилепсией, травмой головного мозга, гипоксией, метаболическими нарушениями, и саморазрешаются после отмены препарата [7]. Фактором риска развития судорог также является сопутствующий прием нестероидных противовоспалительных средств.

Другой НР, характерной для всех фторхинолонов, является фототоксичность. Наиболее высоким потенциалом фототоксичности обладают лекарственные средства, имеющие атом галогена в 8-й позиции хинолонового ядра – флероксацин, клинафлоксацин, спарфлоксацин и ломефлоксацин [8]. Так, при применении двух последних препаратов он составляет 8–10% и более [7, 9], в то время как при применении левофлоксацина не превышает 0,1% [8].

Частота кожных сыпей при применении левофлоксацина составляет 0,2% по сравнению с 2,0% при применении моксифлоксацина, 2,8–4,8% – гемифлоксацина, 5,1% – спарфлоксацина [8, 10]. Серьезные аллергические реакции при его использовании развиваются крайне редко. За почти 20-летний период широкого применения левофлоксацина в реальной медицинской практике было опубликовано всего 4 случая токсического эпидермального некролиза [10]. Частота анафилактоидных реакций при лечении левофлоксацином сопоставима с таковой при применении большинства препаратов этой группы – 1,8–23 на 1 млн дней лечения [10], и, по-видимому, значительно ниже, чем при использовании моксифлоксацина [11, 12]. Так, по данным органов Фармаконадзора Германии, среди 166 спонтанных сообщений о развитии анафилаксии при применении фторхинолонов 54% были связаны с использованием моксифлоксацина [13]. Частота развития анафилаксии на 1 млн суточных доз составила для моксифлоксацина 3,3, в то время как для левофлоксацина – 0,6, а для ципрофлоксацина и офлоксацина – по 0,2. Следует отметить, что повышение частоты реакций гиперчувствительности на фторхинолоны, наблюдающееся в последнее десятилетие, некоторые эксперты связывают именно с внедрением в медицинскую практику моксифлоксацина [11, 12].

Гепатотоксические реакции при применении фторхинолонов преимущественно носят идиосинкразический (не зависимый от дозы и непредсказуемый) характер. Повышение уровней АСТ и АЛТ наблюдается у 2–3% пациентов, получающих препараты этой группы.

В клинических исследованиях левофлоксацина гепатобилиарные поражения (нарушение функции печени, повышение уровней печеночных ферментов и щелочной фосфатазы) встречались в 0,1–1% случаев [10]. Частота гепатита, некроза печени и печеночной недостаточности при лечении левофлоксацином, согласно данным Фармаконадзора Франции, составляет <1 5="" 14="" fda="" 2="" 1="" 10="" 58="" 10="" 6="" 6="" 6="" 0="" 15="" 9="" 16="" 2008="" ema="" 2010="" 17="" 18="" p="">

Фторхинолоны относятся к антибактериальным средствам, ассоциирующимся с наиболее высоким риском поражения опорно-двигательного аппарата, что, возможно, объясняется их способностью образовывать хелатные комплексы с двух- и трехвалентными катионами и оказывать токсическое действие на коллаген. При их применении возможны поражения сухожилий, хрящей, костей и мышц.

Диффузная мышечная боль, часто в сочетании с мышечной слабостью, обычно возникает на первой неделе лечения и в большинстве случаев саморазрешается в течение 1–4 недель после отмены фторхинолонов. Однако есть сообщения о персистировании мышечной боли на протяжении 6 месяцев и более [19]. Риск тяжелых поражений мышц, включая рабдомиолиз, повышается при одновременном приеме статинов [20, 21], а также у пациентов с исходной миопатией и миастенией [22, 23]. При применении фторхинолонов у пациентов с миастенией описаны ее тяжелые обострения, в т.ч. с летальными исходами [23]. Сравнительных данных о частоте развития поражений мышц при применении разных препаратов фторхинолонов в доступной литературе найти не удалось.

Опасения по поводу хондротоксического действия фторхинолонов основаны на результатах экспериментальных исследований, в которых были показаны необратимые поражения хряща у быстрорастущих животных в постнатальном периоде. Данные о развитии артропатий у человека противоречивы, в т.ч. в связи с отсутствием единого определения термина «артропатия» и его применения для описания различных НР со стороны мышечно-скелетной системы [6]. Результаты многочисленных магнитно-резонансных исследований неодназначны и сложны для интерпретации в связи с возможными вмешивающимися факторами, а целенаправленных рандомизированных клинических исследований по изучению хондротоксичности у детей не проводилось.

Данные эпидемиологических исследований также противоречивы. Повышение риска поражения суставов при применении фторхинолонов не наблюдалось в трех из четырех ретроспективных исследований, проанализированных Forsythe и Ernst (2007), однако в одном из этих исследований выявлена корреляция между применением пефлоксацина и развитием артропатий [24]. Пятилетнее наблюдение за детьми (n=6000), принимавшими антибиотики, показало, что частота поражений сухожилий или суставов при применении левофлоксацина, офлоксацина или ципрофлоксацина составляет <1% и сопоставима с таковой при применении азитромицина [25]. В систематическом обзоре, оценивавшем эффективность и безопасность ципрофлоксацина у новорожденных, доказательств остеоартикулярной токсичности не найдено [26]. Левофлоксацин, по результатам анализа клинических исследований с участием детей старше 6 месяцев с внебольничной пневмонией и средним отитом, чаще (1,6%) вызывал мышечно-скелетные поражения, чем β-лактамные антибиотики и макролиды (0,7%), однако на полученные результаты могло повлиять включение в эти исследования детей с исходными заболеваниями суставов [27].

Таким образом, имеющиеся данные не позволяют однозначно подтвердить наличие повышенного риска артропатий у детей при лечении наиболее широко применяемыми препаратами фторхинолонов. Тем не менее детский возраст и беременность относятся к противопоказаниям к применению фторхинолонов.

У взрослых пациентов фторхинолон-ассоциированная артралгия предположительно развивается в 1% случаев, однако ее точная распространенность не известна. Также остается не выясненной связь артралгии с наличием исходных структурных изменений у пациента. Исследований, посвященных оценке риска развития собственно артропатий у взрослых пациентов, не проводилось.

Тендинопатии (тендинит и разрыв сухожилия, преимущественно Ахиллова) описаны при лечении всеми препаратами фторхинолонов для системного применения. Cогласно результатам систематических обзоров, тендинопатии несколько чаще наблюдаются при применении офлоксацина, пефлоксацина и ципрофлоксацина, чем других препаратов этой группы [28, 29]. Риск их развития при применении офлоксацина и левофлоксацина зависит от дозы и продолжительности применения [30].

В эпидемиологических исследованиях частота развития тендинопатий при применении фторхинолонов составила 1:2000 [6], по данным FDA – 1,3-5,6 на 10 тыс. пациенто-лет [31]. Однако у пациентов с факторами риска (см. таблицу) вероятность их развития существенно повышается. Например, у лиц, перенесших трансплантацию почки, она может достигать 12,2–15,6% [32], а в возрасте старше 80 лет – увеличиваться в 20,4 раза [33]. В случае если при первых симптомах не принимаются адекватные терапевтические меры, поражение часто прогрессирует до разрыва сухожилия. Примерно у половины пациентов с разрывом сухожилий в недавнем анамнезе имелся прием глюкокортикостероидов [28].

В экспериментах на животных выявлено угнетающее действие фторхинолонов на заживление переломов костей [34]. Клиническое значение этой находки остается неясным, но до его выяснения авторы рекомендовали не применять фторхинолоны в периоперационном периоде пациентам, перенесшим эндопротезирование.

Фторхинолоны наряду с макролидами и азолами относятся к числу антимикробных препаратов, применение которых наиболее часто ассоциируется с удлинением интервала QT на ЭКГ [36]. Значительное удлинение интервала QT способствует развитию пируэтной аритмии (torsade de pointes) – потенциально фатальной полиморфной желудочковой тахикардии.

В связи с повышенным риском развития torsade de pointes с мирового фармацевтического рынка были отозваны грепафлоксацин и оригинальный препарат спарфлоксацина. Механизм удлинения интервала QT связан с блокадой калиевых каналов hERG ((human ether-a-go-go-related), прежде всего приводящей к ингибированию быстрого компонента калиевого тока замедленного выпрямления (IKr) из миоцитов, накоплению ионов калия в миоцитах и замедлению реполяризации желудочков.

Препараты фторхинолонов различаются по способности ингибировать hERG-каналы и как следствие – по способности индуцировать пируэтную аритмию [37]. По степени ингибирующего действия на hERG-каналы фторхинолоны можно расположить в следующем порядке: спарфлоксацин >грепафлоксацин >моксифлоксацин >гатифлоксацин >левофлоксацин >ципрофлоксацин >офлоксацин, что совпадает с ранжированием фторхинолонов по частоте регистрации удлинения QT на ЭКГ [10].

Риск развития жизнеугрожающих аритмий при применении разных препаратов фторхинолонов, согласно результатам популяционного исследования, проведенного в Канаде в 1990–2007 гг. (1838 случаев) [38], представлен на рис. 2.

Среднее удлинение интервала QT, вызываемое фторхинолонами (3–6 мс) у пациентов с нормальным интервалом QT (450–470 мс), не имеет существенного клинического значения. Однако у лиц с исходным интервалом QT >500 мс применения фторхинолонов следует избегать.

К факторам риска удлинения QT относятся:

  • женский пол;
  • пожилой возраст;
  • гипокалиемия, выраженная гипомагниемия;
  • брадикардия;
  • недавняя кардиоверсия при фибрилляции предсердий, особенно препаратами, удлиняющими QT;
  • хроническая сердечная недостаточность;
  • гипертрофия левого желудочка;
  • желудочковая аритмия;
  • лечение дигоксином;
  • одновременное использование 2 препаратов, удлиняющих QT;
  • наследственная предрасположенность к удлинению QT [6, 40].

Поскольку степень удлинения интервала QT зависит от концентрации фторхинолонов, риск аритмии увеличивается под влиянием факторов, повышающих концентрации этих препаратов в крови или снижающих их клиренс, в т.ч. при нарушении функции почек или печени, на фоне лекарственных взаимодействий, при очень быстром внутривенном введении [6, 39].

Результаты недавно опубликованного пилотного исследования позволяют предположить, что риск влияния левофлоксацина на продолжительность интервала QT зависит от циркадианных ритмов и может быть снижен путем адаптации времени его введения к суточным колебаниям сердечно-сосудистых показателей [40]. Максимальное повышение риска удлинения интервала QT наблюдалось в случае введения препарата в 14.00, минимальное – в 6.00, однако эти данные требуют подтверждения в дальнейших исследованиях.

В ряде исследований была выявлена ассоциация между применением фторхинолонов и нарушением гомеостаза глюкозы. Максимальный риск развития гипогликемии характерен для гатифлоксацина [41, 42]. В сравнительном исследовании риск развития гипогликемии при применении гатифлоксацина в 2,81 раза превышал таковой при применении левофлоксацина [41]. Кроме того, гатифлоксацин ассоциировался с высоким риском развития гипергликемии (отношение шансов – 16,7), в то время как при применении других фторхинолонов риска развития этого осложнения не выявлено [42, 43]. Повышенный риск дисгликемии в сочетании с риском развития галлюцинаций, лекарственного поражения печени и пурпуры послужили основанием к прекращению применения гатифлоксацина в ряде стран [32].

О хорошей переносимости левофлоксацина свидетельствуют и результаты фармакоэпидемиологического исследования в США, в котором оценивалась частота обращений амбулаторных пациентов за медицинской помощью по поводу НР фторхинолонов [44]. Расчетное число посещений в год на 10 тыс. населения оказалось минимальным при применении ципрофлоксацина – 6,4 (95% доверительный интервал [ДИ] – 4,5–8,4), максимальным – при применении моксифлоксацина – 20,7 (95% ДИ – 11,9–29,5), при лечении левофлоксацином оно составило 8,9 (95% ДИ – 6,2–11,5).

Таким образом, левофлоксацин обладает широким спектром антибактериальной активности в отношении разнообразных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая P. aeruginosa, отличными фармакокинетическими свойствами, позволяющими достигать высоких концентраций в очагах инфекции различной локализации и проявлять активность в отношении внутриклеточных возбудителей, и хорошей переносимостью, по крайней мере не уступающей таковой антибиотиков других широко применяемых групп, а во многих случаях и превосходящей ее, что определяет благоприятное соотношение «польза–риск» препарата при многих внебольничных и нозкомиальных инфекциях.

Риск развития серьезных НР при применении левофлоксацина в целом ниже, чем при применении других фторхинолонов, и может быть значительно снижен путем рационального применения препарата, подразумевающего учет факторов риска развития определенных НР у конкретного пациента. Рациональное применение левофлоксацина, как и других препаратов фторхинолонов, также позволит снизить темпы нарастания антибиотикорезистентности к ним, которое в настоящее время вызывает беспокойство у медицинской общественности. В частности, на это направлено недавно выпущенное предостережение FDA о необходимости ограничения применения фторхинолонов при острых синуситах, обострениях хронического бронхита и инфекциях мочевыводящих путей, для лечения которых существуют альтернативные опции. Кроме того, в качестве меры, потенциально позволяющей снизить риск развития резистентности, рассматривается применение коротких 5-дневных курсов левофлоксацина в высокой дозе (750 мг) [2, 45]. Данный режим терапии позволяет создавать более высокие концентрации антибиотика в крови, быстрее устранять симптомы инфекции и повышать приверженность пациентов терапии. При этом профиль безопасности и частота побочных эффектов левофлоксацина при применении в дозах 500 и 750 мг существенно не различались как в клинических, так и в фармакоэпидемилогических исследованиях.

С целью снижения стоимости лечения левофлоксацином целесообразно использовать его эффективные генерики, в частности препарат Леволет Р (Доктор Реддис Лабораторис).


About the Autors


Corresponding author: S.K. Zyryanov – MD, Prof. at the Department of Clinical Pharmacology FSBEI HE RNSMU n.a. N.I. Pirogov of RMH, Moscow; tel. 8 (499) 261-25-90


Similar Articles


Бионика Медиа