NEW POTENTIALS FOR THE OPTIMIZATION OF THERAPY OF DEPRESSION IN GERONTOPSYCHIATRIC PRACTICE


Ya.B. Kalyn, S.I. Gavrilova, T.P. Safarova, O.B. Yakovleva, V.S. Sheshenin, V.V. Kornilov, E.S. Shipilova

Division of Geriatric Psychiatry FSBIS "Scientific Center of Mental Health", Moscow
The study was aimed to the comparative evaluation of the efficacy and safety of monotherapy with one of the new generation antidepressants and combined therapy with the use of similar antidepressants and citicoline for the treatment of depression in elderly patients. The study included patients of gerontopsychiatric hospital aged 60 to 79 years with mild to moderate depression. Citicoline was administered intravenously using courses of intravenous infusions, after that the drug was administered per os in the form of a solution. For the evaluation of the therapeutic efficacy (in accordance with a specially designed protocol), standardized rating scales were used. The results led to the following conclusion: the use of combination therapy allows to achieve more rapid development of therapeutic response and a more pronounced effect than monotherapy with antidepressant.

Введение

Несмотря на то что современная психиатрия располагает большим арсеналом средств антидепрессивной терапии, лечение депрессий в пожилом и старческом возрасте остается чрезвычайно актуальной социально-медицинской проблемой. Это объясняется как высокой распространенностью депрессивных расстройств в позднем возрасте, частота которых колеблется в диапазоне от 18 до 25% [1–3], так и нередкой низкой результативностью терапии депрессивных состояний. По оценке английских исследователей, исходы депрессий в популяции больных психогериатрического стационара вряд ли могут считаться удовлетворительными: только в 20% случаев наступает выздоровление, в 60% наблюдается рецидивирование, а еще в 20% – хронификация [2]. Для депрессий, развивающихся в пожилом возрасте, характерны риск повышенной смертности вследствие сопутствующих заболеваний или осложнений терапии и высокий суицидальный риск. По данным Всемирной организации здравоохранения (2006), бремя болезни, связанное с депрессией, занимает третье по значимости место среди всех других заболеваний. При этом на долю показателя DALYs (потерянные годы жизни, утраченные в связи с преждевременной смертью) у депрессивных больных приходится 6,2% от общего показателя DALYs вследствие всех других заболеваний [4].

Лечение депрессий у пожилых и старых людей сопровождается повышенным риском осложнений фармакотерапии, достигающих 60% [5, 6], которые нередко возникают уже на низких дозах антидепрессантов, не достигающих терапевтического ответа, что часто становится причиной развития псевдорезистентности. Осложнения характеризуются широким спектром клинических проявлений (гемодинамические, антихолинергические, когнитивные) и их особой по своим последствиям тяжестью (коллапс, падения, сопровождающиеся переломами, острая задержка мочи, острая спутанность сознания).

Причины плохой переносимости психофармакотерапии в пожилом и старческом возрасте обусловлены не только возрастными изменениями метаболизма и выведения лекарственных средств, нарушением их фармакокинетики и фармакодинамики, но и характерной для пожилых людей поликоморбидностью и связанной с ней полипрагмазией, сопровождающейся риском нежелательного лекарственного взаимодействия.

Частота сопутствующей соматической патологии у пожилых депрессивных больных составляет 50–68%, большая часть которых относится к заболеваниям факторов сосудистого риска (гипертоническая болезнь, церебро-сосудистая недостаточность, кардиальная патология, диабет). Соматическое заболевание в позднем возрасте часто является соматогенной провокацией депрессии. Однако еще более часто поздняя депрессия сама является провоцирующим фактором обострения хронических соматических заболеваний (до 40% случаев), что значительно затрудняет лечение, приводит к затягиванию депрессий и ухудшает качество выходов из них .

Еще одной важнейшей причиной плохой переносимости антидепрессивной терапии в позднем возрасте считается наличие у пожилых пациентов органических церебральных изменений сосудистого или нейродегеративного генеза, сопровождающих старение мозга. Прежде всего речь идет о подкорковых мелкоочаговых и диффузных изменениях белого вещества мозга, уменьшении размеров гиппокампа, обьема и толщины ростральной орбито- и префронтальной коры, базальных ганглиев [7–9]. Таким образом, наличие изменений в подкорковом белом веществе мозга, лимбической системе, базальных ганглиях и ростральных отделах коры могут объяснить не только аффективные, но и моторные, а также когнитивные расстройства при поздних депрессиях.

Известно, что депрессия и в молодом возрасте вызывает легкие когнитивные расстройства [10]. Однако в позднем возрасте на фоне вышеописанных структурных церебральных изменений развитие депрессии вызывает когнитивную дисфункцию разной степени выраженности – от легких нарушений концентрации внимания, удержания и воспроизведения новой информации до более выраженных состояний по типу «депрессивной псевдодеменции» с ухудшением текущей памяти, ориентировки и снижением исполнительных функций. При этом традиционная антидепрессивная терапия (особенно трициклические антидепрессанты) может вызывать у депрессивных пожилых больных усиление когнитивной дисфункции вплоть до развития эпизодов спутанности.

Исходя из современных представлений о патогенетических механизмах и клинических особенностях поздних депрессий, можно ожидать, что повышение эффективности лечения депрессивных расстройств может быть достигнуто путем включения в антидепрессивную терапию препаратов с нейропротективным и нейротрофическим действиями. Одним из таких нейропротективных препаратов является цитиколин (Цераксон®) – цитидин-5′-дифосфат холина (CDP-холин, ЦДФ-холин), эндогенное водорастворимое вещество, мононуклеотид, в состав которого входят рибоза, пирофосфат, цитозин и холин, имеющий лекарственный аналог с более чем 90%-ной биодоступностью. После введения в организм цитиколин подвергается гидролизу и дефосфорилированию до цитидина и холина, которые по отдельности проникают через гематоэнцефалический барьер и внутри нейронов ресинтезируются с помощью цитидинтрифосфатфосфохолин-(CTP)-цитидилилтрансферазы в CDP-холин [11–13].

Цитиколин и продукты его гидролиза активируют биосинтез структурных фосфолипидов мембран нейронов, преимущественно фосфатидилхолина (лецитина), способствуют повышению уровня тирозина в стриатуме, стимулируют активность тирозингидроксилазы, дофамина, биосинтез ацетилхолина, активируют мускариновые рецепторы в центральной нервной системе, оказывают нейропротективное действие в период гипоксии и/или церебральной ишемии за счет подавления глутаматиндуцированного апоптоза, вызванного церебрососудистыми нарушениями [14, 15]. Кроме того, терапевтическое действие цитиколина включает восстановление активности митохондриальной АТФазы и мембранной Na+/K+-АТФазы, ингибирование активности фосфолипазы А2. Нейропротективное и антигипоксическое действия цитиколина были экспериментально подтверждены в ряде исследований на моделях нейродегенерации in vivo в виде ускорения реабсорбции церебрального отека у экспериментальных моделей, а также улучшения внимания, обучаемости, памяти у животных моделей старения мозга [16–21].

По данным различных фармакокинетических исследований, цитиколин хорошо абсорбируется и остается биодоступным как при инфузионном, так и при пероральном пути введения [22]. Таким образом, цитиколин обладает широким терапевтическим диапазоном, хорошей переносимостью и применяется как при когнитивных нарушениях различного генеза (сосудистого, атрофического, сосудисто-атрофического) разной степени выраженности, так и при болезни Паркинсона, черепно-мозговых травмах, острых нарушениях мозгового кровообращения, офтальмологических заболеваниях (амблиопия, глаукома) [12, 23, 24]. Помимо этого в настоящее время рассматривается целесообразность применения цитиколина в комплексной терапии демиелинизирующих заболеваний, в частности рассеянного склероза, а также в наркологической практике.

В связи с вышеизложенным в данной работе была изучена возможность повышения эффективности и безопасности антидепрессивной монотерапии больных пожилого и старческого возраста в условиях геронтопсихиатрического стационара и посредством мультимодальной терапии с включением в схему лечения препарата цитиколин (Цераксон®). Настоящая работа служит продолжением серии исследований, выполненных в отделении психозов позднего возраста отдела гериатрической психиатрии ФГБНУ НЦПЗ и посвященных поиску новых препаратов с нейропротективной активностью для применения в комплексной терапии депрессий у больных пожилого и старческого возраста [25, 26].

Целью настоящего исследования стала сравнительная оценка эффективности и безопасности монотерапии одним из антидепрессантов новых поколений (венлафаксина, агомелатина или феварина) и комплексной антидепрессивной терапии с применением аналогичных антидепрессантов в сочетании с цитиколином для лечения депрессий у больных пожилого возраста в условиях психиатрического стационара.

Материал и методы

В работу включили больных геронтопсихиатрического стационара в возрасте от 60 до 79 лет с депрессией легкой и умеренной выраженности. Все больные в течение 8 недель получали антидепрессивную моно- или комплексную терапию. Все пациенты прошли полное клиническое обследование (психопатологическое, психометрическое, терапевтическое и неврологическое). Для выявления структурных изменений головного мозга всем пациентам проведена магнитно-резонансная томография головного мозга.

Цитиколин назначали внутривенно капельно по 500 мг (4,0 мл) в 150 мл физиологического раствора 5 раз, затем по 1000 мг (4,0 мл) внутривенно капельно в 150 мл физиологического раствора 5 раз. После окончания курса внутривенных инфузий цитиколин назначали в виде раствора per os по 3,0 мл 2 раза в день внутрь в течение 6 недель.

В качестве антидепрессантов назначались препараты новых поколений с различным механизмом действия: агомелатин (6 человек в каждой терапевтической группе), венлафаксин (8 человек в 1-й терапевтической группе и 9 человек во 2-й терапевтической группе) и флувоксамин (7 человек в каждой терапевтической группе). Венлафаксин назначали в дозе 75–150 мг/сут в два приема. Агомелатин назначали 1 раз в сутки в одно и то же время (вечером) в дозе 25 мг в первые две недели терапии. При необходимости суточная доза увеличивалась до максимальной (50 мг) 1 раз вечером. Флувоксамин назначали в дозе 100–150 мг/сут в два приема. Общая продолжительность курса лечения в обеих группах составила 8 недель.

В работе использовался метод открытой сравнительной оценки разных видов антидепрессивной терапии в сопоставимых по клиническим характеристикам (поло-возрастное распределение, тяжесть депрессии) группах больных. Для оценки терапевтической эффективности (в соответствии со специально разработанным протоколом) использовали стандартизованные оценочные шкалы: шкалу Гамильтона для оценки депрессивных и тревожных расстройств (HAMD-17, HARS). Кроме того, оценка тяжести депрессии и степени клинического улучшения производилась с помощью шкалы общего клинического впечатления (CGI). Использовалась градуированная оценка тяжести состояния по подшкале CGI-S, где 1 балл соответствовал тому, что пациент не болен, 2 балла – пограничному состоянию (субклинический уровень), 3 балла – легкой степени, 4 балла – средней степени, 5 баллов – умеренно-тяжелому состоянию, 6 баллов – тяжелому состоянию, 7 баллов – чрезвычайно тяжелому состоянию. Подшкала (CGI-I) оценивала динамику состояния в процессе терапии по сравнению с его начальным уровнем; 1 балл соответствовал выраженному, 2 балла – умеренному и 3 балла – минимальному улучшению; 4 балла соответствовали отсутствию изменений, 5 баллов – минимальному ухудшению, 6 баллов – ухудшению и 7 баллов – выраженному ухудшению. Оценка состояния больных производилась 4 раза – до начала лечения в (0-й день), на 14-й, 28 и 56-й день терапии. Для оценки динамики когнитивного функционирования применяли краткую шкалу оценки когнитивного статуса (MMSE), тест воспроизведения 10 слов и тест рисования часов. Уровень когнитивной деятельности расценивали как нормальный при суммарной оценке по шкале MMSE 28 баллов и выше, от 25 до 27 баллов – как легкое когнитивное расстройство, 24 балла и ниже – как когнитивный дефицит в степени деменции. Для оценки побочных явлений терапии применяли шкалу оценки побочных эффектов (SARS).

Тяжесть депрессии оценивали по клиническим показателям (в соответствии с МКБ-10), а также по суммарной оценке шкалы депрессии Гамильтона HAMD-17. Оценки 7 баллов и ниже рассматривали как соответствующие клинической ремиссии; от 8 до 15 баллов – малой депрессии или «неполной» ремиссии; от 16 до 21 балла – легкой депрессии; от 22 до 26 баллов – депрессии средней тяжести; от 27 баллов и выше – тяжелой депрессии. Эффективность терапии определяли по степени редукции оценки по шкалам HAMD-17, HARS, а также по шкалам CGI-S и CGI-I на 14-й, 28 и 56-й день лечения по отношению с исходной оценке (в %) и по числу больных c редукцией на 50% и более оценки тяжести депрессии (в баллах) по шкале HAMD-17 к окончанию терапии.

Кроме того, эффективность терапии оценивали по качеству ремиссии, достигнутой к окончанию терапии. Ремиссия оценивалась как полная при показателях суммарного балла по шкале HAMD-17≤7 баллов, как ремиссия с резидуальными расстройствами (или неполная ремиссия) при показателях 8–15 баллов и как легкий депрессивный эпизод при показателях от 16 до 21 балла. Статистический анализ результатов проведен с применением программы Statistica 6.0. Для описания количественных признаков использовались средние значения и стандартные отклонения. Сравнения групп производили с использованием непараметрических методов (парного критерия Вилкоксона). Различия считались достоверными при p<0,05.

В исследование были включены 43 больных: 11 (25,6%) мужчин и 32 (74,4%) женщины в возрасте от 60 до 79 лет (средний возраст – 70,5±6,1 года) (табл. 1).

Длительность заболевания колебалась от 1 до 22 лет. Средняя длительность болезни составила 18,03±18,41 года (медиана – 15 лет). Возраст манифестации заболевания варьировался в широких пределах – от 26 до 76 лет. Длительность текущей депрессивной фазы составила от 1 до 18 месяцев (в среднем 4, 14,00±2,21 месяца), (медиана – 3,5 месяца). Все пациенты имели высшее или среднее специальное образование. На момент обследования в браке состояли 16 (37,2%) человек; никогда не вступал в брак 1 (2,3%) человек, 8 (18,6%) больных были в разводе и 18 (41,9%) женщин были вдовами. Среди поступивших на лечение больных преобладали пенсионеры – 37 (86,0%) больных. Большинство пациентов, 24 (55,8%) человека, проживали в семье, 13 (30,2%) – жили отдельно, но имели родственников и 6 (13,9%) человек были одинокими.

У всех больных был диагностирован большой депрессивный эпизод (в соответствии с классификацией DSM-III-TR или МКБ-10) различной этиологии: у 31 (72,1%) – депрессивная фаза в рамках рекуррентного депрессивного расстройства (РДР) и у 12 (27,9%) – в рамках биполярного аффективного расстройства (БАР) (табл. 2). У больных в анамнезе отсутствовали другие психические расстройства и первичные органические заболевания. По критериям МКБ-10, у 32 (74,4%) больных депрессия соответствовала депрессивному эпизоду средней степени тяжести, у 11 (25,6%) – легкому депрессивному эпизоду. Тревожный компонент депрессии по шкале тревоги Гамильтона составил в среднем по группе 20,44±3,80 балла. Уровень когнитивной деятельности большинства больных соответствовал возрастной норме со среднегрупповым показателем по шкале MMSE – 26,79±1,90 балла.

С учетом основных демографических и клинических (тяжесть депрессивного эпизода) характеристик было сформировано две группы больных. Больные 1-й группы (5 [23,8%] мужчин и 16 [76,2%] женщин со средним возрастом 71 год, 4±5,6 года) получали терапию одним из антидепрессантов. Больные 2-й группы (6 [27,3%] и 16 [72,7%] женщин со средним возрастом 69,4±6,0 лет) одновременно с антидепрессивной терапией получали терапию препаратом цитиколин.

Результаты

Полностью курс терапии завершили 42 (97,7%) из 43 больных. Одна пациентка была досрочно исключена из терапевтической программы на 14-й день антидепрессивной монотерапии из-за ухудшения психического состояния (усиление тревожно-ипохондрических расстройств). Эффективность терапии в обеих группах пролеченных больных оказалась достаточно высокой.

Достоверная редукция депрессивной симптоматики по шкале HAMD-17 была отмечена уже к 14-му дню терапии (р<0,05), в дальнейшем положительная динамика нарастала на протяжении всего терапевтического курса. К окончанию 56-дневного курса лечения средний суммарный балл по шкале HAMD-17 снизился в 1-й терапевтической группе с 22,71 до 9,05. Средняя степень улучшения составила 59,7%. Во 2-й терапевтической группе средний суммарный балл по шкале HAMD-17 снизился с 23,36 до 5,81, а степень улучшения достигла 75,49%.

У большинства пациентов отмечена редукция тревожных расстройств, наблюдавшихся в структуре депрессивной фазы. Достоверное антитревожное действие в обеих терапевтических группах было отмечено к 14-му дню терапии (р<0,05 в 1-й терапевтической группе и р<0,01 во 2-й) с дальнейшей редукцией тревожных расстройств на протяжении терапевтического курса. К окончанию терапии в 1-й терапевтической группе тревожные расстройства редуцировались на 62,0%, во 2-й – на 80,78%. Межгрупповые различия в динамике редукции депрессивных расстройств оказались статистически достоверными к 28-му дню терапии и к окончанию терапевтического курса (по шкале HAMD-17). Статистически достоверные межгрупповые различия показателей тревоги (по шкале HARS) отмечались только к окончанию терапевтического курса. Эффективность терапии, оцениваемая по количеству респондеров и нонреспондеров, также значительно отличалась в терапевтических группах. К респондерам относились больные с редукцией депрессивных расстройств, оцениваемых по шкале HAMD-17 на 50% и выше.

К 28-му дню терапии долю респондеров в 1-й терапевтической группе составили 6 человек (28,6%), во 2-й – 17 (77,3%). На 56-й день терапии – 14 (66,6%) человек и 21 (95,5%) соответственно. Через месяц терапии в 1-й терапевтической группе полная ремиссия была достигнута 3 (14,3%) пациентами, неполная ремиссия 10 (47, 6%) и легкая депрессия оставалась у 7 (33,3%) больных. К этому времени во 2-й терапевтической группе полной ремиссии достигли 5 (22,7%) человек, неполная ремиссия наблюдалась у 16 (72,7%) больных и легкая депрессия у 1 (4,7%). К окончанию курса терапии (56-й день) в 1-й терапевтической группе полной терапевтической ремиссии достигли 5 (23,8%) больных, у 14 (66,7%) пациентов отмечена неполная ремиссия и у 1 (4,8%) больной состояние оценено как легкая депрессия. Во 2-й терапевтической группе преобладали пациенты, достигшие полной терапевтической ремиссии, – 16 (72,7%) человек, неполная ремиссия отмечена у 6 (27,3%).

В результате проведенного лечения, число больных, достигших полной терапевтической ремиссии, оказалось вдвое больше через месяц терапии во 2-й терапевтической группе (по сравнению с 1-й), а к окончанию терапевтического курса оно превысило число полных ремиссий в 1-й группе почти в 3 раза. Таким образом, скорость наступления и выраженность терапевтического эффекта оказались выше в группе больных, получавших комбинированную терапию.

Динамика состояния когнитивных функций, оцененная по выполнению больными ряда тестов, показала достоверное улучшение когнитивного функционирования к окончанию терапевтического курса только во второй терапевтической группе. Достоверные изменения среднегрупповой суммарной оценки отмечены по всем шкалам, примененным для оценки когнитивных функций: по шкале MMSE, тесту запоминания слов и тесту рисования часов (табл. 3).

Таким образом, более быстрая и выраженная положительная динамика улучшения когнитивной деятельности наблюдалась в группе больных, получавших комбинированную терапию антидепрессантом в сочетании с цитиколином. В целом проведенный анализ динамики клинических показателей выявил существенные межгрупповые различия в степени выраженности и скорости развития терапевтического эффекта. Из представленных данных видно, что положительная динамика различной степени выраженности наблюдалась по всем оценочным шкалам в обеих терапевтических группах, но при этом показатели эффективности терапии по большинству из применявшихся оценочных шкал во 2-й терапевтической группе больных, получавших комбинированную терапию одним из антидепрессантов в сочетании с цитиколином, достоверно превышали аналогичные показатели в группе монотерапии.

Нежелательные явления (НЯ) были зарегистрированы у 17 пациентов, т.е. у 39,5% из всех пролеченных больных. Серьезных НЯ ни в одной из групп больных отмечено не было. НЯ, наблюдавшиеся в процессе терапии, представлены в табл. 4. В 1-й группе НЯ отмечались у 10 (47,6%) больных. У половины (5 человек) из них наблюдалось одно, а у половины – два и более НЯ. Среди побочных эффектов терапии преобладали нарушения легкой и средней степеней тяжести.

В этой группе больных досрочно (через две недели терапии) курс терапии был прекращен одним пациентом. Прекращение лечения было обусловлено недостаточной эффективностью терапии: у выбывшей больной присутствовало усиление тревоги и депрессии с присоединением ипохондрического бреда. Во 2-й группе НЯ отмечались у 7 (31,8%) человек. Из них одно НЯ имело место у 5 больных, два – у 2. В этой группе чаще встречались такие НЯ, как тревожные реакции, цефалгии, раздражительность, что, вероятно, связано с некоторым активирующим действием терапии.

НЯ, возникшие в ходе терапии, были расценены как легкие, они возникали преимущественно в начале лечения (на 1–2-й неделе). В большинстве случаев отмеченные нарушения оценивались как усиление уже имевшихся у пациентов к началу лечения сомато-вегетативных симптомов. Анализ нежелательных явлений показал лучшую переносимость терапии во 2-й группе больных.

Обсуждение

Проведенное исследование показало, что включение цитиколина в комплексную антидепрессивную терапию больных позднего возраста способствовало значительному ускорению развития терапевтического ответа, повышению эффективности и безопасности лечения и приводило к значительному уменьшению когнитивной дисфункции.

Влияние цитиколина на связанные со старением когнитивные нарушения изучалось в работе А. Agnoli, G. Burno и М. Fioravanti [30]. В двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании авторы установили улучшение внимания и памяти у больных, получавших в течение 6 месяцев цитиколин (1000 мг/сут), по сравнению с группой плацебо. Авторы отметили, что цитиколин оказывает допаминергическое действие, поскольку, по их мнению, эффективность обучения и памяти связана с функцией внимания, зависящей от функции допаминергических структур мозга. Ряд ранее выполненных исследований также свидетельствует о положительном нейроэндокринном, нейротрофическом и нейроиммуномоделирующем эффектах препарата за счет опосредованного действия ЦДФ-холина как агониста дофаминовых рецепторов. Это позволило авторам сделать вывод о целесообразности использования цитиколина в длительной комплексной терапии болезни Паркинсона в сочетании с более низкой дозой леводопы, чем при монотерапии леводопой [31].

Влияние цитиколина на вербальную память пожилых людей изучалось в двойном слепом плацебо-контролируемом испытании на 95 здоровых добровольцах в возрасте 50–85 лет [32]. В течение 3 месяцев цитиколин назначали по 1000 мг/сут. В следующие три месяца подгруппа лиц с более низкими показателями памяти получали либо 2000 мг/сут цитиколина, либо плацебо. После первой фазы лечения улучшение было установлено только в подгруппе лиц с плохой памятью, у которых после лечения цитиколином улучшились отсроченное воспроизведение и логическая память. К окончанию второй фазы большее улучшение обнаружили участники, получавшие 2000 мг цитиколина ежедневно, поэтому авторы пришли к заключению, что доза 2000 мг/сут более эффективна для лиц с расстройствами памяти, связанными со старением.

Способность цитиколина замедлять прогрессирование когнитивного дефицита у больных синдромом мягкого когнитивного снижения была установлена в исследовании С.И. Гавриловой и соавт. [27]. Результаты исследования подтвердили опубликованные ранее данные об эффективности и безопасности применения цитиколина при лечении когнитивных нарушений у пожилых лиц с синдромом мягкого когнитивного снижения амнестического типа, который в значительной части случаев служит проявлением додементной стадии болезни Альцгеймера. Авторы делают вывод, согласно которому фармакологические свойства Цераксона® (цитиколина), его способность стимулировать нейрогенез, регенерацию и защиту нейронов, а также подтвержденная в клинических исследованиях эффективность препарата в отношении когнитивных дисфункций и безопасность его применения делают Цераксон® многообещающим препаратом для проведения долгосрочных превентивных программ для лиц с высоким риском развития болезни Альцгеймера. Установлено также, что у больных сосудистой деменцией на фоне приема цитиколина не только приостанавливается прогрессирование заболевания, но и наступает значимое улучшение уровня когнитивного функционирования [27–29].

В ряде исследований была доказана эффективность цитиколина при лечении различных когнитивных расстройств цереброваскулярной этиологии, не достигающих уровня деменции. В исследование VITA (2012), в котором оценивалась эффективность цитиколина у больных цереброваскулярной болезнью, были включены 272 пациента со средним возрастом 81,5 года с подострой ишемией головного мозга цереброваскулярного генеза, получавших 2000 мг цитиколина внутривенно капельно с 500 мл раствора хлорида натрия в период от 5 до 10 дней. В процессе исследования было выявлено, что уже через 5 дней (у 80% респондеров) и 10 дней (у 20% респондеров) отмечалось выраженное улучшение навыков самообслуживания, особенно заметное среди возрастной группы 70–79 лет [28].

Мета-анализ результатов 14 опубликованных двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследований цитиколина при лечении хронических церебрально-сосудистых расстройств, включивший в общей сложности 884 пожилых больных с когнитивными нарушениями [33], продемонстрировал эффективность цитиколина в виде улучшения памяти и поведения, но не внимания. В целом результаты исследований свидетельствовали о значительном улучшении когнитивных функций в группе больных, леченных цитиколином, по сравнению с группами, получавшими плацебо. В работе немецкой группы исследователей Skripuletz et al. [34] проводилось изучение эффективности цитиколина в условиях экспериментальной модели аутоиммунных энцефаломиелитов in vitro и in vivo у лабораторных мышей. По данным исследования было установлено, что цитиколин способен опосредованно влиять на процессы миелинизации нервных волокон. In vitro данный процесс регулировался протеинкиназой С, in vivo цитиколин потенцировал регенерацию миелина и уменьшал выраженность двигательных нарушений, неврологического дефицита, увеличивая ремиелинизацию за счет увеличения количества олигодендроцитов и их клеток-предшественников.

Установленные свойства цитиколина представляются особенно актуальными и в отношении лечения депрессий у пожилых пациентов, у которых наряду с депрессивными расстройствами часто выявляются признаки нерезко выраженной нейродегенеративной или церебрально-сосудистой патологии и когнитивного дефицита. Выявленную в данном исследовании способность цитиколина повышать эффективность собственно антидепрессивной терапии, вероятно, можно связать с нормализацией гемодинамических, гипоксических и метаболических процессов, сопровождающих развитие поздних депрессий. В последние годы у пожилых депрессивных больных были выявлены изменения мозгового кровотока, снижение плотности нейронов, содержания мозгового нейротрофического фактора (BDNF), нарушение метаболизма фосфолипидов [35, 36].

Цитиколин способен восстанавливать поврежденную мембрану клеток за счет ингибирования действия фосфолипаз, уменьшает гипоксию мозга, препятствует образованию свободных радикалов и даже предотвращает гибель клеток, воздействуя на механизмы апоптоза, что позволило включить его применение в терапию ишемического инсульта. Его использование позволяет уменьшать зону пенумбры, ускорять процесс восстановления уровня сознания и сокращать период реабилитации вплоть до способности самостоятельно передвигаться, а также время нахождения в стационаре [37].

В настоящее время цитиколин включен в стандарты лечения ишемического инсульта.

Повышение эффективности антидепрессивной терапии также можно объяснить способностью цитиколина улучшать переносимость психотропной терапии пожилых депрессивных больных за счет устранения нейротоксического эффекта [38, 14], что способствует преодолению явлений псевдорезистентности антидепрессивной терапии пожилых пациентов.

В большинстве исследований установлена хорошая переносимость цитиколина, отсутствие каких-либо значимых побочных эффектов в различных выборках пациентов, что позволяет рекомендовать данный препарат для длительного курсового лечения.

Выводы

Сравнительный анализ эффективности монотерапии одним из современных антидепрессантов и комплексной аналогичной антидепрессивной терапии в сочетании с цитиколином показал, что лучшие результаты были достигнуты больными, получавшими комбинированную терапию.

Полученные результаты позволяют сделать следующие выводы:

  • применение комбинированной терапии дает возможность добиться более быстрого развития терапевтического ответа и более выраженного эффекта по сравнению с монотерапией антидепрессантом, что подтверждается более значимой редукцией депрессивных расстройств по всем оценочным тестам в группе больных, получавших комбинированную терапию. Статистически значимые различия между группами отмечались по большинству из применявшихся оценочных шкал уже через месяц терапии;
  • более выраженное улучшение когнитивного функционирования также отмечено в группе больных, получавших комбинированную терапию: статистически достоверное улучшение когнитивных функций по всем тестам, отражающим уровень когнитивной деятельности (MMSE, тест запоминания 10 слов и рисования часов), было зарегистрировано к окончанию терапевтического курса лишь во 2-й группе больных;
  • установлены различия в профиле переносимости моно- и мультимодальной антидепрессивной терапии у госпитализированных пожилых больных депрессией в виде уменьшения частоты нежелательных эффектов у больных, пролеченных цитиколином в сочетании с антидепрессантом.

Полученные результаты позволяют рекомендовать комбинированную антидепрессивную терапию (сочетание антидепрессанта с цитиколином) для применения в стационаре с целью достижения более быстрого и полного терапевтического ответа, снижения риска возникновения нежелательных эффектов антидепрессивной терапии и сокращения сроков госпитализации.


About the Autors


S.I. Gavrilova – Doctor of Medical Sciences, Prof., Head of the Division of Geriatric Psychiatry FSBIS "Scientific Center of Mental Health", Moscow; e-mail: sigavrilova@yandex.ru


Similar Articles


Бионика Медиа