BISOPROLOL IN THE TREATMENT OF CHRONIC HEART FAILURE


M.Yu. Ogarkov (1), Yu. V. Kovaleva (1), T.A. Mulerova (2)

(1) SBEI FPE “Novokuznetsk State Institute of Advanced Training of Physicians” of RMH, Novokuznetsk; (2) FSBIS “Scientific Research Institute of Complex Problems of Cardiovascular Diseases”, Kemerovo
Beta-blockers, together with angiotensin-converting enzyme inhibitors, mineralocorticoid receptor antagonists, and a number of other groups of drugs used in certain clinical situations, make the maximum contribution to the optimization of prognosis in chronic heart failu-re (CHF). High-selective amphophilous drug bisoprolol was the first representative of the β-blockers with proven positive effect on the prognosis of heart failure according to the results of randomized multicenter trial. CIBIS Research Program has demonstrated the ability of the bisoprolol to reduce mortality and rate of hospitalizations in chronic heart failure of various severity, regardless of the etiology of the disease, gender and age of the patient.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) в настоящее время является одной из наиболее значимых медико-социальных проблем в Российской Федерации в силу высокой распространенности, неблагоприятного прогноза и существенных материальных затрат, связанных с лечением, особенно в терминальных стадиях патологического процесса. Согласно данным исследования ЭПОХА–ХСН, выполненного в 8 регионах РФ с участием 19,5 тыс. респондентов, диагноз ХСН I–IV функциональных классов (ФК) по Нью-Йоркской классификации (NYHA) был установлен в 7% случаев, а частота клинически выраженной ХСН II–IV ФК составила 4,5% [1, 2]. При этом вероятность смертельного исхода в течение года при наличии умеренной ХСН составляет от 5 до 10%, а при тяжелом течении достигает 30–40%. [3]. В течение года ХСН становится причиной смерти более чем 600 тыс. больных [4].

К ведущим причинам развития ХСН в России относятся артериальная гипертензия (АГ) и ишемическая болезнь сердца (ИБС) – 88 и 59% случаев соответственно. В каждом втором случае ХСН имеется сочетание этих заболеваний [5, 6].

Основные цели лечения ХСН – устранение или ослабление симптомов (и как результат – повышение качества жизни пациентов), уменьшение числа госпитализаций (за счет достижения стабильного течения заболевания и предотвращения острых декомпенсаций) и улучшение прогноза (продолжительности жизни).

В ныне действующих Национальных рекомендациях ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) определены основные пути достижения поставленных целей: а) диета; b) режим физической активности; с) психологическая реабилитация, организация врачебного контроля, школ для больных ХСН; d) медикаментозная терапия; e) электрофизиологические методы терапии; f) хирургические, механические методы лечения [7].

Несомненное значение для улучшения клинического течения ХСН имеют немедикаментозные методы лечения, однако решающий вклад в оптимизацию прогноза вносит все же лекарственная терапия.

В настоящее время для лечения ХСН в качестве препаратов первой линии рекомендованы лекарственные средства, эффективность (в т.ч. влияние на прогноз больных) и безопасность которых доказаны в длительных многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях [7]. Это ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (при непереносимости ИАПФ или их побочных эффектах), β-адреноблокаторы (β-АБ), ивабрадин (при непереносимости β-АБ, частоте сердечных сокращений >70 уд/мин и синусовом ритме), антагонисты минералкортикоидных рецепторов. В определенных клинических ситуациях используются диуретики, сердечные гликозиды, Омакор, антикоагулянты. Среди лекарственных средств, не доказавших своего влияния на прогноз, допустимо применение антиаритмиков III класса для лечения желудочковых нарушений ритма сердца; антагонистов кальция (амлодипин и фелодипин) для лечения АГ; аспирина, статинов и миокардиальных цитопротекторов (триметазидин) при ишемической этиологии ХСН. Использование периферических вазодилататоров и инотропных препаратов, как правило, диктуется развитием острой декомпенсации заболевания.

Прорыв в отношении оптимизации прогноза при ХСН связан с появлением нейрогормональной концепции ее патогенеза и внедрением в широкую клиническую практику лекарственных средств, модулирующих состояние нейрогормональных систем, в первую очередь ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатико-адреналовой. В середине 1980-х гг., продемонстрировав эффективность в отношении снижения смертности, получили статус препаратов «первой линии» в лечении ХСН ИАПФ [8, 9]. Риск смерти при использовании ИАПФ снижается в среднем на 23%, а эффект проявляется уже в первые месяцы терапии [9]. Позже доказали свою способность оказывать позитивное влияние на течение и прогноз заболевания β-АБ и антагонисты минералкортикоидных рецепторов. Сопоставимая с ИАПФ эффективность была продемонстрирована при лечении ХСН в ряде сравнительных исследований блокаторами рецепторов ангиотензина II.

Несмотря на то что первая публикация об успешном применении β-АБ при сердечной недостаточности была представлена F. Waagstein и соавт. еще в 1975 г. [10], практически до середины 1990-х гг. β-АБ считались противопоказанными к лечению ХСН в связи с наличием отрицательного инотропного действия. Вместе с тем накапливалась информация о значении активации симпатико-адреналовой системы в возникновении и прогрессировании этого патологического состояния.

В 1993 г. G.S. Francis и соавт. выдвинули гипотезу, согласно которой возникающая нейрогуморальная активация не только является следствием нарушения насосной функции сердца и зависит от его тяжести, но и сама способствует прогрессирующему ремоделированию миокарда и сосудов, во многом формируя морфологический субстрат синдрома ХСН, и оказывает непосредственное влияние на течение заболевания [11].

В 1996 г. H. Just и J.R. Hampton представили основные аргументы в пользу назначения β-АБ при ХСН: защита миокарда от токсического действия катехоломинов; снижение частоты и силы сердечных сокращений; антиишемическое и антиаритмическое действие, повышение порога развития фибрилляции желудочков; повышение сократительной способности кардиомиоцитов как результат отрицательного хронотропного действия, увеличение сердечного выброса и восстановление чувствительности кардиомиоцитов к β-стимуляции за счет увеличения поверхностной плотности β-адренорецепторов при длительной терапии. Однако для доказательства позитивной роли β-АБ в лечении ХСН требовалось проведение многоцентровых рандомизированных клинических исследований (РКИ).

Следует учитывать, что β-АБ – неоднородная по своим фармакологическим эффектам группа препаратов, единственным общим свойством которых является конкурентный антагонизм в отношении β1-адренергических рецепторов. Основные требования, предъявляемые к β-АБ: наличие β1-селективности, липофильных свойств, отсутствие внутренней симпатомиметической активности и длительность действия не менее 24 часов.

Бета1-селективность – важнейшее качество β-АБ. Блокада β1-адренорецепторов, располагающихся преимущественно в сердце и почках, обеспечивает антиишемические и антигипертензивные эффекты. Низкий уровень селективности в отношении β1-адренорецепторов ассоциируется с негативными метаболическими изменениями (нарушения углеводного и липидного обменов, гиперурикемия). Блокада β2-адренорецепторов взаимосвязана с возникновением побочных эффектов, таких как бронхо- и вазоконстрикция.

Липофильность обеспечивает β-АБ способность проникать через гематоэнцефалический барьер и воздействовать на сосудодвигательные ядра блуждающего нерва, результатом чего являются антифибрилляторные свойства препаратов этой подгруппы.

При наличии у β-АБ внутренней симпатомиметической активности пульс-урежающее действие препарата выражено слабо или отсутствует вовсе, что нежелательно при лечении кардиологических больных, поскольку урежение частоты сердечных сокращений по сути остается важнейшим механизмом реализации всех благоприятных эффектов этих препаратов.

К настоящему времени завершено более 30 плацебо-контролируемых исследований β-АБ при ХСН, включивших свыше 20 тыс. больных ХСН со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <40% [7]. Однако только четыре представителя этого класса лекарственных средств с высокой степенью достоверности доказали свою способность улучшать прогноз при ХСН в соответствующих протоколах РКИ: бисопролол (в исследованиях CIBIS), метопролола сукцинат (MERIT-HF) [12], карведилол (COPERNICUS) [13] и небиволол (SENIORS) [14]. Причем первые три β-АБ показали практически сопоставимую способность снижать общую смертность на 34–35%, а небиволол продемонстрировал возможность улучшения прогноза у пациентов старших возрастных групп.

Бисопролол был первым из β-АБ, показавшим позитивное влияние на прогноз при ХСН в РКИ.

Бисопролол является высокоселективным β-АБ. Индекс β1-селективности у бисопролола равен 1:75, что значительно превышает аналогичный показатель у других представителей этого класса (атенолол – 1:35, метопролол – 1:20, пропранолол – 1,8:1). Это обеспечивает минимизацию побочных эффектов бисопролола в клинической практике. Применение бисопролола не оказывает существенного влияния на сопротивление периферических сосудов [15], бронхиальную проходимость [16], эректильную функцию [17], состояние липидного и углеводного обменов [18, 19]. Препарат характеризуется длительным периодом выведения, отсутствием внутренней симпатомиметической активности и является амфофильным, что при сохранении антифибрилляторных свойств, присущих липофильным β-АБ, обеспечивает двойной путь выведения. Бисопролол хорошо изучен при АГ [20, 21], эффективно уменьшает степень гипертрофии левого желудочка, доказал свои лечебные свойства при ИБС [22]. Препарат безопасен для больных сахарным диабетом 2 типа, не оказывая негативного влияния на гликемию, степень альбуминурии и липидный профиль [23].

Первоначально с применением бисопролола в лечении ХСН было выполнено сравнительно небольшое исследование CIBIS, ответившее, однако, всем стандартам доказательной медицины. Результаты проекта были представлены в 1994 г. [24]. Его участниками стал 641 больной с ХСН III–IV ФК по NYHA различной этиологии (более половины пациентов страдали ИБС, у остальных причиной сердечной недостаточности были дилатационная кардиомиопатия (ДКМП), АГ или клапанные пороки. Средний возраст больных составил 60 лет. ФВЛЖ сердца на момент включения в исследование у всех пациентов была <40% (в среднем 25,4%). Это было прос