NEBIVOLOL IN THE TREATMENT OF PATIENTS WITH CHRONIC HEART FAILURE


S.V. Shalaev (1, 2), L.V. Kremneva (3), O.V. Abaturova (1)

(1) SBEI HPE "Tyumen State Medical University" of RMPH, Tyumen; (2) Regional Cardiological Dispensary SBHCI of the Tyumen region "Regional Clinical Hospital № 1", Tyumen; (3) State Autonomous Healthcare Institution of the Tyumen Region "Research and Practical Medical Center", Tyumen
Cardiovascular diseases occupy a leading position in the structure of adult mortality in the Russian Federation. Chronic heart failure (CHF) is the outcome of many cardiovascular diseases. The basis of the treatment of patients with chronic heart failure includes β-adrenoblockers. Nebivolol is one of the representatives of this group recommended for the treatment of patients with CHF. Treatment with nebivolol leads to the significant reduction in the combined risk of death and hospitalization for cardiovascular disease. In patients with ischemic etiology of CHF, nebivolol significantly reduces the incidence of acute ischemic complications.

Вструктуре смертности взрослого населения России болезни системы кровообращения занимают лидирующие позиции. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является исходом многих сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), характеризуется неуклонно возрастающей распространенностью, неблагоприятным течением и высокой смертностью, значительными затратами, связанными с госпитализацией и лечением больных. В последние десятилетия отмечается снижение смертности от ССЗ, тем не менее прогноз больных ХСН остается неблагоприятным. Показатели ежегодной смертности от ХСН в России достигают 12%, а при тяжелом ее течении (III–IV функциональные классы [ФК]) – 25%. Показатели выживаемости больных ХСН тесно связаны с содержанием в крови гормонов ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпато-адреналовой (САС) систем.

В исследовании J.H. Cohn и соавт. [1] показано наличие обратно-пропорциональной зависимости между выживаемостью пациентов с ХСН и концентрацией катехоламинов в крови.

Надежным клиническим маркером активности САС является частота сердечных сокращений (ЧСС). Увеличение ЧСС сопровождается повышением потребности миокарда в кислороде, уменьшением времени диастолической перфузии, перераспределением коронарного кровотока с обкрадыванием субэндокардиальных слоев сердца, что в конечном итоге приводит к ишемии миокарда. При наличии гемодинамически значимых стенозов в коронарных артериях увеличение ЧСС сопровождается повышением нагрузки на артериальную стенку, нарастанием скорости турбулентного кровотока в месте стеноза, что повышает риск разрыва атеросклеротической бляшки. Согласно данным, рост ЧСС ассоциирован с повышением содержания в крови С-реактивного белка и лейкоцитов. Субклиническое воспаление предрасполагает к повреждению покрышки атеросклеротической бляшки. Влияние ЧСС на риск разрыва бляшки и развитие острого коронарного синдрома оценивали в исследовании U.E. Heidlan и соавт. [2]. В нем 106 больным пациентам ишемической болезнью сердца (ИБС) выполнена коронароангиография с интервалом в 6 месяцев. Установлено, что разрыв атеросклеротической бляшки ассоциирован с ЧСС >80 уд/мин и массой миокарда левого желудочка (ЛЖ) более 270 г.

Выявлено, что активация САС уже на ранних сроках ХСН определяет высокий риск внезапной смерти, в то время как при III–IV ФК заболевания основной причиной смерти является декомпенсация ХСН [3]. Высокая ЧСС в покое является показателем вегетативного дисбаланса. Преобладание симпатической составляющей вегетативной нервной системы и снижение вагусной активности ответственны за снижение порога фибрилляции желудочков и высокий риск внезапной смерти.

Повышение ЧСС при ХСН носит компенсаторный характер и направлено на поддержание минутного объема крови. Однако в условиях длительной гиперсимпатикотонии повышение ЧСС гемодинамически не выгодно. Увеличение ЧСС до 90–100 в минуту может приводить при ХСН к парадоксальному снижению ударного объема [4]. В эксперименте было показано, что увеличение частоты стимуляции полосок папиллярных мышц сердца пациентов с ХСН IV ФК приводит к резкому снижению сократимости и расслаблению миокарда по сравнению с аналогичными показателями здоровых лиц [5]. Таким образом, исходно компенсаторный механизм повышения ЧСС приводит к тяжелой декомпенсации ХСН.

В эпидемиологических и обсервационных исследованиях последних лет установлена взаимосвязь между ЧСС и продолжительностью жизни пациентов. Высокая ЧСС считается маркером риска общей, внезапной и сердечно-сосудистой смерти как здоровых лиц, так и больных ИБС, ХСН, сахарным диабетом [4, 6, 7].

В исследовании EVEREST [6] с участием 1947 пациентов с ХСН (фракция выброса [ФВ] <40%) было показано, что прирост ЧСС на каждые 5 ударов в минуту у пациентов с ЧСС ≥70 приводит к повышению общей смертности (отношение рисков [ОР] – 1,13; 95% доверительный интервал [ДИ] – 1,05–1,22, р=0,002).

Детальный анализ взаимосвязи ЧСС и риска смерти выполнен M.V. Habal и соавт. [8]. В зависимости от ЧСС 9097 больных ХСН были разделены на 5 групп: ЧСС 40–60 (n=1333), 61–70 (n=2170), 71–80 (n=2631), 81–90 (n=1700) и >90 в минуту (n=1263). Показатели общей и сердечно-сосудистой смертности через год наблюдения были достоверно выше у пациентов, имеющий ЧСС >90 ударов в минуту по сравнению с референтной группой (ЧСС – 40–60).

Для лечения больных ССЗ в настоящее время используют 3 группы пульсурежающих препаратов: β-адреноблокаторы (БАБ), недигидропиридиновые антагонисты кальция и ингибиторы If-каналов синусового узла.

Основу терапии больных ХСН составляют БАБ. В международных и российских рекомендациях назначение БАБ при ХСН относится к IA-классу вмешательств. Терапия БАБ приводит к урежению ЧСС на 9–14 ударов в минуту, увеличению ФВ ЛЖ на 5–9%, уменьшению количества госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН на 46%, снижению риска общей и внезапной смерти на 34 и 43% соответственно. В крупных рандомизированных исследованиях доказано снижение смертности и частоты госпитализаций у пациентов со II–IV ФК ХСН только для 4 БАБ: метопролола сукцината (MERPHIT–HF, COMEТ), карведилола (COPERNICUS, COMET), бисопролола (GIBIS, GIBIS II, GIBIS III) и небиволола (SENIOR).

Мета-анализ 4 крупных рандомизированных исследований (MERPHIT-HF, GIBIS II, U.S. Carvedilol, SENIOR) подтвердил высокую эффективность БАБ у больных ХСН с синусовым ритмом: снижение общей смертности по сравнению с плацебо составило 37% (р<0,00001), частоты госпитализаций по поводу декомпенсации сердечной недостаточности – 32% (р<0,001) [9].

К одним из БАБ, рекомендованных для лечения больных ХСН, относится небиволол. Это липофильный БАБ III поколения с дополнительными свойствами вазодилататора. Одним из генериков небиволола, зарегистрированным в России, является Невотенз (Актавис, Исландия).

Небиволол имеет двойной механизм действия: вызывает высокоселективную блокаду β1-адренорецепторов с индексом блокирования β1/β2-рецепторов 1/293 и вазодилатацию за счет модуляции высвобождения оксида азота из эндотелиальных клеток. Препарат состоит из рацемической смеси эквивалентных количеств двух энантиомеров: SRRR (D-небиволол) и RSSS (L-небиволол), обладающих разными фармакологическими эффектами. D-изомер является конкурентным и высокоселективным блокатором β1-рецепторов, а L-изомер вызывает вазодилатацию. Этот эффект препарата также связывают с воздействием на β-адренорецепторы 3-го типа.

Не являясь прямым донатором NO, небиволол индуцирует экспрессию NO-синтетазы, что приводит к увеличению продукции и высвобождению NO из эндотелия сосудов. За счет дополнительного антиоксидантного действия небиволола распад NO уменьшается, а его биодоступность повышается. Небиволол не обладает внутренней симпатомиметической активностью и мембраностабилизирующими свойствами, минимально влияет на β2- и α1-адренорецепторы, что обеспечивает хорошую переносимость препарата при длительном применении.

Биодоступность небиволола составляет около 12% у пациентов с «быстрым» метаболизмом и является почти полной для пациентов с «медленным» метаболизмом. Исходя из разницы в скорости метаболизма, дозу небиволола следует устанавливать в зависимости от индивидуальных особенностей пациента. Небиволол метаболизируется с образованием активных гидроксиметаболитов с участием цитохрома CYP 2D6. Связывание небиволола с белками плазмы крови составляет для D-небиволола 98,1%, а для L-небиволола – 97,9%. Период полувыведения препарата из плазмы крови у пациентов с «быстрым» метаболизмом составляет в среднем 10 часов, а у пациентов с «медленным» метаболизмом увеличивается в 3–5 раз. Период полувыведения гидроксиметаболитов небиволола из плазмы крови составляет в среднем 24 часа, у пациентов с «медленным» метаболизмом эти значения увеличиваются приблизительно в 2 раза, что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки. Возраст и прием пищи на фармакокинетику небиволола не влияют.

За счет урежения ЧСС, снижения общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС), артериального давления и сократительной способности миокарда небиволол уменьшает потребность миокарда в кислороде; улучшает перфузию миокарда, вызывая удлинение диастолы и уменьшение конечно-диастолического давления в ЛЖ, что приводит к увеличению коронарного кровотока. Небиволол подавляет токсическое влияние катехоламинов на миокард, что приводит к уменьшению количества и тяжести приступов стенокардии и повышает переносимость физических нагрузок. Антиаритмическое действие препарата связано с урежением ЧСС, подавлением патологического автоматизма сердца и замедлением А–V проводимости, увеличением продолжительности эффективного рефрактерного периода A–V соединения.

При длительном приеме небиволол повышает сократительную способность миокарда и улучшает диастолическую функцию сердца.

По данным популяционных исследований, распространенность ХСН увеличивается с возрастом. Средний возраст пациентов с ХСН в России составляет 69 лет. Одной из основных причин развития ХСН у пациентов старшей возрастной группы служит артериальная гипертензия, что сопровождается гипертрофией ЛЖ, высоким ОПСС и приводит к развитию ХСН по диастоличскому типу. Результаты исследования IMPROVEMENT показали, что 85% пациентов c ХСН имеют сохраненную функцию ЛЖ.

Влияние БАБ на прогноз у пациентов старшей возрастной группы изучали в исследовании SENIOR [10]. В исследование были включены 2128 пациентов с I–IV ФК ХСН в возрасте > 70 лет, имеющих документированное снижение ФВ <35% в течение 6 месяцев (64%) и/или госпитализацию по поводу застойной сердечной недостаточности в течение предшествующего года (67%).

Эффективность небиволола оценивали по сравнению с плацебо в условиях стандартной терапии ХСН. Иингибитры АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина получали 87,9%, диуретики – 85,8%, антагонисты минералокортикоидных рецепторов – 28,8% больных. 1067 пациентов получали небиволол. Стартовая доза препарата составила 1,25 мг/сут с повышением до 2,5–5,0 мг каждые 1–2 недели. Целевой дозы небиволола (10 мг/сут) достигли 67,9% больных. Длительность наблюдения составила 21 месяц.

Первичная комбинированная конечная точка исследования включала случаи смерти от любой причины и госпитализации по поводу ССЗ (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, нарастание тяжести ХСН, нарушения мозгового кровообращения, тромбоэмболии, внезапная смерть, расслаивающая аневризма аорты, лечебные вмешательства).

Выявлено достоверное снижение риска исходов первичной конечной точки (ОР – 0,86; 95% ДИ – 0,74–0,99; р=0,039), однако риск смерти от любой причины (ОР – 0,88; 95% ДИ – 0,71–1,08; р=0,21), смерти от ССЗ (ОР – 0,84; 95% ДИ – 0,66–1,07; р=0,17), частота госпитализаций от всех причин (ОР – 0,96; 95% ДИ – 0,82–1,1, р=0,47) значимо не различались.

Эффект небиволола не зависел от возраста, пола пациентов, исходной ФВ ЛЖ, сопутствующего сахарного диабета.

На основании результатов исследования SENIOR экспертами европейского и Российского кардиологического общества небиволол рекомендован для лечения пожилых больных ХСН с целью снижения комбинированного риска смерти и госпитализаций по поводу ССЗ независимо от ФВ ЛЖ.

После окончания исследования SENIOR был выполнен ретроспективный субанализ исследования [11], посвященный оценке способности небиволола предотвращать развитие острых ишемических осложнений у пациентов с ХСН в возрасте старше 70 лет. В субанализ были включены 1452 пациента с ишемическим генезом ХСН. Небиволол получали 735 больных. Практически все (90%) пациенты имели II–III ФК ХСН. Первичная конечная точка включала госпитализацию, смерть вследствие острого инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии, а также внезапную смерть. Дополнительными конечными точками были госпитализация, смерть вследствие острого инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии, внезапная смерть по отдельности.

Снижение риска первичной конечной точки было достоверным и составило 34% (ОР – 0,66; 95% ДИ – 0,50–0,88; р=0,0051), риска внезапной смерти – 38% (ОР – 0,62;95% ДИ – 0,41–0,92; р=0,017), частота госпитализаций или смерти вследствие острого инфаркта миокарда/нестабильной стенокардии достоверно с контрольной группой не различалась (ОР – 0,74; 95% ДИ – 0,50–1,09; р=0,12).

У пациентов с ишемической этиологией ХСН назначение небиволола достоверно снижает частоту развития острых ишемических осложнений, причем этот эффект не зависит от пола, возраста и ФВ ЛЖ.

Таким образом, небиволол – это липофильный, высокоселективный БАБ III поколения с длительным периодом полувыведения, обладающий дополнительными свойствами вазодилататора. Одним из генериков небиволола, зарегистрированных в России, является Невотенз (Актавис, Исландия). В Российских рекомендациях 2013 г. по диагностике и лечению ХСН небиволол рекомендован в качестве лечения больных ХСН, особенно в пожилом возрасте, с целью снижения комбинированного риска смерти и госпитализаций по поводу ССЗ.


Literature


  1. Cohn J.N., Bristow M.R., Chien K.R. Report of the National Heart, Lung and Blood Institute Special Emphasis Panel on Heart Failure Research. Cirailation. 1997;95:766–70.
  2. Heidlan U.E., Strauer B.E. Left ventricular muscle mass and elevated heart are associated with coronary plaque disruption. Circulation. 2001:1477–82.
  3. Kjekshus J., Dunselman P., Blideskog M., Eskilson C., Hjalmarson A., McMurray J.V., Waagstein F., Wedel H., Wessman P., Wikstrand J. A statin in the treatment of heart failure? Controlled rosuvastatin multinational study in heart failure (CORONA): study design and baseline characteristics. CORONA Study Group. Eur. J. Heart Fail. 2005;7(6):1059–69.
  4. Hasenfuss G., Holubarsch C., Hermann H.P., Astheimer K., Pieske B., Just H. Influence of the force-frequency relationship on haemodynamics and left ventricular function in patients with nonfailing hearts and in patients with dilated cardiomyopathy. Eur. Heart J. 1994:15:164–70.
  5. Bohm M., Schwinger R.H., Koch A., Schmidt U., Morano I., Eissner H.J., Uberfuhr P., Reichart B., Erdmann E. The failing humen heart is unable to use the Frank-Starling mechanism. Circ. Res. 1994;74:959–69.
  6. Green S.J., Vaduganathan M., Wilcox J.E., Harinstein M.E., Maggioni A.P., Subacius H., Zannad F., Konstam M.A., Chioncel O., Yancy C.W., Swedberg K., Butler J., Bonow R.O., Gheorghiade M. The prognostic significance of heart rate in patients hospitalized for heart failure with reduced ejection fraction in sinus rhythm. Heart Fail. 2013;6:488–506.
  7. Лугай М.И., Лысенко А.Ф., Анализ медикаментозной терапии ишемической болезни сердца в Украине: результаты исследования PULSAR. Укр. кардиол. журн. 2010;3:36–43.
  8. Habal M.V., Liu P.P., Austin P.C., Ross H.J., Newton G.E., Wang X., Tu J.V., Lee D.S. Association of heart rate at hospital discharge with mortality and hospitalization on patients with heart failure. Circ. Heart Fail. 2013;7(1):12–20.
  9. Rienstra M., Damman K., Mulder B.A., Van Gelder I.C., McMurray J.J., Van Veldhuisen D.J. Beta-blockers and outcome in heart failure and atrial fibrillation. A meta-analysis. JACC Heart Fail. 2013;1(1):21–8.
  10. Flather M.D., Shibata M.C., Coats A.J.S., Van Veldhuisen D.J., Parkhomenko A., Borbola J., Cohen-Solal A., Dumitrascu D., Ferrari R., Lechat P., Soler-Soler J., Tavazzi L., Spinarova L., Toman J., Böhm M., Anker S.D., Thompson S.G., Poole-Wilson P.A. Randomized trial to determine the effect nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur. Heart J. 2005:26:215–25.
  11. Ambrosio G., Flather M.D., Bohm M. B-blockade with nebivolol for prevention of acute ischaemic events in elderly patients with heart failure. Heart. 2011;97(3):209–14.


About the Autors


S.V. Shalaev – Doctor of Medical Sciences, Prof., Honored Scientist of the Russian Federation, Head of the Regional Cardiological Dispensary SBHCI of the Tyumen region "Regional Clinical Hospital № 1", Head of the Department of Cardiology with the course of First Medical Aid SBEI HPE "Tyumen State Medical University" of RMPH, Tyumen
O.V. Abaturova- Doctor of Medical Sciences, Prof. at the Department of Cardiology with the course of First Medical Aid SBEI HPE "Tyumen State Medical University" of RMPH, Tyumen, e-mail: obv60kafedra2016@yandex.ru
L.V. Kremneva- Doctor of Medical Sciences, Leading Researcher at the SAHCI of the Tyumen Region "Research and Practice Medical Center", Tyumen


Similar Articles


Бионика Медиа