INFLUENCE OF ANTIEPILEPTIC DRUGS ON MOOD AND BEHAVIOR OF THE PATIENTS WITH EPILEPSY


E.D. Belousova (1, 2)

(1) Department of Psychoneurology and Epileptology ASS Scientific Research Clinical Institute of Pediatrics n.a. Yu.E. Veltischev, Moscow; (2) FSBEI HE RNSMU n.a. N.I. Pirogov of RMH, Moscow
Experimental and clinical data demonstrate that antiepileptic drugs (AEDs) in addition to anticonvulsive effect can modulate the mood and behavior of the patients with epilepsy. Therapeutic targets may be common – interference with the metabolism of γ-aminobutyric acid and neurotransmitters, and also with the function of ion channels of brain. Some AEDs have a specific influence that should be considered for the selection of therapy. Effects on behavior and mood can be multidirectional. Positive effects (for example, with the use of valproate) have long been used not only in neurology but also in psychiatry. Adverse effects (they are regarded as adverse events) can be avoided by awareness on risk groups for their development, or by minimization the degree of severity with decrease in the dose. The review presents modern data on the effect of specific AEDs on the behavior and mood of patients with epilepsy. A more precise definition of psychotropic profile of AEDS will lead to greater individualization of treatment and possibly to the definition of a new strategy of treatment of psychiatric conditions.

Противоэпилептические препараты (ПЭП) подавляют приступы, воздействуя на различные механизмы и молекулярные мишени, которые участвуют в возбуждении нейронов. Они влияют на возбуждающие (глутамат) и тормозящие (γ-аминомасляная кислота – ГАМК) нейротрансмиттеры в головном мозге, кроме того, оказывают влияние на ионные (натриевые и кальциевые) каналы. Существуют доказательства того, что те же механизмы и молекулярные мишени задействованы в регуляции настроения и поведения. Поэтому практически каждый ПЭП ассоциирован со специфическими психотропными эффектами [1]. Хорошо известно, что связанные с ПЭП психиатрические побочные эффекты могут существенно и негативно влиять на качество жизни пациента, уменьшая его приверженность лечению [2]. С другой стороны, ПЭП используются в клинической практике для лечения широкого спектра психиатрических нарушений. Наиболее известное показание – стабилизация настроения [3], но все больше появляется данных об их эффективности при тревожных расстройствах [4] и синдромах отмены [4]. У пациентов с эпилепсией часто довольно трудно определиться, какие психопатологические проявления связаны с воздействием ПЭП, а какие – с другими факторами. Психиатрические осложнения, как правило, многофакторны по своей природе. Психотропные эффекты ПЭП при эпилепсии являются последствием совокупности следующих факторов [6]:

  • механизма действия ПЭП;
  • нейробиологических механизмов контроля приступов;
  • индивидуальных особенностей пациента (семейная или личная история психиатрических расстройств).

Кроме того, мы не всегда досконально знаем механизмы действия некоторых ПЭП – не все их механизмы действиях изучены досконально [1]. Доказано, механизмы, ассоциированные с ГАМК, играют роль в патофизиологии расстройств настроения. Так, изменение уровня ГАМК в ликворе, плазме и головном мозге описано и в экспериментальных моделях, и у пациентов с депрессивными расстройствами [7]. Стрессы и психотропные вещества могут менять уровень ГАМК, и, наоборот, ГАМКергические агенты могу влиять на настроение [7]. Недавно была описана дисфункция ГАМК при поведенческих нарушениях, таких как агрессия [8]. Бензодиазепины потенцируют систему ГАМК. Их седативный и анксиолитический эффекты хорошо известны. Тем не менее они могут вызывать парадоксальную растормаживающую реакцию у детей, пожилых и других пациентов с интеллектуальной недостаточностью: ажитацию, агрессивность, раздражительность и гиперактивность [8]. Кроме того, быстрая отмена бензодиазепинов может приводить не только к аггравации приступов, но и к развитию тревожности, ажитации, спутанности сознания, депрессии, психозу и даже делирию [10].

Несколько ПЭП потенцируют ГАМКергическую трансмиссию, либо влияя на рецепторы ГАМК, либо модифицируя активность ферментов и транспортеров, участвующих в обмене ГАМК. Усиление ГАМКергической трансмиссии характерно для барбитуратов, вигабатрина, стирипентола и тиагабина, но самый сильный эффект характерен для вальпроата и топирамата [1].

Роль дисфункции трансмиссии глутамата в патофизиологии нарушений настроения и поведения привлекла внимание только в последние годы. Показано, что передача глутамата играет роль в каскаде нарушений, связанных с расстройствами поведения [11]. Стресс увеличивает концентрации глутамата вне клеток, нарушает его связывание с рецепторами и экспрессию в некоторых отделах мозга [12]. Некоторые исследования показывают увеличение концентрации глутамата в плазме пациентов с расстройствами настроения [13]. Определенные ПЭП, влияя на трансмиссию глутамата, могут оказывать позитивный эффект на настроение и поведение. Первичное или вторичное торможение передачи глутамата характерно для нескольких ПЭП, но наиболее оно значимо для фелбамата, ламотриджина и топирамата [1].

Также показана и роль вольтаж-зависимых каналов в формировании настроения. Ранние исследования показали увеличение концентрации натрия в плазме пациентов с депрессией и биполярным расстройством и нормализацию показателя при выздоровлении [14]. Кроме того, некоторые стабилизаторы настроения и антидепрессанты действуют как блокаторы натриевых каналов [15]. Блокада натриевых каналов в свою очередь приводит к торможению передачи глутамата [15]. Многие ПЭП блокируют натриевые каналы. К их блокаторам относятся карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин, эсликарбазепина ацетат, лакосамид, руфинамид. Этот механизм действия также есть у ламотриджина, фелбамата, топирамата и зонисамида [1].

Нарушения функции вольтаж-зависимых каналов кальция также может приводить к нарушениям настроения и поведения. Генетические варианты мутаций гена CACNA1C ассоциированы с биполярными расстройствами, депрессией и шизофренией [17].

В экспериментальных моделях блокаторы каналов кальция обладают антидепрессантными возможностями, а агонисты приводят к развитию депрессии [17]. Возможно, что торможение кальциевых каналов может приводить к позитивному влиянию на настроение и поведение. Блокаду каналов кальция вызывают этосуксимид, габапентин, прегабалин. Это также один из механизмов действия для ламотриджина и зонисамида [1].

Ниже мы остановимся на влиянии отдельных ПЭП на настроение и поведение пациентов с эпилепсией, пропуская негативные поведенческие эффекты фенобарбитала и фенитоина, т.к. они хорошо известны, а эти препараты в настоящий момент редко применяются в клинической практике. Также исключены из обсуждения лакосамид и эсликарбазепина ацетат – пока недостаточно данных об их психиатрических эффектах [1].

Вальпроат считается эффективным стабилизатором настроения [20]. Является препаратом первой очереди выбора в лечении биполярных нарушений [21]. Оказывает позитивное влияние на такие поведенческие расстройства, как враждебность, импульсивность и агрессия [22]. Частота психиатрических побочных эффектов описывается как «ничтожно малая» (англ.negligible) [1].

Вигабатрин имеет значимые побочные эффекты со стороны поведения и настроения. Препарат в РФ не зарегистрирован, но довольно широко, по решениям консилиумов, применяется в лечении синдрома Веста у младенцев. Во взрослой практике в РФ применяется в исключительных случаях. Мы сочли возможным в данной статье остановиться на его побочных эффектах. Мета-анализ двойных слепых исследований у взрослых (n=717) показал более высокий уровень депрессий на препарате по сравнению с плацебо (12,1 против 3,5%; p=0,001) и психозов (2,5 против 0,3%; p=0,028). Депрессии не были тяжелыми, а психозы проходили при снижении дозы или отмене препарата [22]. В педиатрической популяции до 14,2% пациентов развивают нарушения поведения (гиперкинезию, агрессию, ажитацию) и бессонницу [23]. Риск психиатрических нарушений нарастает при высоких стартовых и поддерживающих дозах, тяжелой форме эпилепсии и предшествующей психиатрической патологии [24].

Зонисамид. Целый ряд неконтроллируемых исследований предполагает, что препарат может быть эффективным в лечении биполярных расстройств [25]. Но двойное слепое исследование не подтвердило этой закономерности [26]. Возможно, что психиатрические побочные эффекты могут встречаться. В одном из исследований (n=544) психиатрические побочные эффекты были причиной отмены в 6,9% (депрессия, агрессивное поведение, психоз и раздражительность). Факторы риска – психиатрические заболевания в прошлом, симптоматическая генерализованная эпилепсия и низкая концентрация зонисамида в крови [27].

Карбамазепин в нашей стране применяется при острых маниакальных состояниях и в поддерживающей терапии биполярных аффективных расстройств, а также в комплексной терапии синдрома алкогольной абстиненции [28]. Побочные психиатрические эффекты при эпилепсии при его применении редки [1].

Ламотриджин был одобрен в США и применяется в нашей стране в качестве поддерживающей терапии биполярного расстройства 2-го типа, особенно для профилактики рецидивов депрессии (больше, чем мании) [29]. Возможно, он эффективен при депрессии, особенно у пациентов с эпилепсией, полезность применения при шизофрении пока не известна [30]. Показано позитивное влияние на импульсивность и агрессию [30]. Есть отдельные сообщения о том, что ламотриджин вызывает нарушения поведения у пациентов с интеллектуальным дефицитом [31].

Леветирацетам. Есть сообщения о поведенческих побочных эффектах и изменениях настроения при приеме препарата. Одно из исследований (n=517) показывает, что 10,1% пациентов имели психиатрические побочные эффекты (2,5% депрессия, 1,2% психотические симптомы, 3,5% агрессивное поведение, 2,3% эмоциональная лабильность и др). Факторы риска – предыдущие психиатрические расстройства, фебрильные судороги и эпилептический статус [32]. Данные о связи быстрой титрации дозы и психиатрических побочных эффектов противоречивы [32]. По всей видимости, существует генетическая предрасположенность к развитию раздражительности и агрессивности при применении леветирацетама, связанная со снижением дофаминергической активности. Обнаружены полиморфизмы генов, приводящие к такому эффекту [33].

Перампанел. Психиатрические побочные эффекты (агрессия, гнев, раздражительность) отмечались у 2,8% пациентов, получавших 8 мг перампанела, и 6,3% пациентов, получавших 12 мг перампанела (на плацебо у 0,7%). Примерно 50% этих пациентов имели предшествующий психиатрический анамнез. У большинства пациентов побочный эффект проходил при снижении дозы [34].

Прегабалин, по всей видимости, не имеет значительных негативных психиатрических эффектов, хотя есть отдельные сообщения о развитии депрессии [1, 35].

Руфинамид. В совокупном анализе переносимости препарата в 7 исследованиях препарат не был ассоциирован с увеличением риска психиатрических побочных эффектов [36].

Топирамат обладает несколькими механизмами действия, возможно, что именно это объясняет его «смешанные» эффекты по влиянию на поведение и настроение. Исследователи отмечают ряд негативных эффектов у пациентов с эпилепсией. Так, в одном из исследований (n=431) частота психиатрических побочных эффектов составила 23,3% (10,7% – депрессия, 3,7% – психоз, 5,7% – агрессивное поведение и др.) [37]. К факторам риска авторы отнесли высокие стартовые дозы, быструю титрацию, семейный или личный психиатрический анамнез и гиппокампальный склероз [38]. С другой стороны, существуют исследования, показывающие, что топирамат может быть эффективным в лечении депрессии, в т.ч. сопровождающейся гневом и агрессией [34]. Данные по эффективности при шизофрении пока противоречивы [1]. Существуют предварительные данные по эффективности топирамата при обсессивно-компульсивном расстройстве и расстройстве аппетита [39]. Психотропные эффекты топирамата полиморфны, и необходимы дальнейшие исследования по их характеру и частоте.

Этосуксимид. Некоторые авторы описывают развитие психотических эпизодов на фоне приема препарата с тревогой, депрессией, зрительными и слуховыми галлюцинациями и транзиторным нарушением сознания [40]. Эти эпизоды следуют за прекращением приступов и нормализацией электроэнцефалограммы и проходят, когда прекращают прием препарата. Приступы возобновляются, представляя собой феномен «насильственной нормализации» [1].

Все вышесказанное имеет отнюдь не абсолютный характер. Сравнивая препараты, мы всегда должны помнить об ограничениях методологии исследования влияния ПЭП на поведение и настроение, а именно:

  • гетерогенные источники данных (клинические случаи, наблюдательные или двойные слепые исследования и т.д.);
  • отсутствие или редкость прямых сравнений ПЭП;
  • редкость двойных слепых исследований;
  • часто «новые» ПЭП используются как дополнительный препарат в лечении эпилепсии. Поэтому психотропный эффект может быть результатом фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий с первым препаратом.

Заключение

Более точное определение психотропного профиля ПЭП приведет к большей индивидуализации лечения и, возможно, к определению новой стратегии лечения психиатрических состояний.


About the Autors


Автор заявляет об отсутствии возможных конфликтов интересов. Для цитирования: Белоусова Е.Д. Влияние противоэпилептических препаратов на настроение и поведение пациентов с эпилепсией. Фарматека. 2016;13:15–8.
Author declare lack of the possible conflicts of interests. For citations Belousova E.D. Influence of antiepileptic drugs on mood and behavior of the patients with epilepsy. Farmateka. 2016;13:15–8. (in Russian)


Similar Articles


Бионика Медиа