ALISKIREN - NEW DATA OF EVIDENCE-BASED MEDICINE AND PROSPECTS OF APPLICATION.


M.V. Leonova

SBEI HPE RNSMU n.a. N.I. Pirogov of RMPH, Moscow
The article presents the review of new scientific data on the mechanism of action of a direct renin inhibitor - aliskiren, and the difference of its impact on the basic components of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) in comparison to other RAAS blockers. New data of meta-analyses of the efficacy and safety of aliskiren are discussed. Meta-analyses have shown comparable efficacy and tolerability of aliskiren with angiotensin receptor antagonists and other antihypertensive drugs. Long-term studies on the organoprotective effects of aliskiren suggest the achievement of regression of left ventricular hypertrophy in patients with arterial hypertension and proteinuria in patients with arterial hypertension and diabetic nephropathy; there was no increased risk of total and cardiovascular mortality. Evaluation of possible use of aliskiren in other cardiovascular disease showed no benefits of the drug to the existing ones.

Введение

Ренин-ангиотензин-альдостеро-новая система (РААС) представляет собой ключевой патофизиологический фактор поражения сердечно-сосудистой системы в кардиоваскулярном континиууме [1, 2]. Фармакотерапевтические подходы лечения сердечно-сосудистых заболеваний основаны на использовании препаратов разных классов, блокирующих активность РААС. К их числу относятся β-адреноблокаторы (БАБ), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (АТII; АРА), антагонисты альдостерона, прямые ингибиторы ренина.

В настоящее время наиболее широкое клиническое применение имеют два класса препаратов, блокирующих РААС, – ИАПФ и АРА. Целью их воздействия является устранение главных эффектов АТII – вазоконтрикторных и пролиферативных, приводящих к неблагоприятным гемодинамическим и структурно-функциональным изменениям (ремоделированию) в органах-мишенях. Вместе с тем с учетом механизмов действия ИАПФ и АРА не всегда удается блокировать высокую активность РААС, что может быть причиной их недостаточной эффективности.

Известно, что ИАПФ и АРА по механизму обратной связи повышают активность ренина, что является причиной ускользания эффективности блокаторов РААС. Ренин представляет собой фермент первого этапа преобразования ангиотензиногена в АТII (рис. 1), а также участвует в механизме обратной связи. Поэтому ингибирование ренина позволяет обеспечить более полную блокаду РААС [3]. Поиск ингибиторов ренина ведется с 1970-х гг.; в 2002 г. FDA одобрила первый пероральный прямой ингибитор ренина алискирен.

Алискирен имеет избирательную тропность к ренину плазмы: он связывает каталитический центр активности ренина, не снижает его концентрации в плазме, но уменьшает его активность. В результате образование АТII снижается на 80%, падает уровень и других форм АТ, которые также имеют определенную биологическую активность (табл. 1) [4, 5].

Так, в последние годы большое внимание уделяется изучению роли этих веществ в регуляции сосудистых и пролиферативных эффектов, связанных с РААС. Были открыты альтернативные нерениновые пути образования АТI и АТII через тканевую форму ангиотензина 1–12 и альтернативная АПФ2 (АТ1-7) MAS-система, выступающая в качестве противовеса уровню АТII (рис. 2) [5]. АПФ2 выполняет функцию, противоположную таковой АПФ: участвует в альтернативном пути деградации АТII в АТ1-7 и в меньшей степени – АТI в АТ1-9. Показано, что АПФ2 играет доминирующую роль в регуляции уровня АТII в тканях (сердце, почках, легких, желудочно-кишечном тракте); он не повергается действию ИАПФ. Активности АПФ и АПФ2 определяют баланс между прессорно-пролиферативными и депрессорно-антипролиферативными компонентами системы, что контролирует кардиоваскулярный гомеостаз. АТ1-7 взаимодействует с собственными рецепторами – АТ3 и MAS, а также с АТ2-рецепторами, опосредуя вазодилатацию и антипролиферацию. Подчеркивается, что баланс АТ1-7/АТII важен для поддержания кардиоваскулярного гомеостаза [6]. Алискирен, блокирующий активность ренина, снижает уровни АТI и АТII в плазме, но не влияет на альтернативный (нерениновый) путь образования пептидов в тканях, в результате может нарушаться баланс АТ1-7/АТII за счет снижения уровня АТ1-7 [7].

Кроме того, ренин может взаимодействовать с открытыми ранее прорениновыми рецепторами и осуществлять независимое влияние в отношении down-регуляции ключевых пептидов системы РААС. Алискирен оказывает влияние на экспрессию гена прорениновых рецепторов в почках (но не в миокарде и сосудистой стенке), что объясняет дополнительный независимый механизм развития благоприятных эффектов препарата при заболеваниях почек [5, 7].

Антигипертензивная эффективность

По данным объединенного анализа 7 многоцентровых плацебо-контролируемых клинических исследований (КИ), у 7045 пациентов с артериальной гипертензией (АГ) 1–2-й степени алискирен в дозе 150 мг/сут приводил к снижению систолического артериального давления (САД) на 8,7–13,0 мм рт.ст. и диастолического АД (ДАД) на 7,8–10,3 мм рт.ст., а в дозе 300 мг/сут – на 14,1–15,8 и 10,3–12,3 мм рт.ст. соответственно [8].

За последние годы было проведено большое число сравнительных КИ по изучению антигипертензивной эффективности алискирена, результаты которых представлены в ряде систематических обзоров и мета-анализов. В первую очередь сравнивались эффекты алискирена и АРА как в монотерапии, так и в комбинациях. В мета-анализ Z. Zheng и соавт. было включено 7 КИ (n=5488) продолжительностью 4–8 недель, в которых алискирен назначался в дозах 150–300 мг/сут, препараты АРА (лозартан, валсартан, ирбесартан) – в половинных и максимальных дозах [9]. Оценивали степень снижения САД и ДАД, частоту достижения целевого АД, а также переносимость терапии по частоте развития побочных эффектов (табл. 2). Достоверных различий в выраженности антигипертензивного эффекта между алискиреном и препаратами АРА не было выявлено; не отмечено и различий по уровню контроля АД у больных АГ. В то же время комбинация алискирена с АРА вызывала достоверно более выраженное снижение АД и почти в полтора раза повышала частоту достижения целевого уровня АД. Изучение переносимости не показало значимых различий между препаратами как по всем случаям побочных эффектов, отдельным реакциям, так и по частоте отмены из-за побочных эффектов. Вместе с тем наблюдалось статистически значимое повышение частоты случаев слабости и гиперкалиемии на фоне комбинации алискирена и АРА.

Опубликованы результаты мета-анализа D. Gao и соавт., объединившего 10 сравнительных КИ (n=3732) алискирена с препаратами АРА (лозартан, валсартан, ирбесартан) продолжительностью 4–12 недель; препараты применялись в эквивалентных терапевтических дозах в режиме монотерапии [10]. Не было получено достоверных различий в степени снижения АД между алискиреном и препаратами АРА как при офисном измерении АД (табл. 3), так и при амбулаторном мониторировании АД. Сопоставимыми при монотерапии алискиреном и АРА оказались и показатели частоты достижения целевого уровня АД, причем не было выявлено преимуществ алискирина ни перед каким-либо препаратом класса АРА (ОР около 1,0). Переносимость препаратов также не различалась.

Эффективность алискирена сравнивалась и с другими антигипертензивными препаратами. Так, в мета-анализе Y. Chen и соавт. (14 КИ, n=6741) алискирен сравнивался с АРА (лозартан, валсартан, ирбесартан), ИАПФ (рамиприл, лизиноприл), антагонистом кальция (амлодипин), БАБ (атенолол) и диуретиком (гидрохлоротиазид), а также с плацебо [11]. По антигипертензивной эффективности алискирен оказался сопоставимым с АРА, как и в предшествующих мета-анализах, и гидрохлоротиазидом, превосходил ИАПФ и БАБ, но уступал антагонисту кальция амлодипину (табл. 4).

Проблема сравнения антигипертензивной эффективности алискирена с другими препаратами возникла ввиду сообщений о парадоксальном повышении уровня АД при длительной терапии (ускользание эффекта), что, возможно, связано с реактивным повышением концентрации ренина в плазме крови [12]. Для изучения этого вопроса A.V. Stanton и соавт. провели специальный мета-анализ 8 плацебо-контролируемых КИ (n=4877), в которых применялись алискирен, препараты АРА (лозартан, валсартан, ирбесартан), ИАПФ (рамиприл) или гидрохлоротиазид в терапевтически эквивалентных дозах и оценивалась частота повышения АД (по критериям САД>10 и ДАД>5 мм рт.ст.) на фоне монотерапии через 4–12 недель [13]. Частота случаев парадоксального повышения САД и ДАД на фоне применения алискирена статистически не превышала таковую при применении других классов антигипертензивных препаратов, которые могут активировать ренин плазмы при длительном использовании, и была достоверно меньшей по сравнению с группой плацебо (табл. 5). Причем ни у одного из 536 больных, полчавших алискирен в дозе 300 мг/сут, повышение АД не ассоциировалось с увеличением активности ренина плазмы на 0,1 нг/млхч.

Таким образом, алискирен демонстрирует высокую клиническую эффективности в лечении больных АГ 1–2-й степеней, имея хорошую переносимость и сходную частоту побочных эффектов с другими антигипертензивными препаратами.

Органопротективные и отдаленные клинические эффекты

Изучение более широких возможностей применения алискирена в лечении сердечно-сосудистых заболеваний запланировано в крупномасштабной исследовательской программе ASPIRE HIGHER, состоящей из 14 КИ с включением 35 тыс. пациентов (табл. 6) [14].

В ряде КИ были показаны органопротективные эффекты препарата: регресс ГЛЖ у пациентов с АГ (ALLAY) [15], антипротеинурический эффект у пациентов с АГ и диабетической нефропатией (AVOID) [16].

Так, в исследовании ALLAY у пациентов с АГ и ГЛЖ (толщина задней стенки ЛЖ более 1,3 см по данным ЭХО-КГ) применение алискирена ассоциировалось со сходной степенью регресса индекса ММЛЖ по сравнению с лозартаном и комбинацией алискирена с лозартаном: на 5,7±10,6, 5,4±10,8 и 7,9±9,6 г/м2 соответственно [15]. У части пациентов (n=136) проводилось изучение динамики нейрогормонов РААС, и было выявлено достоверное и значительное снижение уровня альдостерона и активности ренина плазмы на фоне применения алискирена или комбинации алискирена с лозартаном, тогда как на фоне применения монотерапии лозартаном эффект на альдостерон отсутствовал, а на активность ренина был противоположным.

В исследовании AVOID больных АГ и СД с протеинурией после 3-месячного лечения лозартаном в дозе 100 мг/сут и достижения целевого уровня АД (<130/80 мм рт.ст.) при компенсированном уровне гликемии (гликированный гемоглобин – 8%) рандомизировали к приему алискирена в дозах 150 –300 мг/сут или плацебо. Отмечено достоверное снижение индекса альбумин/креатинин в моче (первичная конечная точка) на 11% через 3 месяца и на 20% через 6 месяцев по сравнению с группой плацебо (p<0,001) на фоне сопоставимого снижения уровня АД; доля пациентов со снижением индекса альбумин/креатинин в моче на 50% и более была вдвое большей по сравнению с плацебо (24,7 против 12,5%; р<0,0005) [16]. Причем нефропротективный эффект алискирена не был связан со снижением АД. Одним из объяснений нефропротективного эффекта алискирена авторы cчитают полученные ранее на моделях СД экспериментальные данные о способности препарата уменьшать количество рениновых и прорениновых рецепторов в почках, а также ослаблять профибротические процессы и апоптоз подоцитов, что обеспечивает более выраженный эффект по сравнению с ИАПФ [17].

В исследовании ALOFT у пожилых пациентов с ХСН и АГ алискирен в дозе 150 мг добавляли к стандартной терапии (ИАПФ или АРА, БАБ) [19]. В качестве первичной конечной точки оценивали переносимость и безопасность применения алискирена при ХСН: не было выявлено различий в частоте случаев ухудшения функции почек, гиперкалиемии и гипотонии в группе альскирена по сравнению со стандартной терапией. Добавление алискирена к стандартной терапии сопровождалось достоверным снижением уровней BNP, NT-proBNP и альдостерона в моче. Именно такая динамика BNP и NT-proBNP ассоциируется с улучшением долгосрочного прогноза у больных ХСН.

В исследовании AVANT-GARDE изучалась динамика NT-proBNP через 8 недель (первичная конечная точка) у пациентов с ОКС и сохраненной ФВ на фоне добавления алискирена к стандартной терапии [20]. Снижение уровня NT-proBNP составило 42, 44, 39 и 36% в группах плацебо, алискирена, валсартана и комбинации алискирен+валсартан соответственно. При исследовании динамики уровня альдостерона отмечено его увеличение в указанных группах на 19,7, 10%, 9,9 и 9,3% соответственно; степень увеличения уровня альдостерона была достоверно меньшей на фоне применения блокаторов РААС. Различий по частоте клинических исходов между группами не было. Вместе с тем была выявлена большая частота серьезных побочных эффектов (гипотония, гиперкалиемия) во всех группах по сравнению с плацебо.

В исследовании ASPIRE на 820 пациентах с ОИМ изучалась эффективность алискирена в плане предупреждении постинфарктного ремоделирования [21]. Не было выявлено дополнительного эффекта снижения КДО ЛЖ (первичная конечная точка) после добавления к стандартной терапии алискирена (-4,4 против -3,5 мл в группе плацебо), а также в отношении динамики ФВ и клинических исходов. При этом при применении алискирена была отмечена достоверно большая частота побочных эффектов, особенно случаев гипотонии, дисфункции почек и гиперкалиемии.

В 4 специально спланированных крупных КИ проводилось изучение отдаленных клинических эффектов алискирена: у пациентов с АГ и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (APOLLO, ALTITUDE) и пациентов с ХСН (ASTRONAUT, ATMOSPHERE). Результаты трех завершенных КИ не выявили преимуществ препарата в комбинации со стандартной терапией (включая сочетание с ИАПФ/АРА) в предупреждении ССС, ОИМ, инсульта, прогрессирования ХСН, но продемонстрировали худшие данные в отношении безопасности [14]. Результаты последнего КИ ATMOSPHERE еще не опубликованы. Полученные результаты могут объясняться особенностями проксимальной блокады РААС, вследствие которой происходит уменьшение образования не только АТII и АТIII, оказывающих неблагоприятное влияние на сердечно-сосудистый гомеостаз, но и АТ1-7, способствующего поддержанию в нем баланса.

В исследовании AQUARIUS изучалась возможность влияния алискирена на прогресиирование коронарного атеросклероза у 592 пациентов с ИБС [22]. Динамика изменения объема атером (первичная конечная точка) как в процентном отношении, так и по абсолютной величине между группами алискирена и плацебо статистически не различалась (-0,33 против 0,11% и -4,1 против -2,1 мм3 соответственно); не было достоверных различий и по доле пациентов с регрессом атером (64,4 против 57,5% соответственно). Вместе с тем в группе алискирена отмечалась меньшая частота основных неблагоприятных клинических исходов: частота первого кардиоваскулярного исхода наблюдалась в 2 раза реже, чем в контрольной группе (ОР=0,50; р=0,004); статистически реже наблюдались и случаи ОИМ (ОР=0,13; р=0,02). Поэтому возможность протективного влияния алискирена на атеросклеротический процесс требует дальнейшего изучения.

Безопасность и побочные эффекты

Применение алискирена в монотерапии у больных АГ по результатам мета-анализов КИ хорошо переносится, и его безопасность сопоставима с плацебо [9–11]. Эти данные нашли подтверждение в специально выполненном мета-анализе W.B. White и соавт. (12 КИ, n=12 188), в котором сравнивали частоту развития побочных эффектов при использовании алискирена и атигипертензивных препаратов других групп пациентами с АГ [23]. Общая частота побочных эффектов и частота развития и серьезных побочных эффектов алискирена в длительных КИ не отличались достоверно от таковых препаратов других групп (табл. 7).

Однако комбинация алискирена с другими блокаторами РААС, как и комбинация двух блокаторов РААС (ИАПФ и АРА), особенно для пациентов с сопутствующими нарушениями функции почек, может сопровождаться повышением риска серьезных побочных эффектов: дисфункции почек, гиперкалиемии, гипотонии.

В мета-анализе Z. Harel и соавт. (10 КИ, n=4814) получены обобщенные данные по частоте побочных эффектов комбинированной терапии алискиреном и ИАПФ/АРА по сравнению с монотерапией алискиреном или ИАПФ/АРА [24]. Риск развития дисфункции почек (сывороточный креатинин >176,8 ммоль/л) при использовании комбинации алискирена с ИАПФ/АРА по сравнению с монотерапией алискиреном не увеличивался, но по сравнению с монотерапией ИАПФ/АРА возрастал на 17%, хотя статистической значимости различий достигнуто не было (табл. 8). Риск гиперкалиемии (>5,5 ммоль/л) был достоверно выше при использовании комбинации алискирена с ИАПФ/АРА по сравнению с монотерапией любым блокатором РААС, причем преимущественно за счет случаев умеренной гиперкалиемии (5,55,9 ммоль/л).

В другом мета-анализе проводилась общая оценка безопасности и риска развития побочных эффектов при использовании комбинации алискирена с ИАПФ/АРА или комбинации ИАПФ с АРА по сравнению с монотерапией блокаторами РААС по результатам 50 КИ [25]. Так, риск общей смертности и ССС при использовании комбинации препаратов, блокирующих РААС, не увеличивался; вместе с тем риск развития дисфункции почек, гиперкалиемии и гипотонии достоверно возрастал более чем на 50% вне зависимости от включения в комбинации алискирена (табл. 9).

Таким образом, применение комбинации препаратов, блокирующих РААС, сопровождается серьезными нежелательными эффектами на функцию почек и резким усилением риска гипотензии, что требует безусловной осторожности для обеспечения безопасности.

Заключение

Алисикрен является еще одним препаратом, блокирующим РААС, и представляет собой эффективное антигипертензивное средство, сопоставимое по эффективности и безопасности с препаратами других классов. Доказательная база в отношении действия алискирена за последние годы существенно дополнилась результатами массы большого числа крупных КИ. В них показано, что при монотерапии алисикрен обеспечивает выраженный антигипертензивный эффект и хорошо переносится пациентами с АГ разных возрастных групп; может комбинироваться с другими антигипертензивными препаратами (диуретиками, антагонистами кальция), кроме ИАПФ/АРА. В крупных исследованиях показаны органопротективные эффекты алискирена – регресс ГЛЖ у пациентов с АГ и протеинурии у больных АГ и диабетической нефропатией. Изучение отдаленной эффективности алискирена для пациентов с АГ не выявило ухудшения прогноза (сердечно-сосудистой и общей смертности). Вместе с тем исследование возможностей применения алискирена при других сердечно-сосудистых заболеваниях (ХСН, ОКС, ОИМ, ИБС) не выявило особых клинических преимуществ препарата.


Literature


  1. Schmieder R.E., Hilgers K.F., Schlaich M.P., Schmidt B.M.W. Renin-angiotensin system and cadiovascular risk. Lancet. 2007;369:1208–19.
  2. Mentz R.J., Bakris G.L., Waeber B., McMurray J.J., Gheorghiade M., Ruilope L.M., Maggioni A.P., Swedberg K., Pina I.L., Fiuzat M., O’Connor C.M., Zannad F., Pitt B. The past, present and future of renin–angiotensin aldosterone system inhibition. Int. J. Cardiol. 2013;167(5):1677–87.
  3. Maibaum J., Feldman D.L. Renin inhibitors as novel treatments for cardiovascular disease. Expert Opin. Ther. Patents. 2003;13:589–603.
  4. Allikmets K. Aliskiren – an orally active renin inhibitor. Review of pharmacology, pharmacodynamics, kinetics, and clinical potential in the treatment of hypertension. Vasc. Health Risk Manag. 2007:3(6) 809–15.
  5. Alreja G., Joseph J. Renin and cardiovascular disease: Worn-out path, or new direction? World J. Cardiol. 2011;3(3):72-83.
  6. Ferrario C.M. Angiotensin-converting enzyme 2 and angiotensin-(1-7): an evolving story in cardiovascular regulation. Hypertension. 2006;47;515–21.
  7. Rajagopalan S., Bakris G.L., Abraham W.T., et al. Complete renin–angiotensin–aldosterone system (RAAS) blockade in high-risk patients: recent insights from renin blockade studies. Hypertension. 2013;62:444–49.
  8. Weir M.R., Bush C., Anderson D.R., Zhang J, Keefe D., Satlin A. Antihypertensive efficacy, safety, and tolerability of the oral direct renin inhibitor aliskiren in patients with hypertension: a pooled analysis. J. Am. Soc. Hypertens. 2007;1:264–77.
  9. Zheng Z., Shi H., Jia J., Li D., Lin S. A systematic review and meta-analysis of aliskiren and angiotension receptor blockers in the management of essential hypertension. JRAAS. 2010;12(2):102–12.
  10. Gao D., Ning N., Niu X., Wei J., Sun P., Hao G. Aliskiren vs. аngiotensin receptor blockers in hypertension: meta-analysis of randomized controlled trials. Am. J. Hypert. 2011;24(5):613–21.
  11. Chen Y., Meng L., Shao H., Yu F. Aliskiren vs. other antihypertensive drugs in the treatment of hypertension: a meta-analysis. Hypertens. Res. 2013;36(3):252–61.
  12. Sealey J.E., Laragh J.H. Aliskiren, the first renin inhibitor for treating hypertension: reactive renin secretion may limit its effectiveness. Am. J. Hypertens. 2007;20:587–97.
  13. Stanton A.V., Gradman A.H., Schmieder R.E., et al. Aliskiren monotherapy does not cause paradoxical blood pressure rises: meta-analysis of data from 8 linical trials. Hypertension. 2010;55:54–60.
  14. Sen S., Sabırlı S., Ozyigit T., Uresin Y. Aliskiren: review of efficacy and safety data with focus on past and recent clinical trials. Ther Adv Chronic Dis. 2013;4(5): 232–41.
  15. Pouleur A.С., Uno H., Prescott M.F., Desai A. (for the ALLAY Investigators). Suppression of aldosterone mediates regression of left ventricular hypertrophy in patients with hypertension. JRAAS. 2011;12:483–90.
  16. Parving H.H., Persson F., Lewis J.B., et al. Aliskiren Combined with Losartan in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N. Engl. J. Med. 2008;358:2433–46.
  17. Kelly D.J., Zhang Y., Moe G., Naik G., Gilbert R.E. Aliskiren, a novel renin inhibitor, is renoprotective in a model of advanced diabetic nephropathy in rats. Diabetologia. 2007;50:2398–404.
  18. Duprez D.A., Davis P., Botha J. The AGELESS Study: the effect of aliskiren vs ramipril alone or in combination with hydrochlorothiazide and amlodipine in patients >65 years of age with systolic hypertension. Circulation. 2008;118:S886–87.
  19. McMurray J.J.V., Pitt B., Latini R., et al. Effects of the oral direct renin inhibitor aliskiren in patients with symptomatic heart failure. Circ. Heart Fail. 2008;1:17–24.
  20. Scirica B., Morrow D., Bode C., Ruzyllo W., Ruda M., Oude Ophuis A.J., Lopez-Sendon J., Swedberg K., Ogorek M., Rifai N., Lukashevich V., Maboudian M., Cannon C.P., McCabe C.H., Braunwald E. Patients with acute coronary syndromes and elevated levels of natriuretic peptides: the results of the AVANT GARDE-TIMI 43Trial. Eur. Heart J. 2010;31:1993–2005.
  21. Solomon S., Sung H., Shah A., Skali H., Desai A., Kober L., Maggioni A.P., Rouleau J.L., Kelly R.Y., Hester A., McMurray J.J., Pfeffer M.A. Effect of the direct renin inhibitor aliskiren on left ventricular remodelling following myocardial infarction with systolic dysfunction. Eur. Heart J. 2011;32:1227–34.
  22. Nicholls S.J., Bakris G.L., Kastelein J.J.P. Effect of aliskiren on progression of coronary disease in patients with prehypertension: the AQUARIUS randomized clinical trial. JAMA. 2013;310(11):1135–44.
  23. White W.B., Bresalier R., Kaplan A.P., Palmer B.F., Riddell R.H., Lesogor A., Chang W., Keefe D.L. Safety and tolerability of the direct renin inhibitor aliskiren: a pooled analysis of clinical experience in more than 12,000 patients with hypertension. J. Clin. Hypertens. (Greenwich) 2010;12:765–75.
  24. Harel Z., Gilbert C., Wald R., Bell C., Perl J., Juurlink D., Beyene J., Shah P.S.The effect of combination treatment with aliskiren and blockers of the renin-angiotensin system on hyperkalaemia and acute kidney injury: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2012;344:1–12.
  25. Catala-Lopez F., Saint-Gerons D.M., Honrubiay C.F., Martin-Serrano G. Risks of dual blockade of the renin-angiotensin system compared with monotherapy: a systematic review and cumulative meta-analysis of randomized trials and observational studies. Rev. Esp. Salud Publica. 2014;88:37–65.


About the Autors


M.V. Leonova – Doctor of Medical Sciences, Prof., Corr. Member of Russian Academy of Natural Sciences, Prof. at the Department of Clinical Pharmacology SBEI HPE RNSMU n.a. N.I. Pirogov of RMPH, Moscow; e-mail: anti23@mail.ru


Similar Articles


Бионика Медиа