SUPPORTING TREATMENT OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE


E.A.Ushkalova

Department of General and Clinical Pharmacology of the People's Friendship University of Russia, Moscow
Tiotropium is the drug of first-line supporting treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), the efficacy and safety of which is supported by higher level evidence and broad experience of the use in medical practice; a new dosage form of this drug, Respimat, allows to optimize therapy and ultimately improve the quality of medical care for patients with COPD. Many pharmacoeconomic studies have shown that the clinical benefits of tiotropium compared with placebo and active comparators lead to its economic advantages, primarily by reducing the cost of hospitalization, and allow to consider the tiotropium as a drug of choice for the supporting treatment of COPD.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – одно из самых широко распространенных заболеваний и важная причина смертности среди населения. ХОБЛ страдают не менее 210 млн человек в мире [1]. В РФ, согласно данным официальной статистики, зарегистрировано более 2,4 млн пациентов с ХОБЛ, однако, по оценкам экспертов, их реальное число может быть в 10–11 раз выше [2].

Наибольшая распространенность ХОБЛ наблюдается среди лиц старше 40 лет, мужчин и курильщиков [3]. В возрасте ≥40 лет ХОБЛ страдают около 10% населения [4]. Распространенность ХОБЛ среди курящих лиц составляет в среднем 15–20% и достигает 50% у пожилых людей [5, 6], среди некурящих – 3–11% [7]. Прогрессирование ХОБЛ может приводить к поражению других органов (сердце, сосуды, почки, печень, желудочно-кишечный тракт, мускулатура, головной мозг) и развитию разнообразной коморбидности, включая нарушение когнитивных функций [8, 9].

ХОБЛ ежегодно приводит к потере 3 млн жизней и находится на четвертом месте среди всех причин смерти [1, 10]. К 2020–2030 гг. в связи с постарением населения и широким распространением курения прогнозирозируется перемещение ХОБЛ на третье место в списке лидирующих причин смерти и первое – среди причин инвалидности взрослых людей [11, 12].

Кампания по борьбе с курением позволила снизить темпы роста ХОБЛ в некоторых экономически развитых странах среди мужчин, но не женщин [13, 14]. В других регионах, особенно в Азии и Африке, заболеваемость ХОБЛ продолжает расти у лиц обоего пола.

В Евросоюзе ежегодные затраты на лечение ХОБЛ составляют 56% всего бюджета на заболевания органов дыхания и достигают 38,6 млрд евро [15].

В США прямые затраты на ХОБЛ составляют 29,5 млрд долл. в год, непрямые – 20,4 млрд [11].

Рекомендации по поддерживающей терапии ХОБЛ

К препаратам первого выбора для поддерживающей терапии ХОБЛ относятся длительно действующие β2-агонисты и антихолинергические средства, наиболее хорошо изученное среди которых тиотропия бромид [15–17]. Согласно современным рекомендациям по лечению ХОБЛ, назначение препаратов этих групп показано всем больным со средней и тяжелой степенями заболевания (см. таблицу).

В международных рекомендациях, опубликованных до 2014 г., не отдавалось предпочтения какой-либо из этих групп, а выбор конкретного препарата на практике преимущественно определялся предпочтениями и опытом врача и пациента [19]. При этом самым широко применяемым препаратом в мире, согласно данным эпидемиологических исследований, был тиотропия бромид [20]. Причины более частого назначения тиотропия по сравнению с длительно действующими β2-агонистами неизвестны, однако некоторые исследователи связывают это с более удобным режимом применения (однократное введение в сутки по сравнению с двукратным введением формотерола и салметерола) [21]. Возможно, это связано и с более высокой эффективностью и/или переносимостью тиотропия. Косвенным подтверждением служат результаты исследования, изучавшего частоту назначений в Испании 8 новых препаратов разных фармакологических групп, включая тотропий, в первые 36 месяцев после их поступления на рынок [22]. По скорости внедрения препаратов в практику врачей-специалистов и врачей общего профиля тиотропий значительно опередил все другие новые лекарственные средства (ЛС), что, скорее всего, является следствием личного восприятия врачами эффективности, безопасности препарата и его преимуществ перед существующими альтернативами [23, 24].

В последнем совместном руководстве Американского колледжа торакальных врачей (American College of Chest Physicians) и Канадского торакального общества (Canadian Thoracic Society), опубликованном в октябре 2014 г., антихолинергическим препаратам рекомендуется отдавать предпочтение перед β2-агонистами [17]. Единственный антихолинергический препарат длительного действия, рекомендуемый в этом руководстве, – тиотропий, хотя в последние годы на международном фармацевтическом рынке появились новые ЛС этой группы – гликопиррония бромид и умеклидиния бромид. Однако по степени изученности новые препараты пока значительно уступают тиотропию. При неэффективности монотерапии тиотропий можно комбинировать с длительнодействующими β2-агонистами, а в наиболее тяжелых случаях (категория D в рекомендациях GOLD) применять в составе тройной терапии, также включающей ингаляционный кортикостероид (ИКС) [17]. Следует отметить, что доказательные данные о преимуществах комбинированной терапии перед монотерапией тиотропием достаточно скудны и неоднозначны. В большинстве мета-анализов была выявлена лишь тенденция в пользу комбинированной терапии, в связи с чем их авторы рекомендовали проведение дальнейших сравнительных исследований [25–29].

Доказательства эффективности и безопасности тиотропия при ХОБЛ

Целями лекарственной терапии при ХОБЛ являются облегчение симптомов, снижение частоты и тяжести обострений, улучшение переносимости физической нагрузки и состояния здоровья [15].

В многочисленных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) и их мета-анализах показано, что применение тиотропия позволяет достигать всех этих целей. В значительной степени это объясняется тем, что тиотропий является средством патогенетической, а не симптоматической терапии ХОБЛ.

К основным факторам риска развития обострений при ХОБЛ относятся тяжесть обструкции дыхательных путей и хроническая продукция бронхиальной слизи [30]. Главную роль в развитии спазма гладкой мускулатуры бронхов и гиперсекреции играет парасимпатическая иннервация, эффекты которой реализуются посредством стимуляции M3-холинорецепторов и в меньшей степени – М1-рецепторов [31]. Более того, повышение тонуса вагуса является единственным обратимым компонентом бронхообструкции при ХОБЛ [32].

Тиотропий в отличие от антихолинергических препаратов короткого действия обладает относительной избирательностью в отношении M3/М1-рецепторов и быстро диссоциирует из связи с M2-рецепторами, блокада которых способствует выделению ацетилхолина [31]. Устойчивое повышение проходимости дыхательных путей, вызываемое препаратом, приводит к снижению гиперинфляции, что служит патофизиологической основой уменьшения одышки [33, 34]. Тиотропий также оказывает противовоспалительное действие и предотвращает ремоделирование дыхательных путей [32, 35–37].

Эффективность тиотропия при ХОБЛ подтверждена не только в РКИ, но и в пострегистрационных обсервационных исследованиях, чему в последнее время придают все большее значение, т.к. участники этих исследований существенно отличаются от таковых РКИ и представляют ту популяцию пациентов, которые получают препарат в реальной медицинской практике [38, 39]. Следует отметить, что дизайн клинических исследований тиотропия также был направлен на оценку «пациентоориентированных» исходов, что позволяет более успешно экстраполировать полученные результаты на реальную жизнь [40].

Роль тиотропия в профилактике обострений у больных среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ изучалась в нескольких плацебо-контролируемых РКИ продолжительностью от 3 месяцев до 4 лет [33]. Во всех исследованиях применение тиотропия приводило к снижению частоты обострений и удлинению времени до развития первого обострения по сравнению с плацебо, а в длительных исследованиях – также к снижению риска госпитализации по поводу обострения и/или доли пациентов, нуждающихся в госпитализации [33].

Преимущества тиотропия по сравнению с плацебо продемонстрированы в нескольких мета-анализах [41–46]. Согласно результатам мета-анализа 2014 г., включившего 22 РКИ хорошего методологического качества с участием 22 309 пациентов, применение тиотропия приводит к достоверному снижению доли пациентов с обострениями заболевания (отношение шансов – 0,78), снижению риска развития обострений (число пациентов, которых необходимо пролечить для предотвращения 1 обострения [NNT], равно 16), в т.ч. требующих госпитализации, а также со значительным улучшением качества жизни больных ХОБЛ [46]. Мета-анализы также показали, что протективный эффект тиотропия не зависит от этнической принадлежности, возраста, пола, тяжести заболевания, текущего применения ИКС и применения ингаляционных антихолинергических средств в анамнезе [42–45].

В ряде мета-анализов также были показаны преимущества тиотропия перед неселективным М-холиноблокатором короткого действия ипратропием [20, 43, 44, 47, 48]. Применение тиотропия по сравнению с ипратропием ассоциировалось с достоверным улучшением функции легких, снижением числа обострений и госпитализаций, улучшением качества жизни. По результатам одного из мета-анализов (9 РКИ, 8002 пациента), тиотропий замедляет снижение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) по сравнению с плацебо, ипратропием и длительнодействующими β2-агонистами [41]. В течение года ОФВ1 в группе тиотропия снижалось на 30 мл меньше, чем в группе плацебо или ипратропия (данные для β2-агонистов отсутствуют), в связи с чем авторы рекомендовали проведение дальнейших сравнительных исследований в этой области.

Данные о сравнительной эффективности тиотропия и длительно действующих β2-агонистов более противоречивы, хотя в большинстве исследований и мета-анализов наблюдалась по крайней мере тенденция в пользу тиотропия, а по некоторым показателям наблюдались достоверные различия [20, 41]. Например, почти во всех мета-анализах показано снижение частоты обострений и связанных с ними госпитализаций при применении тиотропия по сравнению с β2-агонистами длительного действия [48–50], а в одном из них и достоверное повышение на 30% ОФВ1 и форсированной жизненной емкости легких [49].

Еще в одном мета-анализе (22 РКИ) показано снижение частоты тяжелых обострений (на 33%) и общей смертности (на 73%) в группе антихолинергических препаратов (тиотропий и ипратропий) по сравнению с группой β2-агонистов длительного действия [51]. Авторы мета-анализа связали это не с уменьшением смертности под влиянием антихолинергических препаратов, а с повышением числа «респираторных» смертей в группе β2-агонистов, возможно вызванным недостаточным контролем заболевания при их применении. Однако в целенаправленном систематическом обзоре, посвященном изучению сердечно-сосудистой безопасности тиотропия, были проанализированы данные 19 545 пациентов (10 846 получали тиотропий, 8699 – плацебо), участвовавших в 30 двойных слепых РКИ продолжительностью не менее 4 недель. Применение тиотропия ассоциировалось со снижением риска смерти от всех причин, кардиоваскулярной смерти и развития сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с плацебо [52]. Статистически достоверное снижение смертности от всех причин при применении тиотропия по сравнению с плацебо подтверждается и результатами другого мета-анализа (19 РКИ, 19 826 участников [31 914 пациенто-лет]) [53]. Сравнить риск смерти при лечении тиотропием и шестью другими активными препаратами в этом мета-анализе не удалось в связи с небольшими размерами выборки.

Снижение риска смерти под влиянием тиотропия подверждается и результами когортных исследований, основанных на данных о его применении в реальной медицинской практике [54, 55].

Cнижение риска смерти в целом, а также смерти от сердечно-сосудистых и респираторных причин при применении тиотропия было показано и в 4-летнем плацебо-контролируемом исследовании UPLIFT (Understanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium) с участием 5993 больных ХОБЛ из 490 исследовательских центров 37 стран мира [56]. Результаты этого исследования представляют большой интерес с точки зрения не только его масштабов и продолжительности, но и дизайна, максимально приближенного к условиям реальной практики. В частности, участникам исследования было разрешено принимать препараты других групп, кроме ингаляционных антихолинергических средств.

В результате более 70% участников принимали ИКС и β2-агонисты длительного действия.

В исследовании UPLIFT не удалось достичь первичной конечной точки – снижения скорости изменения ОФВ1 под влиянием тиотропия среди всех участников, что может объясняться рядом причин, в т.ч. приемом других препаратов для лечения ХОБЛ. Это предположение подтверждается тем, что в подгруппе пациентов, не получавших ИКС и β2-агонисты длительного действия, были выявлены достоверные различия в скорости ежегодного снижения ОФВ1 между тиотропием и плацебо (40 против 47 мл, р=0,046). Снижение скорости ежегодного снижения ОФВ1 было продемонстрировано и в других подгруппах, включая участников, ранее не получавших лечения, пациентов моложе 50 лет, а также больных со II стадией заболевания по GOLD [56–59].

В целом применение тиотропия, по данным исследования UPLIFT, приводило к улучшению функции легких, снижению риска развития обострений ХОБЛ и связанных с ними госпитализаций, а также качества жизни пациентов [56]. Исследование UPLIFT также продемонстрировало пользу от включения тиотропия в терапию пациентов, уже получавших β2-агонисты длительного действия и ИКС, что позволило предположить преимущества тройной терапии при тяжелых формах ХОБЛ [60]. Улучшение качества жизни больных ХОБЛ при монотерапии тиотропием, а при более тяжелых формах и при его применении в составе двойной и тройной терапии также подтверждается результатами мета-анализа 24 двойных РКИ [61].

В ряде исследований показано улучшение под влиянием тиотропия переносимости физической нагрузки и снижение гиперинфляции в покое и при нагрузке [34, 62, 63].

В мета-анализе (43 РКИ), целью которого стала оценка сравнительной эффективности длительно действующих β2-агонистов, тиотропия, ИКС и/или комбинированной терапии с ИКС и длительно действующими β2-агонистами в качестве средств поддерживающей терапии ХОБЛ, было сделано следующее заключение: наибольшее позитивное влияние на исходы ХОБЛ оказывает комбинация ИКС с β2-агонистами длительного действия, а при монотерапии самая низкая вероятность развития обострения ХОБЛ или выбывания из исследования ассоциировалось с применением тиотропия [64]. В другом мета-анализе, проводившем сравнение комбинированной терапии ИКС и длительно действующих β2-агонистов с монотерапией тиотропием, не удалось сформулировать выводы о преимуществах одного режима терапии перед другим [65]. Не было выявлено разницы между группами в частоте обострений и связанных с ними госпитализаций. Обострения, требующие применения пероральных кортикостероидов, реже развивались у пациентов, получавших флутиказон/салметерол, и, напротив, обострения, требовавшие лечения антибиотиками, реже развивались в группе тиотропия. При применении флутиказона/салметерола чаще развивалась пневмония.

В мета-анализне S. Cope и соавт. (40 РКИ), целью которого было сравнение эффективности 5 длительно действующих бронходилататоров при среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ, включая новые препараты (индакатерол 75/150/300 мкг 1 раз в сутки, гликопиррония бромид 50 мкг 1 раз в сутки, тиотропия бромид 18/5 мкг 1 раз в сутки, салметерол 50 мкг 2 раза в сутки, формотерол 12 мкг 2 раза в сутки), и плацебо, было сделано заключение, согласно которому наиболее эффективными препаратами с точки зрения влияния на ОФВ1 и качество жизни пациентов являются индакатерол, гликопирроний и тиотропий [66]. При этом в непосредственных сравнительных исследованиях новых препаратов с тиотропием и их мета-анализах не было выявлено преимуществ первых – индакатерол, гликопирроний и аклидин продемонстрировали лишь сходную эффективность и безопасность с тиотропием [67–69]. Однако безопасность новых препаратов следует подтвердить не только в клинических исследованиях, но и в широкой медицинской практике, на что требуется не менее 5–10 лет [70].

Между тем хорошая переносимость тиотропия, продемонстрированная в клинических исследованиях, подтверждена и 10-летним опытом его применения более чем в 110 странах, который превысил 25 млн пациенто-лет [71]. Самый широко распространенный побочный эффект препарата – сухость во рту [71–73]. Частота серьезных побочных эффектов тотропия в клинических исследованиях не отличалась от таковой плацебо, а частота выбывания из исследований была существенно ниже, чем в группе плацебо [46].

В многочисленных фармакоэкономических исследованиях, проведенных в различных странах, показано, что клинические преимущества тиотропия по сравнению с плацебо и активными препаратами сравнения приводят к его экономическим преимуществам, прежде всего за счет снижения стоимости госпитализации, и позволяют рассматривать тиотропий в качестве препарата выбора для поддерживающей терапии ХОБЛ [74–77].

Таким образом, тиотропий является препаратом первого ряда для поддерживающей терапии ХОБЛ, эффективность и безопасность которого подтверждаются доказательствами высшего уровня и опытом применения в широкой медицинской практике.


Literature


  1. Lozano R., Naghavi M., Foreman K., et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380:2095–28.
  2. Социально-экономическое бремя бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких в Российской Федерации. РРОФ «Качество жизни» НИИ КЭФФ. М., 2009. http://www.mednet.ru/ru/novosti/1008-26052011--bolee-300-mln-paczientov-v-mire-i-900-tysyach-v-rossii--oficzialnaya-statistika-zabolevaemosti-bronxialnoj-astmoj.html
  3. Lawrence R.S., Mickalide A.D., Kamerow D.B., Woolf S.H. Report of the US Preventive Services Task Force. JAMA. 1990;263:436–37.
  4. Mannino D.M., Buist A.S. Global burden of COPD: risk factors, prevalence, and future trends. Lancet. 2007;370:765–73.
  5. Yawn B.P., Keenan J.M. COPD – the primary care perspective: addressing epidemiology, pathology, diagnosis, treatment of smoking’s multiple morbidities and the patient’s perspective. COPD. 2007;4(1):67–83.
  6. Teramoto S. COPD pathogenesis from the viewpoint of risk factors.Intern Med. 2007;46(2):77–9.
  7. Buist A.S., McBurnie M.A., Vollmer W.M., Gillespie S., Burney P., Mannino D.M., Menezes A.M., Sullivan S.D., Lee T.A., Weiss K.B., Jensen R.L., Marks G.B., Gulsvik A., Nizankowska-Mogilnicka E.; BOLD Collabo-rative Research Group.International variation in the prevalence of COPD (the BOLD Study): a population based prevalence study. Lancet. 2007;370:741–50.
  8. Eisner M.D., Blanc P.D., Yelin E.H., Sidney S., Katz P.P., Ackerson L., Lathon P., Tolstykh I., Omachi T., Byl N., Iribarren C. COPD as a systemic disease: impact on physical functional limitations. Am. J. Med. 2008;121(9):789–96.
  9. Dal Negro R.W., Bonadiman L., Tognella S., Brico-lo F.P., Turco P. Extent and prevalence of cognitive dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease, chronic non-obstructive bronchitis, and in asymptomatic smokers, compared to normal reference values. Int. J. Chron. Obstruct Pulmon Dis. 2014;9:675–83.
  10. World Health Organization (2011) Asthma Fact Sheet. Geneva: World Health Organization. Available: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs307/en/World Health Organization (2013). Chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Available: http://www.who.int/respiratory/copd/en/
  11. Lopez A.D., Mathers C.D., Ezzati M., Jamison D.T., Murray C.J. Global and regional burden of disease and risk factors, 2001: systematic analysis of population health data. Lancet. 2006;367(9524):1747–57.
  12. Chapman K.R., Mannino D.M., Soriano J.B., Vermeire P.A., Buist A.S., Thun M.J., Connell C., Jemal A., Lee T.A., Miravitlles M., Aldington S., Beasley R. Epidemiology and costs of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2006;27(1):188–207.
  13. Rycroft C.E., Heyes A., Lanza L., Becker K. Epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease: a literature review. Int. J. Chron. Obstruct Pulmon Dis. 2012;7:457–94.
  14. Aryal S., Diaz-Guzman E., Mannino D.M. Influence of sex on chronic obstructive pulmonary disease risk and treatment outcomes. Int. J. Chron. Obstruct Pulmon Dis. 2014;9:1145–54.
  15. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease; 2014. Available from: http://www.goldcopd.org/guidelines-global-strategy-for-diagnosis-management.html
  16. National Institute for Health and Clinical Excellence. Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease in Adults in Primary and Secondary Care. London: National Clinical Guideline Centre; 2010. Available from: http://guidance.nice.org.uk/CG101/Guidance/pdf/
  17. Epub ahead of print
  18. De Coster D.A., Jones M. Tailoring of corticosteroids in COPD management. Curr. Respir. Care Rep. 2014;3:121–32.
  19. Meyer K.C. COPD 2013: An update on treatment and newly approved medications for pharmacists. J Am Pharm Assoc (2003). 2013;53(6):e219–29.
  20. Yohannes A.M., Willgoss T.G., Vestbo J. Tiotropium for treatment of stable COPD: a meta-analysis of clinically relevant outcomes. Respir. Care 2011,56:477–87.
  21. Epub ahead of print
  22. Garjоn F.J., Azparren A., Vergara I., Azaola B., Loayssa J.R. Adoption of new drugs by physicians: a survival analysis. BMC Health Serv. Res. 2012;12:56.
  23. Jones M.I., Greenfield S.M., Bradley C.P. Prescribing new drugs: qualitative study of influences on consultants and general practitioners. BMJ. 2001;323:378–81.
  24. Prosser H., Walley T. New drug uptake: qualitative comparison of high and low prescribing GPs’ attitudes and approach. Fam. Pract. 2003;20:583–91.
  25. Wang J., Jin D., Zuo P., Wang T., Xu Y., Xiong W. Comparison of tiotropium plus formoterol to tiotropium alone in stable chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis. Respirology. 2011;16(2):350–58.
  26. Karner C., Cates C.J. Combination inhaled steroid and long-acting beta(2)-agonist in addition to tiotropium versus tiotropium or combination alone for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2011;(3):CD008532.
  27. Rodrigo G.J., Plaza V., Castro-Rodriguez J.A. Comparison of three combined pharmacological approaches with tiotropium monotherapy in stable moderate to severe COPD: a systematic review. Pulm Pharmacol. Ther. 2012;25(1):40–7.
  28. Karner C., Cates C.J. The effect of adding inhaled corticosteroids to tiotropium and long-acting beta(2)-agonists for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(9):CD009039.
  29. Karner C., Cates C.J. Long-acting beta(2)-agonist in addition to tiotropium versus either tiotropium or long-acting beta(2)-agonist alone for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2012;4:CD008989.
  30. Qureshi H., Sharafkhaneh A., Hanania N.A. Chronic obstructive pulmonary disease exacerbations: latest evidence and clinical implications. Ther. Adv. Chronic Dis. 2014;5(5):212–27.
  31. Olin J.L. Tiotropium: An Inhaled Anticholinergic for Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am. J. Health Syst. Pharm. 2005;62(12):1263–69.
  32. Restrepo RD.Use of inhaled anticholinergic agents in obstructive airway disease. Respir Care. 2007;52(7):833–51.
  33. Tashkin D.P. Preventing and managing exacerbations in COPD – critical appraisal of the role of tiotropium. Int. J. Chron. Obstruct Pulmon Dis. 2010;5:41–53.
  34. Epub ahead of print
  35. Wollin L., Pieper M. Tiotropiumbromide exerts anti-inflammatory activity in a cigarette smoke mouse model of COPD. Pulm Pharmacol. Ther. 2010;23:345–54.
  36. Brown S.M., Koarai A., Sturton R.G., Nicholson A.G., Barnes P.J., Donnelly L.E. A role for M(2) and M(3) muscarinic receptors in the contraction of rat and human small airways. Eur. J. Pharmacol. 2013;702:109–15.
  37. Holownia A., Mroz R.M., Skopinski T., Kolodziejczyk A., Chyczewska E., Braszko J.J. Tiotropium increases PPARγ and decreases CREB in cells isolated from induced sputum of COPD patients. Adv. Exp. Med. Biol. 2013;756:9–14.
  38. Elder W.G., Munk N. Using the Pragmatic-Explanatory Continuum Indicator Summary (PRECIS) Model in Clinical Research: Application to Refine a Practice-based Research Network (PBRN) Study. J. Am. Board Fam. Med. 2014;27(6):846–54.
  39. Rau-Berger H., Mitfessel H., Glaab T. Tiotropium Respimat® improves physical functioning in chronic obstructive pulmonary disease. Int. J. Chron. Obstruct Pulmon Dis. 2010;5:367–73.
  40. Chen A.M., Bollmeier S.G., Finnegan P.M. Long-acting bronchodilator therapy for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Ann. Pharmacother. 2008;42(12):1832–42.
  41. Barr R.G., Bourbeau J., Camargo C.A, Ram F.S. Tiotropium for stable chronic obstructive pulmonary disease: A meta-analysis. Thorax. 2006;61(10):854–62.
  42. Halpin D., Menjoge S., Viel K. Patient-level pooled analysis of the effect of tiotropium on COPD exacerbations and related hospitalisations. Prim. Care Respir. J. 2009;18(2):106–13.
  43. Wu Q., Li G., Lei W.I., Zhou X. The efficacy and safety of tiotropium in Chinese patients with stable chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis. Respirology. 2009;14(5):666–74.
  44. Cooper C.B., Anzueto A., Decramer M., Celli B., Tashkin D.P., Leimer I., Kesten S. Tiotropium reduces risk of exacerbations irrespective of previous use of inhaled anticholinergics in placebo-controlled clinical trials. Int. J. Chron. Obstruct Pulmon Dis. 2011;6:269–75.
  45. Anzueto A., Niewoehner D.E., Leimer I., Rühmkorf F., Celli B.R., Decramer M., Tashkin D.P. A post hoc pooled analysis of exacerbations among US participants in randomized controlled trials of tiotropium. Respir. Med. 2013;107(12):1912–22.
  46. Karner C., Chong J., Poole P. Tiotropium versus placebo for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2014;7:CD009285.
  47. Cheyne L., Irvin-Sellers M.J., White J. Tiotropium versus ipratropium bromide for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2013;9:CD009552.
  48. Van den Bruel A., Gailly J., Neyt M. Does tiotropium lower exacerbation and hospitalization frequency in COPD patients: results of a meta-analysis. BMC Pulm Med. 2010;10:50.
  49. Rodrigo G.J., Nannini L.J. Tiotropium for the treatment of stable chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review with meta-analysis. Pulm Pharmacol. Ther. 2007;20(5):495–502.
  50. Chong J., Karner C., Poole P. Tiotropium versus long-acting beta-agonists for stable chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2012;9:CD009157.
  51. Salpeter S.R., Buckley N.S. Systematic review of clinical outcomes in chronic obstructive pulmonary disease: beta-agonist use compared with anticholinergics and inhaled corticosteroids. Clin Rev Allergy Immunol. 2006;31(2-3):219–30.
  52. Celli B., Decramer M., Leimer I., Vogel U., Kesten S., Tashkin D.P. Cardiovascular safety of tiotropium in patients with COPD. Chest. 2010;137(1):20–30.
  53. Mathioudakis A.G., Kanavidis P., Chatzimavridou-Grigoriadou V., Gialmanidis I.P., Amanetopou-lou S.G., Christopoulou E., Evangelopoulou E., Mathioudakis G.A. Tiotropium HandiHaler improves the survival of patients with COPD: a systematic review and meta-analysis. J. Aerosol Med. Pulm. Drug Deliv. 2014;27(1):43–50.
  54. De Luise C., Lanes S.F., Jacobsen J., Pedersen L., Sorensen H.T. Cardiovascular and respiratory hospitalizations and mortality among users of tiotropium in Denmark. Eur. J. Epidemiol. 2007;22:267–72.
  55. Gershon A.S., Wang L., To T., Luo J., Upshur R.E. Survival with tiotropium compared to long-acting Beta-2-agonists in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. COPD. 2008;5(4):229–34.
  56. Tashkin D.P., Celli B., Senn S., et al. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N. Engl. J. Med. 2008;359:1543–54.
  57. Troosters T., Celli B., Lystig T., Kesten S., Mehra S., Tashkin D.P., Decramer M.; Uplift Investigators. Tiotropium as a first maintenance drug in COPD: secondary analysis of the UPLIFT trial. Eur. Respir. J. 2010;36:65–73.
  58. Morice A.H., Celli B., Kesten S., Lystig T., Tashkin D., Decramer M. COPD in young patients: A pre-specified analysis of the four-year trial of tiotropium (UPLIFT). Respir. Med. 2010;104:1659–67.
  59. Decramer M., Celli B., Kesten S., L Lystig T., Mehra S., Tashkin D.P. Effect of tiotropium on outcomes in patients with moderate chronic obstructive pulmonary disease (UPLIFT): a prespecified subgroup analysis of a randomised controlled trial. Lancet. 2009;374(9696):1171–78.
  60. Tashkin D.P. Long-acting anticholinergic use in chronic obstructive pulmonary disease: efficacy and safety. Curr Opin Pulm Med. 2010;16(2):97–105.
  61. Kaplan A. Effect of tiotropium on quality of life in COPD: a systematic review. Prim. Care Respir. J. 2010;19(4):315–25.
  62. Cooper C.B., Celli B.R., Jardim J.R., Wise R.A., Legg D., Guo J., Kesten S. Treadmill endurance during 2-year treatment with tiotropium in patients with COPD: a randomized trial. Chest. 2013;144(2):490–97.
  63. Santus P., Di Marco F., Radovanovic D., Centanni S.Tiotropium: what came after the UPLIFT study. Expert Opin Pharmacother. 2012;13(4):613–18.
  64. Baker W.L., Baker E.L., Coleman C.I. Pharmacologic treatments for chronic obstructive pulmonary disease: a mixed-treatment comparison meta-analysis. Pharmacotherapy. 2009;29(8):891–905.
  65. Welsh E.J., Cates C.J., Poole P. Combination inhaled steroid and long-acting beta2-agonist versus tiotropium for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(5):CD007891.
  66. Cope S., Donohue J.F., Jansen J.P., Kraemer M., Capkun-Niggli G., Baldwin M., Buckley F., Ellis A., Jones P. Comparative efficacy of long-acting bronchodilators for COPD: a network meta-analysis. Respir Res. 2013;14:100.
  67. Chapman K.R., Beeh K.M., Beier J., Bateman E.D. A blinded evaluation of the efficacy and safety of glycopyrronium, a once-daily long-acting muscarinic antagonist, versus tiotropium, in patients with COPD: the GLOW5 study. BMC Pulm Med. 2014;14:4.
  68. Karabis A., Lindner L., Mocarski M., Huisman E., Greening A. Comparative efficacy of aclidi-nium versus glycopyrronium and tiotropium, as maintenance treatment of moderate to severe COPD patients: a systematic review and network meta-analysis. Int. J. Chron Obstruct Pulmon Dis. 2013;8:405–23.
  69. Cope S., Zhang J., Williams J., Jansen J.P. Efficacy of once-daily indacaterol 75 μg relative to alternative bronchodilators in COPD: a study level and a patient level network meta-analysis. BMC Pulm. Med. 2012;12:29.
  70. Alexander G.C., O’Connor A.B., Stafford R.S. Enhancing prescription drug innovation and adoption. Ann. Intern. Med. 2011;154(12):833–37, W-301.
  71. Yohannes A.M., Connolly M.J., Hanania N.A. Ten years of tiotropium: clinical impact and patient perspectives. Int. J. Chron Obstruct Pulmon Dis. 2013;8:117–25.
  72. Keam S.J., Keating G.M.Tiotropium bromide. A review of its use as maintenance therapy in patients with COPD. Treat Respir Med. 2004;3(4):247–68.
  73. Keating G.M. Yohannes A.M., Connolly M.J., Hanania N.A. Tiotropium bromide inhalation powder: a review of its use in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Drugs. 2012;72(2):273–300.
  74. Oba Y.Cost-effectiveness of long-acting bronchodilators for chronic obstructive pulmonary disease. Mayo Clin Proc. 2007;82(5):575–82.
  75. Mauskopf J.A., Baker C.L., Monz B.U., Juniper M.D. Cost effectiveness of tiotropium for chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review of the evidence. J. Med. Econ. 2010;13(3):403–17.
  76. Rutten-van Mölken M.P., Goossens L.M. Cost effectiveness of pharmacological maintenance treatment for chronic obstructive pulmonary disease: a review of the evidence and methodological issues. Pharmacoeconomics. 2012;30(4):271–302.
  77. Архипов В.В. Фармакоэкономический подход к терапии хронической обструктивной болезни легких. Consilium medicum. 2010;3:85–6.


About the Autors


E.A. Ushkalova – MD, Prof. at the Department of General and Clinical Pharmacology PFUR; e-mail: eushk@yandex.ru


Similar Articles


Бионика Медиа