DEVELOPMENT OF BRAIN AND COGNITIVE POTENTIAL OF VITAMIN D


O.A.Gromova (1), A.V. Pronin (1), I.Yu.Torshin (2), D.P. Kalinsky, T.R. Grishina (1), A.N.Gromov (3)

(1) SBEI HPE "Ivanovo State Medical Academy" of RMPH, Ivanovo; (2) FSAEI HPE "Moscow Institute of Physics and Technology", Dolgoprudny; (3) SBEI HPE "Pacific State Medical University" of RMPH, Vladivostok
The article systematizes vitamin D effects on the nervous system. The results of numerous studies showed the need for vitamin D in order to maintain homeostasis of neurotransmitters, hippocampus functioning, the development and functioning of the cerebral cortex. Clinical studies have shown that adequate supply of vitamin D supports sustainable psycho-emotional background, cognitive ability, memory, fine motor skills, fluency - essential components of successful learning.

Введение

В последние годы активно изучается роль микронутриентов в когнитивном развитии детей. Получена существенная доказательная база по эффективности использования витаминов группы В [1], омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), магния и др. для улучшения когнитивной функции [2]. Известно, что витамин D играет важную роль в гомеостазе кальция и опорно-двигательного здоровья. Исследования, проведенные за последние 10 лет, указали на важную роль витамина D в развитии мозга, поддержании когнитивной функции и памяти [3, 4].

Результаты эпидемиологических исследований, в которых проводились измерения уровней 25(ОН)D в крови, позволяют утверждать, что в настоящее время не менее 30–50% населения в различных странах и регионах мира характеризуются низкой обеспеченностью витамином D [5–8]. Напомним, что уровни витамина 25(ОН)D в плазме крови менее 10 нг/мл соответствуют глубокому дефициту и авитаминозу, уровни 10–20 нг/мл – дефициту витамина D, уровни 20–30 нг/мл – недостаточности витамина D, а уровни более 30 нг/мл – нормальному содержанию витамина D. По данным крупномасштабных скринингов, проведенных российскими исследователями, нормальное содержание витамина D в крови (более 30 нг/мл) наблюдается менее чем у 10% российских детей разных возрастных групп [7, 8]. При этом оптимальное развитие и функционирование нейронов коры головного мозга происходят при уровнях витамина D в крови более 30 нг/мл [4].

Данные фундаментальных и клинических исследований показывают, что витамин D играет важную роль в развитии и функционировании центральной нервной системы [9, 10]. Витамин D фактически является нейроактивным стероидным гормоном, необходимым для развития мозга эмбриона, поддержания функционирования мозга у детей и взрослых. Дефицит витамина ассоциирован со снижением когнитивных способностей, нервно-психическими расстройствами (депрессия, шизофрения), повышенным риском болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера [11].

Развитию дефицита витамина D способствуют недостаточное потребление продуктов, содержащих витамин D, ожирение, низкие уровни витамина D в материнском молоке (для новорожденных), низкая инсоляция, снижение синтеза биологически активных форм витамина D при дисфункции печени и почек и многие другие факторы [5, 6]. Кроме того, вредные пищевые привычки способствуют поддержанию долговременного дефицита витамина D. Например, потребление напитков типа колы детьми в возрасте 5 лет прогнозирует потребление питательных веществ в позднем детстве и в подростковом возрасте. Дети, потребляющие данную разновидность напитков, характеризуются более высоким потреблением простых сахаров и сниженным потреблением белка, клетчатки, кальция, витамина D, магния и калия (n=170) [12].

Далее последовательно рассмотрена роль витамина D в поддержании гомеостаза нейромедиаторов, развитии коры головного мозга, поддержании когнитивных способностей и функции памяти, а также в нормализации состояния психоэмоциональной сферы.

Нейромедиаторная роль витамина D

Витамин D является стероидным гормоном, принципиально необходимым для формирования и функционирования нейрональных систем [13]. Начиная с внутриутробного периода витамин D является важным модулятором развития мозга. Хроническая недостаточность витамина D в системе «мать–плод» нарушает программу развития центральной нервной системы у плода; повышает риск формирования психоневрологических расстройств и у плода, и у матери. Как нейростероид витамин D необходим для деления, роста и дифференциации нейронов и также оказывает нейропротективное действие.

Нейрофизиологические эффекты витамина D осуществляются прежде всего посредством геномных механизмов: взаимодействиями рецептора витамина D (VDR) с геномной ДНК. Проведенный нами ранее полногеномный биоинформационный анализ показал, что биологические роли витамина D во всех типах клеток, в т.ч. в клетках нервной системы, включают поддержание стабильности генома (в т.ч. цикла деления клетки, ремонт ДНК, реструктурирование хромосом), поддержку процессов синтеза и деградации белков, иммунитета, регулировку эмбриогенеза, энергетический метаболизм [13].

Полногеномный анализ также показал, что геномные функции витамина D включают нейростероидные роли и осуществление эффектов нейротрофических и ростовых факторов. Дефицит витамина D будет существенно утяжелять течение наследственной идиопатической невропатии (G60), в т.ч. болезни Шарко–Мари–Тута, наследственной атаксии (G11), спинальной мышечной атрофии (G12). Важность витамина D как нейростероида (т.е. нейроактивного стероидного гормона) подтверждается рядом фактов [13–21], приведенных в таблице.

Одним из важнейших нейростероидных эффектов витамина D является воздействие на биосинтез нейромедиатора дофамина. Дофамин вырабатывается в головном мозге и принципиально важен для обеспечения когнитивной деятельности. При недостаточном биосинтезе дофамина у детей отмечается замедленность когнитивных процессов (брадифрения), повышенная инертность, нарушается процесс переключения внимания с одного этапа когнитивной деятельности на другой, нарушается тонкая моторика (в частности, навыки письма) [14]. В результате снижается способность ребенка к обучению. В подростковом возрасте нормальный метаболизм дофамина существенно повышает устойчивость к формированию зависимостей (алкогольной, наркотической, никотиновой и др.).

Воздействие витамина D на биосинтез дофамина связано с активацией генной экспрессии основного фермента биосинтеза дофамина – тирозин гидроксилазы (ген ТН). Максимальное увеличение экспрессии гена ТН (в 2–3 раза) отмечено при концентрации 1,25(OH)2D около 10-8 M. Комбинированное воздействие 1,25(OH)2D3 и 20 мкМ никотина не имело аддитивного эффекта на экспрессию гена ТН, что указывает на взаимосвязь механизма активации экспрессии этого гена с никотиновыми рецепторами ацетилхолина [21]. 1,25(OH)2D3 дозозависимо защищает дофаминергические нейроны от нейротоксического действия глутамата [22].

Активная форма витамина D защищает мозг от нейротоксических доз метамфетамина, который, как известно, приводит к снижению уровней дофамина и серотонина. У животных, получавших метамфетамин и плацебо, были отмечены значительные снижения уровней дофамина и серотонина в стриатуме и в nucleus accumbens. У животных, получавших метамфетамин и кальцитриол, это снижение существенно сократилось [23, 24]. Таким образом, дефицит витамина D создает условия для быстрого формирования зависимости и развития нейротоксических эффектов метамфетамина.

Кроме влияния на уровни дофамина и серотонина витамин D играет определенную роль в регулировании уровней и других моноаминовых нейротрансмиттеров. Например, экспериментальный дефицит витамина D был ассоциирован со значительным уменьшением уровней эндогенного норадреналина, причем нарушение синтеза/секреции норадреналина связано с нарушениями регуляции уровней кальция в нейронах [25]. Сниженные уровни эндогенного норадреналина ассоциированы с падением когнитивного потенциала, алекситемией, обедненным эмоциональным фоном.

Витамин D противодействует моторным и нейропсихологическим нарушениям, возникающим при повреждении дофаминергических нейронов в черном веществе головного мозга. В эксперименте витамин D ослабляет двигательные расстройства при моделировании дофаминергической нейротоксичности ротеноном посредством увеличения аутофагии поврежденных нейронов по сигнальным путям LC3 и Beclin-1 [26].

Витамин D и развитие коры головного мозга

Активированный рецептор VDR воздействует на сигнальные пути рецепторов нейротрофических и ростовых факторов (фактора роста нервов, фактора роста фибробластов, инсулина, трансформирующего фактора роста β, фактора роста эндотелия сосудов), принципиально важных для формирования сложной цитоархитектоники коры.

Внутриутробный период развития мозга и период раннего детства отличаются огромным потенциалом нейропластичности, что требует достаточного синтеза нейротрофических факторов. Воздействие витамина D на метаболизм дофамина неразрывно связано с повышением экспрессии нейротрофического фактора глии (GDnF – Glial Cells Derived neurotrophic Factor) и нейротрофического фактора мозга (BDnF – brain derivedneurotrophic factor). GDnF, в частности, имеет существенное влияние на синтез дофамина в полосатом теле [26, 27].

Нейропротекторное действие витамина D включает не только нейротрофическое действие (стимулирование синтеза/секреции нейротрофинов), но и регуляцию уровней ионов Са2+ (вовлеченных, как известно, в процессы апоптоза), антиоксидантные и нейроиммуномодуляторные эффекты [28–30]. Такое комплексное нейропротекторное действие витамина D особенно важно для детей, страдающих детским церебральным параличом, синдромом дефицита внимания с гиперактивностью и для компенсации последствий черепно-мозговой травмы. При этих заболеваниях у детей отмечаются хронически повышенный оксидативный стресс в нейронах центральной нервной системы, нарушения иммуномодуляции, недостаточная регенеративная способность мозга.

Данные фундаментальных исследований эффектов воздействия витамина D на развитие мозга подтверждаются результатами клинических исследований. Например, лонгитудинальное исследование пар мать–ребенок (n=1020) показало, что низкий уровень 25(ОН)D во время беременности повышает риск нарушений в развитии языковых способностей ребенка. Средний уровень 25(OH)D во II триместре составил 22,3 нг/мл (95% доверительный интервал [ДИ] – 5,9–68,4), 42% значений – менее 20 нг/дл.

Когнитивные и языковые показатели развития увеличивались ступенчато с увеличением уровней 25(OH)D, которые во II триместре выросли от <20 до >30 нг/дл даже после поправок на социально-экономический статус, расу, использование табачных изделий, гестационный возраст ребенка при рождении и возраст ребенка во время обследования [31].

В другом исследовании измерения уровней 25(OH)D в сыворотке крови на 18-й неделе беременности (n=743) позволили установить значимые линейные корреляции между квартилями уровня витамина D у матери и нарушениями речи в 5 и 10 лет. Так, у женщин с недостаточным уровнем витамина D во время беременности (<19 нг/мл) риск рождения ребенка, у которого разовьются клинически значимые языковые трудности, был в два раза выше по сравнению с женщинами с уровнями 25(OH)D более 28 нг/мл (р<0,05) [32] (рис. 1).

Еще в одном исследовании концентрацию 25(OH)D в крови матери измеряли на 32-й неделе беременности и наблюдали младенцев в возрасте 6 месяцев (n=960). Оценка познавательной, двигательной, социально-эмоциональной деятельности и языкового развития проведена по шкалам Бэйли (3-е издание). У 60% женщин установлены 25(OH)D уровни <30 нг/мл на 32-й неделе беременности. Младенцы, рожденные женщинами с дефицитом 25(OH)D (<15 нг/мл), характеризовались сниженным баллом развития речи на -3,48 балла (95% ДИ – -5,67–-1,28) по сравнению с младенцами, рожденных женщинами с нормальным уровнем витамина во время беременности (>30 нг/мл) [33].

Уровни витамина D в крови пуповины связаны с нейрокогнитивным развитием малышей-«ползунков» (ребенок, ползающий и начинающий ходить, n=363, возраст – 16–18 месяцев). Индекс когнитивного развития (ИКР) и индекс психомоторного развития (ИПР) у детей раннего возраста были оценены по шкалам Бэйли для оценки развития младенцев. У детей с самыми низкими уровнями витамина D (нижний квинтиль уровней 25(OH)D в пуповинной крови) отмечен ИПР ниже на -7,6 балла (95% ДИ – -12,4–-2,82; р=0,002; рис. 2) и ИКР ниже на -8,04 балла (95% ДИ – -12,9– -3,11; p=0,001) по сравнению с 3-м квинтилем. Неожиданно у малышей в самом высоком квинтиле концентраций 25(OH)D в пуповинной крови также отмечено значительное снижение ИКР на -12,3 балла (95% ДИ – -17,9–-6,67; р<0,001) [34].

Витамин D и когнитивные способности

Дефицит витамина D ассоциирован со снижением темпов нервно-психического развития детей [35], широким диапазоном неврологических и нейродегенеративных заболеваний [36]. Неврологические расстройства, связанные с дефицитом витамина D, включают нарушения мозгового кровотока [37], снижение памяти и когнитивные нарушения [38], склонность к судорогам [39]. Низкая обеспеченность витамином D отягчает течение нейродегенеративных патологий (рассеянного склероза, болезней Паркинсона и Альцгеймера, идиопатической невропатии, наследственной атаксии, спинальной мышечной атрофии) [40]. Дефицит витамина D является независимым фактором риска общего снижения когнитивных способностей у клинически стабильных пациентов на перитонеальном диализе [41].

Сахарный диабет (СД) связан со снижением памяти и осложняет процесс обучения. В эксперименте дотации витамина D улучшали обучение и память в стрептозотоциновой модели диабета у мышей. Положительный эффект витамина D на когнитивный статус при СД связан, в частности, с его нейропротективными ролями [42] (рис. 3).

Экспериментальные протеомные исследования показали, что дефицит витамина D в организме матери в период роста эмбриона приводит к комплексным нарушениям экспрессии многочисленных белков в нейронах мозга. У потомства, рожденного от самок, подвергнутых дефициту витамина D во время беременности, на 10-й неделе установлены достоверные нарушения уровней 36 нейрональных белков, участвующих в энергетическом метаболизме нейронов, поддержании окислительно-восстановительного баланса, цитоскелета, кальциевого гомеостаза, синаптической пластичности и нейротрансмиссии. Системно-биологический анализ результатов этого протеомного исследования показал, что установленные нарушения экспрессии также характерны для моделей шизофрении, рассеянного склероза и митохондриальной дисфункции нейронов [43].

В эксперименте витамин D снижает связанное с возрастом гиперфосфорилирование тау-белка и улучшает результаты когнитивных тестов. Крысы в возрасте 20 (в возрасте) и 6 месяцев (молодые) были рандомизированы на прием витамина D или подкожные инъекции 1,25-дигидроксивитамина D3 в течение 21 дня. Витамин D снизил возрастное тау-гиперфосфорилирование на фоне улучшения энергетического метаболизма мозга и результатов когнитивного тестирования [44].

Результаты экспериментальных исследований были подтверждены клинико-эпидемиологическими данными. Уровни 25(OH)D в сыворотке значительно ниже у детей со сниженным умственным развитием: установлены корреляции между уровнем 25(OH)D и баллом по шкале обучения Векслера для оценки интеллекта у детей [45].

Недостаточность витамина D [25(OH)D<20 нг/мл] была ассоциирована с нарушениями нейромоторных и нейропсихологических функций у пожилых мужчин и женщин (n=463, 70–90 лет). Недостаточность витамина была ассоциирована со снижением силы верхних и нижних конечностей, замедлением времени реакции, нарушением баланса, более медленной скоростью походки, нарушениями исполнительной функции и зрительно-пространственной ориентации [46]. Низкий уровень витамина D коррелировал с когнитивными нарушениями у пациентов на гемодиализе [47], ухудшал долговременную зрительную память (тест Рея) при рассеянном склерозе [48] и был ассоциирован с алекситимией (оценка по торонтовской шкале алекситимии) [49].

Недостаточность витамина D ассоциирована с истончением коры головного мозга с возрастом. Лонгитудинальное исследование изменений толщины коры головного мозга на основе магнитно-резонансного сканирования в группе 203 здоровых людей в возрасте 23–87 лет (средний интервал наблюдения – 4 года) показало, что более высокие уровни витамина D, докозагексаеновой кислоты и физической активности тормозили истончение коры головного мозга, а более высокие уровни холестерина и повышенный индекс массы тела усугубляли истончение коры [50]. В исследовании с участием 75 пациентов было установлено, что 4-кратное повышение риска когнитивных нарушений на фоне дефицита витамина D (менее 20 нг/мл) было также ассоциировано со снижением объема различных отделов головного мозга (например, белого вещества и височных долей) [51].

Эффекты воздействия дефицита витамина D на когнитивные способности наблюдаются в различных возрастных группах. У детей с низкой успеваемостью в школе отмечены более низкие уровни 25(OH)D в сыворотке крови. Низкие уровни 25(OH)D были достоверно ассоциированы со сниженными результатами теста Бентона на визуальную память (BVRT – Benton visual retention test) [45]. В когорте пациентов, рожденных в 1958 г. (n=6496), у детей с низкими концентрациями витамина D (<10 нг/мл) отмечено достоверное ухудшение кратковременной памяти на слова [52].

Дефицит витамина D (25(OH)D<20 нг/мл) соответствует более быстрому снижению когнитивной функции с возрастом (n=2777, 70–79 лет, 4 года наблюдений). При оценке когнитивных способностей с помощью модифицированной шкалы Mini-Mental State Examination (3MS) дефицит витамина D был ассоциирован как с более низким баллом по шкале 3MS (-0,9 балла; р=0,02), так и с более быстрым снижением балла в течение 4 лет (на -1,0 балл, 95% ДИ –-1,5–-0,6; р=0,05) [53, 54].

В исследовании здоровья медсестер (n=1185, 60–70 лет) низкие уровни витамина D в плазме крови соответствовали снижению когнитивных функций. При наблюдениях в течение 9 лет низкий уровень витамина D (низший квинтиль, средние уровни 14 нг/мл) был связан со снижением комплексной оценки по всем когнитивным тестам, в среднем на 20% (95% ДИ – 8–33%; р=0,009) по сравнению с женщинами в самом высоком квинтиле концентраций (среднее – 38,4 нг/мл) [55].

Систематический обзор связи между витамином D и когнитивными способностями включил 25 кросс-секционных и 6 проспективных исследований. На фоне дефицита витамина установлено достоверное снижение результативности когнитивных и функциональных тестов и более высокая частота развития деменции. Проспективные исследования со средним сроком наблюдения 4–7 лет показали более высокий риск когнитивных нарушений у участников с исходно более низким уровень витамина D [56]. Таким образом, результаты этих клинико-эпидемиологических исследований указывают на перспективность использования витамина D для профилактики снижения когнитивных способностей.

Витамин D и функция памяти

Гиппокамп и его зубчатая извилина имеют большое значение для поддержки функции памяти. В эксперименте дефицит витамина D связан со снижением долгосрочной потенциации гиппокампа [57], ухудшает пространственное обучение взрослых крыс (нахождение скрытой платформы водного лабиринта) [58] и ухудшает другие результаты неврологического тестирования.

Например, витамин-D-дефицитная диета (<10 нг/мл, 6 недель) у 10-недельных крыс приводила к снижению результатов тестов на реакцию (шкала 5C-SRT) и производительность (шкала 5C-CPT). На фоне дефицита витамина D отмечено увеличение базовых уровней ГАМК (γ-аминомасляная кислота) в стриатуме, что указывает на изменения в системах, регулирующих компульсивное поведение и поиск вознаграждения [59]. Витамин D3 опосредует возрастные воспалительные изменения в гиппокампе, действуя как противовоспалительное средство и тормозя возрастное увеличение активации микроглии и параллельное увеличение уровней интерлейкина-1β [60].

Пренатальный дефицит витамина D связан с нарушениями синаптической пластичности в зубчатой извилине у взрослых крыс. В частности, пренатальный дефицит витамина приводил к значительному ухудшению латентного торможения и нарушениям долгосрочного потенцирования. Эти нарушения, ассоциированные с пренатальным дефицитом витамина D, отчасти компенсировались использованием нейролептика галоперидола, что и указывает на нарушения синаптической пластичности гиппокампа на фоне дефицита витамина D [61].

Витамин D улучшает память и настроение у пациентов с болезнью Паркинсона (n=286). Установлены корреляции между дефицитом витамина D, снижением плавности речи (р<0,001) и вербальной памяти (р=0,0083) по шкале Hopkins Verbal Learning Test, повышением баллов по гериатрической шкале депрессии GDS – Geriatric Depression Scale (р=0,0083) [62].

Все нейродегенеративные заболевания в той или иной мере характеризуются снижением мнестической функции мозга. Рецепторы витамина D оказывают нейропротекторное и нейротрофическое действия, в т.ч. снижение отложений амилоидных бляшек – отличительная черта болезни Альцгеймера (БА) [63]. Биологические эффекты витамина D противодействуют патофизиологии БА, включая осаждение β-амилоида, воспаление, нарушения кальциевого гомеостаза и баланса кортикостероидов в корковых зонах и гиппокампе [64], возрастное снижение памяти и когнитивных способностей за счет снижения избыточного воспаления и отложений амилоида [65]. Экспериментальные исследования показали, что витамин D3 (кальцитриол) снижает накопление амилоида в мозге и улучшает когнитивные параметры в экспериментальных моделях БА (линии Tg2576 и TgCRND8 с избыточной экспрессией амилоидного белка). Лечение 1,25-дигидроксивитамином повышало уровни р-гликопротеина и снижало уровень амилоида в тканях мозга, особенно в гиппокампе [66].

Витамин D и психоэмоциональная сфера

Дефицит витамина D усугубляет течение неврологических заболеваний и ухудшает восстановление мозга после стресса, поэтому дефицит витамина D связан с широким спектром нервно-психических расстройств [67]. И наоборот, хронический непредсказуемый стресс воздействует на метаболизм витамина D в гиппокампе и миокарде [68].

Недостаточность витамина D отмечена у психиатрических пациентов. При скрининге пациентов, поступивших в психиатрическое отделение больницы (n=544), средний уровень витамина D при поступлении составил всего 22 нг/мл (4–79 нг/мл), а недостаточность витамина D (<30 нг/мл) была обнаружена у 75% пациентов [69].

У детей с синдромом дефицита внимания с гиперактивностью (n=37, 6–12 лет) уровни витамина D в сыворотке были значительно ниже (19,1±10,10 нг/мл), чем в контрольной группе (28,67±13,76 нг/мл; p<0,001) [70]. Прием витамина D улучшает психоэмоциональное состояние девушек-подростков с предменструальным синдромом на фоне тяжелого дефицита витамина D [71].

В эксперименте дефицит витамина D во время беременности приводит к увеличению импульсивного поведения потомства на фоне отсутствия ингибирующего контроля [72]. Такое сочетание признаков типично для когнитивного дефицита при шизофрении. У пациентов с шизофренией отмечены достоверно более низкие концентрации витамина D в сыворотке крови (15,0±7,3 нг/мл; n=50) по сравнению с пациентами с депрессией (19,6±8,3 нг/мл; n=30) и с контрольной группой (20,2±7,8 нг/мл; р<0,05; n=50) [73].

Высокая частота встречаемости дефицита витамина D отмечена у лиц с установленными психотическими расстройствами. Исследование случай–контроль пациентов с первым эпизодом острого психоза (n=69) и контрольной группы (n=69) показало, что дефицит витамина D в 3 раза чаще встречался именно среди пациентов (р<0,001) [74].

Низкие уровни 25(OH)D ассоциированы с большей восприимчивостью к шизофрении. В частности, витамин D является мощным активатором транскрипции гена пролиндегидрогеназы (PRODH), который находится на локусе 22q11 22-о1 хромосомы и ассоциирован с самым высоким из известных генетических рисков шизофрении. Пролиндегидрогеназа катализирует катаболизм пролина, который является нейромодулятором глутаматеэргических синапсов. Гиперпролинемия ассоциирована со снижением IQ, когнитивными нарушениями и шизофренией.

Ассоциации между уровнями 25(OH)D и шизофренией были исследованы у 64 пациентов и 90 участников контрольной группы. У пациентов уровни 25(OH)D были значительно ниже и дефицит 25(OH)D был связан с шизофренией (ОР=2,1, 95% ДИ – 1,0–4,5; р=0,044). Кроме того, участники с низкими уровнями 25(OH)D характеризовались в 3 раза (95% ДИ – 1,08–8,91) более высоким риском гиперпролинемии (р=0,035; рис. 4), которая является часто встречающимся симптомом при шизофрении [75].

Дефицит витамина D является вероятным фактором риска расстройств аутистического спектра [76]. Дети с расстройствами аутистического спектра характеризуются сложностями в обучении на фоне большей частоты встречаемости дефицита витамина D [77].

Обеспеченность витамином D способствует нормализации перепадов настроения в осенне-зимний период. Крайняя форма сезонной зависимости настроения проявляется как клинический синдром сезонного аффективного расстройства с углеводной «жаждой», гиперсомнией, вялостью и нарушениями циркадных ритмов. В небольшом рандомизированном исследовании здоровые добровольцы (n=44) получали по 400 или 800 МЕ/сут в течение 5 дней в конце зимы, что сопровождалось значительным улучшением настроения по сравнению с контролем [78]. Витамин D может быть использован для лечения сезонных аффективных расстройств (состояние пациентов оценивалось по опроснику сезонных расстройств SPAQ-SAD – Seasonal Pattern Assessment Questionnaire-Seasonal Affective Disorder) [79].

Низкий уровень 25(ОН)D3 у подростков коррелирует с частотой суицида и депрессией. Обращает на себя внимание то, что при обследовании 59 подростков, переживших попытку самоубийства, ни у одного из них не было отмечено нормы витамина D в крови! У 7% подростков, переживших попытку самоубийства, был отмечен уровень витамина D менее 10 нг/мл (соответствует авитаминозу), у 58% – менее 20 нг/мл (рис. 5) [80].

Витамин D ослабляет персеверативное поведение (настойчивое повторение ошибочных действий), связанное с фетальным алкогольным синдромом. В эксперименте холекальциферол давался до, во время и после воздействия алкоголя на плод в III триместре. Тестирование новорожденных крысят на пространственное обучение показало, что воздействие этанола приводит к значительному увеличению числа ошибок по сравнению с контрольной группой. Лечение холекальциферолом дозозависимо снижало персеверативное поведение, связанное с развитием воздействия алкоголя [81].

У пациентов, перенесших инсульт, установлена ассоциация между уровнями 25-гидроксивитамина D сыворотки с депрессией (критерии DSM-IV – Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders). Через 6 месяцев после инсульта у 91 (37%) пациента была диагностирована депрессия, причем в этой группе пациентов уровни 25(OH)D были существенно ниже (8,3 нг/мл, 95% ДИ – 6,8–9,5), чем у пациентов без депрессии (16 нг/мл, 95% ДИ –13–20; р<0,001). Уровни 25(OH)D менее 11,2 нг/мл соответствовали повышению риска депрессии в 10 раз (ОР=10,32, 95% ДИ – 4,97–28,63; р<0,001) [82].

О коррекции дефицита витамина D у детей

В педиатрии и терапии гораздо более востребованы препараты витамина D3, в частности холекальциферол, который, являясь провитамином (пролекарством), конвертируется в активную форму гормона (кальцитриол) в необходимых организму количествах. Препараты на основе холекальциферола делятся на две группы: витамин D3 в масляном растворе и водный раствор мицеллированного витамина D3.

Мицеллированная форма витамина D3 [83] важна потому, что физиологическое усвоение витамина D3 в кишечнике происходит только при участии желчных кислот (что подразумевает образование мицелл). Сниженная секреция желчных кислот резко снижает усвоение витамина D (в т.ч. из масляных растворов) и других жирорастворимых витаминов. Мицеллированные («водорастворимые») растворы витамина D (холекальциферол) обеспечивают хорошую степень всасывания практически во всех возрастных группах пациентов (дети, взрослые, пожилые) с минимальной зависимостью от состава диеты, приема препаратов, состояния печени и биосинтеза желчных кислот.

Неврологические применения витамина D подразумевают долговременный прием препаратов (не менее 6–12 месяцев). Проведенный ранее анализ данных результативных клинических исследований позволил сформулировать следующую ступенеобразную схему назначения витамина D: дети до 4 месяцев нуждаются в ежедневном приеме 500 МЕ/сут витамина D (для недоношенных – 800–1000 МЕ/сут); дети от 4 месяцев до 4 лет – 1000 МЕ/сут; от 4 до 10 лет – 1500 МЕ/сут, а старше 10 лет – 2000 МЕ/сут в течение всего года без перерыва на летние месяцы (рис. 6). При использовании такого рода режимов приема препарата (длительность курса, суточная доза) не наблюдается побочных эффектов [4].

Заключение

Многогранное действие витамина D на развитие и функционирование центральной нервной системы отражается на когнитивных, мнестических способностях и на эмоциональной сфере. Нейростероид витамин D способствует выживанию сетей нейронов при стрессовом воздействии. Развитые нейрональные сети – необходимое условие для формирования ассоциативного мышления, беглости речи, успешного обучения. Поэтому достаточная обеспеченность витамином D не только необходима во внутриутробном периоде и раннем детстве, но и принципиально важна для развития способности к обучению, ассоциативного мышления, формирования тонкой моторики в школьном возрасте. Наоборот, низкая обеспеченность витамином D усугубляет сезонные колебания настроения, депрессивные состояния, повышает риск суицида, способствует формированию персеверативного ошибочного поведения, способствует формированию болезней, зависимости и неустойчивого психоэмоционального поведения.


Literature


1. Ребров В.Г., Громова О.А. Витамины, макро- и микроэлементы. М., 2008, 986 с.

2. Торшин И.Ю., Громова О.А. 25 мгновений молекулярной фармакологии. М., 2012. 684 с.

3. Houston D.K. Vitamin D and Age-Related Health Outcomes: Movement, Mood, and Memory. Curr. Nutr. Rep. 2015;4(2):185–200.

4. Громова О.А., Торшин И.Ю. Витамин D. Смена парадигмы / Под ред. Е.И. Гусева, И.Н. Захаровой. М., 2015. 464 с.

5. Holick M.F. Vitamin D status: measurement, interpretation, and clinical application. Ann. Epidemiol. 2009;19(2):73–8.

6. Kumar J., Muntner P., Kaskel F.J., Hailpern S.M. MLM Prevalence and associations of 25-hydroxyvitamind D deficiency in US children: NHANES 2001–2004. Pediatrics. 2009;124:362–70.

7. Захарова И.Н., Мальцев С.В., Боровик Г.В., Яцык Т.Э., Малявская С.И., Вахлова И.В., Шуматова Т.А., Романцова Е.Б., Романюк Ф.П., Климов Л.Я., Елкина Т.Н., Пирожкова Н.И., Колесникова С.М., Курьянинова В.А., Васильева С.В., Мозжухина М.В., Евсеева Е.А. Результаты многоцентрового исследования «РОДНИЧОК» по изучению недостаточности витамина D у детей раннего возраста в России. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2015;1:62–70.

8. Торшин И.Ю., Громова О.А., Лиманова О.А., Сардарян И.С., Малявская С.И., Гришина Т.Р., Галустян А.Н., Волков А.Ю., Калачева А.Г., Громов А.Н., Рудаков К.В. Обеспеченность витамином D детей и подростков 7–14 лет и взаимосвязь дефицита витамина D с нарушениями здоровья детей. Анализ крупномасштабной выборки пациентов посредством интеллектуального анализа данных. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 201;94(2):175–84.

9. McCann J.C., Ames B.N. Is there convincing biological or behavioral evidence linking vitamin D deficiency to brain dysfunction? FASEB J. 2008;22(4):982–1001.

10. Schlogl M., Holick M.F. Vitamin D and neurocognitive function. Clin. Interv. Aging. 2014;9:559–68.

11. Kesby J.P., Eyles D.W., Burne T.H., McGrath J.J. The effects of vitamin D on brain development and adult brain function. Mol. Cell. Endocrinol. 2011;347(1–2):121–7.

12. Fiorito L.M., Marini M., Mitchell D.C., Smiciklas-Wright H., Birch L.L. Girls’ early sweetened carbonated beverage intake predicts different patterns of beverage and nutrient intake across childhood and adolescence. J. Am. Diet. Assoc. 2010;110(4):543–50.

13. Громова О.А., Торшин И.Ю., Пронин А.В., Гоголева И.В., Майорова Л.А. Нейростероидные эффекты витамина D. роль в педиатрии. Фарматека. 2015;11:78–87.

14. Stachowiak M.K., Goc A., Hong J.S., Poisner A., Jiang H.K., Stachowiak E.K. Regulation of tyrosine hydroxylase gene expression in depolarized non-transformed bovine adrenal medullary cells: second messenger systems and promoter mechanisms. Brain. Res. Mol. Brain. Res. 1994;22(1–4):309–19.

15. Dicou E. Neurotrophins and neuronal migration in the developing rodent brain. Brain. Res. Rev. 2009;60(2):40–17.

16. Kholodilov N.1., Yarygina O., Oo T.F., Zhang H., Sulzer D., Dauer W., Burke R.E. Regulation of the development of mesencephalic dopaminergic systems by the selective expression of glial cell line-derived neurotrophic factor in their targets. J. Neurosci. 2004;24(12):3136–46.

17. Borges M.C., Martini L.A., Rogero M.M. Current perspectives on vitamin D, immune system, and chronic diseases. Nutrition. 2011;27(4):399–404.

18. Taniura H., Ito M., Sanada N., Kuramoto N., Ohno Y., Nakamichi N., Yoneda Y. Chronic vitamin D3 treatment protects against neurotoxicity by glutamate in association with upregulation of vitamin D receptor mRNA expression in cultured rat cortical neurons. J. Neurosci. Res. 2006;83(7):1179–89.

19. McGrath J.J., Burne T.H., Feron F., Mackay-Sim A., Eyles D.W. Developmental vitamin D deficiency and risk of schizophrenia: a 10-year update. Schizophr. Bull. 2010;36(6):1073–78.

20. McGrath J.J., Feron F.P., Burne T.H., MackaySim A., Eyles D.W. Vitamin D3-implications for brain development. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2004;89–90(1–5):557–60.

21. May H.T., Bair T.L., Lappe D.L., Anderson J.L., Horne B.D., Carlquist J.F., Muhlestein J.B. Association of vitamin D levels with incident depression among a general cardiovascular population. Am. Heart. J. 2010;159(6):1037–43.

22. Ibi M., Sawada H., Nakanishi M., Kume T., Katsuki H., Kaneko S., Shimohama S., Akaike A. Protective effects of 1 alpha,25-(OH)(2)D(3) against the neurotoxicity of glutamate and reactive oxygen species in mesencephalic culture. Neuropharmacology. 2001;40(6):761–71.

23. Shinpo K., Kikuchi S., Sasaki H., Moriwaka F., Tashiro K. Effect of 1,25-dihydroxyvitamin D(3) on cultured mesencephalic dopaminergic neurons to the combined toxicity caused by L-buthionine sulfoximine and 1-methyl-4-phenylpyridine. J. Neurosci. Res. 2000;62(3):374–82.

24. Cass W.A., Smith M.P., Peters L.E. Calcitriol protects against the dopamine- and serotonin-depleting effects of neurotoxic doses of methamphetamine. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2006;1074:261–71.

25. Brion F., Dupuis Y. Calcium and monoamine regulation: role of vitamin D nutrition. Can. J. Physiol. Pharmacol. 1980;58(12):1431–34.

26. Jang W., Kim H.J., Li H., Jo K.D., Lee M.K., Song S.H., Yang H.O. 1,25-Dyhydroxyvitamin D(3) attenuates rotenone-induced neurotoxicity in SH-SY5Y cells through induction of autophagy. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2014;451(1):142–47.

27. Smith M.P., Fletcher-Turner A., Yurek D.M., Cass W.A. Calcitriol protection against dopamine loss induced by intracerebroventricular administration of 6-hydroxydopamine. Neurochem. Res. 2006;31(4):533–39.

28. Kalueff A.V., Eremin K.O., Tuohimaa P. Mechanisms of neuroprotective action of vitamin D(3). Biochemistry (Mosc). 2004;69(7):738–41.

29. Brewer L.D., Thibault V., Chen K.C., Langub M.C., Landfield P.W., Porter N.M. Vitamin D hormone confers neuroprotection in parallel with downregulation of L-type calcium channel expression in hippocampal neurons. J. Neurosci. 2001;21(1):98–108.

30. Lin A.M., Chen K.B., Chao P.L. Antioxidative effect of vitamin D3 on zinc-induced oxidative stress in CNS. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2005;1053:319–29.

31. Tylavsky F.A., Kocak M., Murphy L.E., Graff J.C., Palmer F.B., Volgyi E., Diaz-Thomas A.M., Ferry R.J. Gestational Vitamin 25(OH)D Status as a Risk Factor for Receptive Language Development: A 24-Month, Longitudinal, Observational Study. nutrients. 2015;7(12):9918–30.

32. Whitehouse A.J., Holt B.J., Serralha M., Holt P.G., Kusel M.M., Hart P.H. Maternal serum vitamin D levels during pregnancy and offspring neurocognitive development. Pediatrics. 201;129(3):485–93.

33. Hanieh S., Ha T.T., Simpson J.A., Thuy T.T., Khuong N.C., Thoang D.D., Tran T.D., Tuan T., Fisher J., Biggs B.A. Maternal vitamin D status and infant outcomes in rural Vietnam: a prospective cohort study. PLoS. One. 2014;9(6):e99005.

34. Zhu P., Tong S.L., Hao J.H., Tao R.X., Huang K., Hu W.B., Zhou Q.F., Jiang X.M., Tao F.B. Cord blood vitamin D and neurocognitive development are nonlinearly related in toddlers. J. Nutr. 2015;145(6):1232–38.

35. Groves N.J., McGrath J.J., Burne T.H. Vitamin D as a neurosteroid affecting the developing and adult brain. Ann. Rev. Nutr. 2014;34:117–41.

36. Kalueff A.V., Tuohimaa P. Neurosteroid hormone vitamin D and its utility in clinical nutrition. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2007;10(1):12–9.

37. Melcangi R.C., Panzica G. neuroactive steroids: an update of their roles in central and peripheral nervous system. Psychoneuroendocrino. 2009;34(Suppl. 1):1–8.

38. Annweiler C., Dursun E., Feron F., Gezen-Ak D., Kalueff A.V., Littlejohns T., Llewellyn D.J., Millet P., Scott T., Tucker K.L., Yilmazer S., Beauchet O. «Vitamin D and cognition in older adults»: updated international recommendations. J. Intern. Med. 2015;277(1):45–57.

39. Hollo A., Clemens Z., Lakatos P. Epilepsy and vitamin D. Int. J. Neurosci. 2014;124(6):387–93.

40. Annweiler C., Schott A.M., Berrut G., Chauvire V., Le Gall D., Inzitari M., Beauchet O. Vitamin D and ageing: neurological issues. Neuropsychobiology. 2010;62(3):139–50.

41. Liu G.L., Pi H.C., Hao L., Li D.D., Wu Y.G., Dong J. Vitamin D Status Is an Independent Risk Factor for Global Cognitive Impairment in Peritoneal. Dialysis Patients. PLoS One. 2015;10(12):e0143782.

42. Moghadamnia A.A., Hakiminia S., Baradaran M., Kazemi S., Ashrafpour M. Vitamin D Improves Learning and Memory Impairment in Streptozotocin-Induced Diabetic Mice. Arch. Iran. Med. 2015;18(6):362–66.

43. Almeras L., Eyles D., Benech P., Laffite D., Villard C., Patatian A., Boucraut J., Mackay-Sim A., McGrath J., Feron F. Developmental vitamin D deficiency alters brain protein expression in the adult rat: implications for neuropsychiatric disorders. Proteomics. 2007;7(5):769–80.

44. Briones T.L., Darwish H. Decrease in age-related tau hyperphosphorylation and cognitive improvement following vitamin D supplementation are associated with modulation of brain energy metabolism and redox state. Neuroscience. 2014;262:143–55.

45. Nassar M.F., Amin D.A., Hamed A.I., Nassar J.F., Abou-Zeid A.E., Attaby M.A. Vitamin D status and scholastic achievement in middle age childhood. J. Egypt. Soc. Parasitol. 2012;42(2):349–58.

46. Menant J.C., Close J.C., Delbaere K., Sturnieks D.L., Trollor J., Sachdev P.S., Brodaty H., Lord S.R. Relationships between serum vitamin D levels, neuromuscular and neuropsychological function and falls in older men and women. Osteoporos.Int. 2012;23(3):981–89.

47. Shaffi K., Tighiouart H., Scott T., Lou K., Drew D., Weiner D., Sarnak M. Low 25-hydroxyvitamin D levels and cognitive impairment in hemodialysis patients. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2013;8(6):979–86.

48. Koven N.S., Cadden M.H., Murali S., Ross M.K. Vitamin D and long-term memory in multiple sclerosis. Cogn. Behav. Neurol. 2013;26(3):155–60.

49. Altbacker A., Plozer E., Darnai G., Perlaki G., Orsi G., Nagy S.A., Lucza T., Schwarcz A., Koszegi T., Kovacs N., Komoly S., Janszky J., Clemens Z. Alexithymia is associated with low level of vitamin D in young healthy adults. Nutr. Neurosci. 2014;17(6):284–88.

50. Walhovd K.B., Storsve A.B., Westlye L.T., Drevon C.A., Fjell A.M. Blood markers of fatty acids and vitamin D, cardiovascular measures, body mass index, and physical activity relate to longitudinal cortical thinning in normal aging. Neurobiol. Aging. 2014;35(5):1055–64.

51. Hooshmand B., Lokk J., Solomon A., Mangialasche F., Miralbell J., Spulber G., Annerbo S., Andreasen N., Winblad B., Cedazo-Minguez A., Wahlund L.O., Kivipelto M. Vitamin D in relation to cognitive impairment, cerebrospinal fluid biomarkers, and brain volumes. J. Gerontol. Biol. Sci. Med. Sci. 2014;69(9):1132–38.

52. Maddock J., Geoffroy M.C., Power C., Hypponen E. 25-Hydroxyvitamin D and cognitive performance in mid-life. Br. J. Nutr. 2014;111(5):904–14.

53. Wilson V.K., Houston D.K., Kilpatrick L., Lovato J., Yaffe K., Cauley J.A., Harris T.B., Simonsick E.M., Ayonayon H.N., Kritchevsky S.B., Sink K.M. Relationship between 25-hydroxyvitamin D and cognitive function in older adults: the Health, Aging and Body Composition Study. J. Am. Geriatr. Soc. 2014;62(4):636–41.

54. Peterson A., Mattek N., Clemons A., Bowman G.L., Buracchio T., Kaye J., Quinn J. Serum vitamin D concentrations are associated with falling and cognitive function in older adults. J. Nutr. Health. Aging. 2012;16(10):898–901.

55. Bartali B., Devore E., Grodstein F., Kang J.H. Plasma vitamin D levels and cognitive function in aging women: the nurses’ health study. J. Nutr. Health. Aging. 2014;18(4):400–6.

56. van der Schaft J., Koek H.L., Dijkstra E., Verhaar H.J., van der Schouw Y.T., Emmelot-Vonk M.H. The association between vitamin D and cognition: a systematic review. Ageing. Res. Rev. 2013;12(4):1013–23.

57. Salami M., Talaei S.A., Davari S., Taghizadeh M. Hippocampal long term potentiation in rats under different regimens of vitamin D: an in vivo study. Neurosci. Lett. 2012;509(1):56–9.

58. Taghizadeh M., Talaei S.A., Salami M. Vitamin D deficiency impairs spatial learning in adult rats. Iran. Biomed. J. 2013;17(1):42–8.

59. Byrne J.H., Voogt M., Turner K.M., Eyles D.W., McGrath J.J., Burne T.H. The impact of adult vitamin D deficiency on behaviour and brain function in male Sprague-Dawley rats. PLoS. One. 2013;8(8):e71593.

60. Moore M.E., Piazza A., McCartney Y., Lynch M.A. Evidence that vitamin D3 reverses age-related inflammatory changes in the rat hippocampus. Biochem. Soc. Trans. 2005;33(Pt. 4):573–77.

61. Grecksch G., Ruthrich H., Hollt V., Becker A. Transient prenatal vitamin D deficiency is associated with changes of synaptic plasticity in the dentate gyrus in adult rats. Psychoneuroendocrino.2009;34(Suppl. 1):258–64.

62. Peterson A.L., Murchison C., Zabetian C., Leverenz J.B., Watson G.S., Montine T., Carney N., Bowman G.L., Edwards K., Quinn J.F. Memory, mood, and vitamin D in persons with Parkinson’s disease. J. Parkinsons Dis. 2013;3(4):547–55.

63. Soni M., Kos K., Lang I.A., Jones K., Melzer D., Llewellyn D.J. Vitamin D and cognitive function. Scand. J. Clin. Lab. Invest. 2012;243(Suppl.):79–82.

64. Anastasiou C.A., Yannakoulia M., Scarmeas N. Vitamin D and cognition: an update of the current evidence. J. Alzheimers. Dis. 2014;42(Suppl. 3):71–80.

65. Briones T.L., Darwish H. Vitamin D mitigates age-related cognitive decline through the modulation of pro-inflammatory state and decrease in amyloid burden. J. Neuroinflammation. 2012;9:244.

66. Durk M.R., Han K., Chow E.C., Ahrens R., Henderson J.T., Fraser P.E., Pang K.S. 1alpha,25-Dihydroxyvitamin D3 reduces cerebral amyloid-beta accumulation and improves cognition in mouse models of Alzheimer’s disease. J. Neurosci. 2014;34(21):7091–101.

67. Groves N.J., McGrath J.J., Burne T.H. Vitamin D as a neurosteroid affecting the developing and adult brain. Ann. Rev. Nutr. 2014;34:117–41.

68. Jiang P., Zhang W.Y., Li H.D., Cai H.L., Liu Y.P., Chen L.Y. Stress and vitamin D: altered vitamin D metabolism in both the hippocampus and myocardium of chronic unpredictable mild stress exposed rats. Psychoneuroendocrino. 2013;38(10):2091–98.

69. Rylander M., Verhulst S. Vitamin D insufficiency in psychiatric inpatients. J. Psychiatr. Pract. 2013;19(4):296–300.

70. Sharif M.R., Madani M., Tabatabaei F., Tabatabaee Z. The Relationship between Serum Vitamin D Level and Attention Deficit Hyperactivity Disorder. Iran. J. Child. Neurol. 2015;9(4):48–53.

71. Tartagni M., Cicinelli M.V., Tartagni M.V., Alrasheed H., Matteo M., Baldini D., De Salvia M., Loverro G., Montagnani M. Vitamin D Supplementation on Premenstrual Syndrome-Related Mood Disorders in Adolescents with Severe Hypovitaminosis D. J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2015; (15)0044:1083–3188.

72. Turner K.M., Young J.W., McGrath J.J., Eyles D.W., Burne T.H. Cognitive performance and response inhibition in developmentally vitamin D (DVD)-deficient rats. Behav. Brain. Res. 2013;242:47–53.

73. Itzhaky D., Amital D., Gorden K., Bogomolni A., Arnson Y., Amital H. Low serum vitamin D concentrations in patients with schizophrenia. Isr. Med. Assoc. J. 2012;14(2):88–92.

74. Crews M., Lally J., Gardner-Sood P., Howes O., Bonaccorso S., Smith S., Murray R.M., Di Forti M., Gaughran F. Vitamin D deficiency in first episode psychosis: a case-control study. Schizophr .Res. 2013;150(2–3):533–37.

75. Clelland J.D., Read L.L., Drouet V., Kaon A., Kelly A., Duff K.E., Nadrich R.H., Rajparia A., Clelland C.L. Vitamin D insufficiency and schizophrenia risk: evaluation of hyperprolinemia as a mediator of association. Schizophr. Res. 2014;156(1):15–22.

76. Kocovska E., Fernell E., Billstedt E., Minnis H., Gillberg C. Vitamin D and autism: clinical review. Res. Dev. Disabil. 2012;33(5):1541–50.

77. Duan X.Y., Jia F.Y., Jiang H.Y. Relationship between vitamin D and autism spectrum disorder. Zhongguo Dang. Dai. Er. Ke. Za. Zhi. 2013;15(8):698–702.

78. Lansdowne A.T., Provost S.C. Vitamin D3 enhances mood in healthy subjects during winter. Psychopharmacology (Berl). 1998;135(4):31–23.

79. Frandsen T.B., Pareek M., Hansen J.P., Nielsen C.T. Vitamin D supplementation for treatment of seasonal affective symptoms in healthcare professionals: a double-blind randomised placebo-controlled trial. BMC. Res. Notes. 2014;7:528.

80. Grudet C., Malm .J, Westrin A., Brundin L. Suicidal patients are deficient in vitamin D, associated with a pro-inflammatory status in the blood. Psychoneuroendocrinology. 2014;50:210–19.

81. Idrus N.M., Happer J.P., Thomas J.D. Cholecalciferol attenuates perseverative behavior associated with developmental alcohol exposure in rats in a dose-dependent manner. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2013;136:146–49.

82. Yue W., Xiang L., Zhang Y.J., Ji Y., Li X. Association of serum 25-hydroxyvitamin D with symptoms of depression after 6 months in stroke patients. Neurochem. Res. 2014;39(11):2218–24.

83. Громова О.А., Торшин И.Ю., Пронин А.В. Особенности фармакологии водораство-римой формы витамина D на основе мицелл. Фарматека. 2015;1:28–35.


About the Autors


O.A. Gromova – Doctor of Medical Sciences, Prof. at the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology SBEI HPE IvSMA of RMPH, Ivanovo; tel.8 (4932) 41-65-25; e-mail: unesco.gromova@gmail.com


Similar Articles


Бионика Медиа