ALFACALCIDOL IN TREATMENT OF OSTEOPOROSIS


I.A. Baranova

FSBEI HE RNSMU n.a. N.I. Pirogov of RMH, Moscow
The increase in the life expectancy of people has led to an increase in the prevalence of some «age-related» diseases, including osteoporosis (OP), a systemic disease of the skeleton, accompanied by brittleness of bones. The development of OP is closely related to vitamin D deficiency. On the basis of natural vitamins D2 and D3, their active metabolites and synthetic analogues, a significant amount of vitamin products and drugs has been created in various dosage forms that are widely used to prevention and treatment not only OP but also other diseases. This article considers the potentials for the clinical use of the active metabolite alfacalcidol, a prodrug, which is activated in the liver and bone tissue with formation of D-hormone after intake. Alfacalcidol is more effective than native vitamin D, it increases the bone mineral density and its strength, regardless of calcium absorption and inhibition of parathyroid hormone activity.
It is shown that this drug reduces the incidence of falls in elderly patients. Alfacalcidol has therapeutic and prophylactic effects in various forms of OP and can be used both as monotherapy and in combination with other anti-osteoporotic drugs.

Успехи современной медицины привели к увеличению продолжительности жизни людей, но одновременно и к повышению распространенности некоторых «возрастных» заболеваний. К их числу относится остеопороз (ОП) – системное заболевание скелета, сопровождающееся хрупкостью костей. Люди пожилого возраста и тяжелые больные вторичным ОП испытывают страх падений, поскольку это может приводить к переломам. Этот страх обоснован, т.к. низкоэнергетические переломы, особенно проксимального отдела бедра, приводят к госпитализации, потери функциональных возможностей, необходимости постороннего ухода и являются одной из причин смерти.

Безусловно, в настоящее время в арсенале врачей имеется большой выбор современных лекарственных средств, способных улучшить количественные и качественные характеристики костной ткани и снизить риск развития переломов. В современной клинической практике значимую роль имеет коррекция дефицита витамина D.

Витамин D, поступающий из продуктов питания и пищевых добавок, а также образующийся в коже при пребывании на солнце, биологически инертен. Для его превращения в активный метаболит, который впоследствии связывается со специфическими рецепторами в тканях, необходимы две последовательные реакции гидроксилирования: вначале в печени нативный витамин D под влиянием 25-гидроксилазы превращается в 25-гидроксивитамин D (25(OH)D), или кальцидиол. Затем в различных тканях (преимущественно в почках) кальцидиол дополнительно гидроксилируется под действием фермента 1α-гидроксилазы с образованием физиологически активного 1α,25-дигидроксивитамина D (1α,25(OH)2D), известного как D-гормон, или кальцитриол [1]. Молекулярный механизм действия D-гормона аналогичен другим стероидным гормонам и заключается во взаимодействии в тканях со специфическими рецепторами, получившими название витамина D-рецепторов (VDR), широко представленных не только в классических органах-мишенях для витамина D (кишечник, почки и кости), но и в других органах и тканях [2].

Патофизиологические механизмы развития ОП связаны не только с недостатком/дефицитом витамина D, но и с нарушением синтеза D-гормона, снижением числа VDR и/или потерей их чувствительности в органах-мишенях. В результате изменяется активность костных клеток, нарушаются процессы ремоделирования и минерализации костной ткани. Снижение продукции D-гормона и аффинности VDR приводит к нарушению нормального функционирования нейромышечного аппарата. У людей пожилого возраста параллельно со снижением прочности кости происходит потеря мышечной массы и силы (саркопения), изменяются походка и осанка, повышается риск падений. Изменяется и тип падений, обычно пожилые люди падают не прямо, а на бок, что наряду с потерей жировой массы приводит к переломам шейки бедра.

Снижение синтеза D-гормона наблюдается как при первичном, так и при вторичном ОП. Наиболее выраженные изменения в результате ингибирования 1α-гидроксилазы в почках происходят у пожилых людей, пациентов со сниженной функцией почек, нефропатиями, гипертоническим нефроангиосклерозом, у больных хроническими воспалительными заболеваниями (ревматоидный артрит, болезнь Крона, хроническая обструктивная болезнь легких), сахарным диабетом 1 типа, атеросклерозом и сердечной недостаточностью. В этих случаях возможна резистентность к терапии нативным витамином D. Аналогичная ситуация может наблюдаться у пациентов с отсутствием рецепторов или снижением их сродства к D-гормону (дефицит VDR) в органах-мишенях (например, в желудочно-кишечном тракте, костях, мышцах), что нередко наблюдается в престарелом возрасте или при терапии глюкокортикостероидами. Показано, что снижение клиренса креатинина <65 мл/мин у лиц старше 70 лет приводит к значительному падению уровня D-гормона в сыворотке крови и повышению риска переломов в 4 раза по сравнению с лицами с нормальным клиренсом креатинина [3].

На основе природных витаминов D2 и D3, их активных метаболитов и синтетических аналогов создано значительное количество витаминных и лекарственных препаратов в виде различных лекарственных форм, которые применяют для профилактики и лечения не только ОП, но и других заболеваний. Препараты витамина D разделяют на две группы: варианты нативного витамина D (D2 – эргокальциферол, D3 – холекальциферол) и активные метаболиты витамина D3 (кальцитриол, альфакальцидол).

Препараты нативного витамина D подвергаются в печени 25-гидроксилированию с последующим превращением в почках в активные метаболиты. Процессы их метаболизма могут ослабляться у пациентов с первичным и вторичным ОП, особенно при сопутствующих заболеваниях печени и почек, а также при приеме некоторых лекарственных средств. Этих недостатков лишены активные метаболиты. Кроме того, в отличие от нативного витамина D, эффективного при снижении 25(OH)D ниже 30 нмоль/л, активные метаболиты могут увеличивать уровень D-гормона в органах-мишенях (а не в сыворотке) в отсутствие дефицита витамина D [3]. Препарат с непатентованным международным названием «кальцитриол» химически идентичен D-гормону. Другой препарат этой группы (альфакальцидол) представляет собой синтетическое 1α-производное активного метаболита витамина D (1α(OH)D3).

Альфакальцидол является пролекарством, т.е. веществом, активирующимся в печени и костной ткани до D-гормона уже после введения в организм. В отличие от нативного витамина D альфакальцидол не нуждается в гидроксилировании в почках, что позволяет использовать его пациентам со сниженной функцией и заболеваниями почек. Механизмы действия кальцитриола и альфакальцидола аналогичны таковому природного D-гормона, но различаются по фармакокинетическим параметрам, переносимости и некоторым особенностям фармакологического действия [2]. Действие кальцитриола развивается быстрее, чем альфакальцидола, и сопровождается более выраженным гиперкальциемическим эффектом. Для поддержания стабильной терапевтической концентрации требуется назначение кальцитриола не менее 2–3 раз в сутки, в то время как действие альфакальцидола развивается медленнее, но более продолжительно после однократного приема [2].

С учетом особенностей активных метаболитов D их действие не следует мониторировать путем исследования 25(ОН)D в сыворотке крови. Не рекомендуется сочетание активных метаболитов с препаратами нативного витамина D и комбинированными препаратами нативного витамина D и кальция.

Активные метаболиты витамина D усиливают активную абсорбцию кальция и фосфатов, влияют на процессы ремоделирования кости и нормализуют функцию нервно-мышечного аппарата. Они снижают уровень паратгормона, высвобождение провоспалительных цитокинов, являющихся фактором активации остеокластов и ускорения костной резорбции, мышечной слабости. В исследованиях показано, что альфакальцидол не только ингибирует остеокластогенез вследствие снижения пула предшественников остеокластов в костном мозге, но и способствует процессу формирования кости и таким образом связывает оба процесса ремоделирования костной ткани [3]. Данные свойства препарата позволяют использовать его больным с низким костным обменом. Альфакальцидол более эффективно, чем нативный витамин D, увеличивает минеральную плотность кости (МПК) и ее прочность независимо от абсорбции кальция и подавления активности паратгормона.

Согласно результатам проспективных рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний [4–7] и проспективного когортного эпидемиологического исследования [8], активные метаболиты витамина D повышают МПК и снижают частоту переломов тел позвонков и внепозвоночных переломов. Проведено несколько мета-анализов, свидетельствовавших об эффективности активных метаболитов витамина D (альфакальцидол и кальцитриол) и их преимуществе перед нативным витамином D в плане предотвращения потери МПК и развития переломов тел позвонков при первичном остеопорозе [9–11].

По данным исследований, комбинация альфакальцидола с алендронатом [12] или деносумабом [13] приводит к более значимому повышению МПК, чем сочетание этих препаратов с нативным витамином D.

Использование препаратов витамина D оказалось наиболее эффективной мерой в попытках уменьшить частоту падений у пациентов с остеопорозом с помощью медикаментозных вмешательств. Они нормализуют соотношение кальций/фосфор, улучшая сократимость и пластичность мышц; влияют на дифференцировку мышечных волокон, экспрессию сократительных белков, митохондриальный метаболизм; повышают число мышечных волокон и количество нервно-мышечных синапсов [1]. Эффект нативного витамина D в этом плане слабее по сравнению с активными метаболитами D. В небольшом неконтролируемом исследовании при изучении биопсийного материала, полученного от пожилых женщин после лечения альфакальцидолом и препаратами кальция в течение 3–6 месяцев, было показано увеличение количества и объема мышечных волокон IIа типа [14]. После 6-месячной терапии альфакальцидолом в группе пожилых женщин с недостаточностью D-гормона отмечено повышение мышечной силы (по изометрическому растягиванию коленного сустава) и улучшение функциональных показателей (ходьба в течение 2 минут) [15]. При применении альфакальцидола продемонстрировано значительное снижение количества падений пожилых людей, проживающих в домах престарелых [16]. В мета-анализе, объединившем 14 исследований (21 268 пациентов), показано, что активные метаболиты витамина D более значимо снижают риск падений (на 21%) по сравнению с колекальциферолом (на 6%) [17].

Применение активных метаболитов витамина D патогенетически обосновано для лечения глюкокортикоидного ОП. Эти препараты показали большую эффективность в предотвращении потери МПК и уменьшении риска переломов позвонков по сравнению с нативным витамином D, монотерапией кальцием, плацебо или отсутствием лечения. Анализ эффективности активных метаболитов витамина D в отдельных подгруппах показал, что применение альфакацидола предотвращало переломы позвонков, а кальцитриола – демонстрировало только тенденцию к протективному действию [18]. Активные метаболиты витамина D в качестве средства монотерапии включены в европейские [19] и нацио-нальные клинические рекомендации по ведению больных глюкокортикоидным ОП [20].

Активные метаболиты имеют благоприятный профиль безопасности. Наиболее частым побочным эффектом этих препаратов являются гиперкальциемия и гиперфосфатемия, что связано с одним из основных механизмов их действия – усилением кишечной абсорбции кальция и фосфора. Поэтому при проведении лечения следует контролировать общее состояние пациента, а также уровни кальция и фосфора крови. При возникновении гиперкальциемии следует отменять лечение на 7–10 дней, а затем возобновлять его с использованием половинной дозы [2].

Таким образом, препараты активных метаболитов витамина D оказывают лечебный эффект при различных формах ОП и могут применяться как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими антиостеопоротическими препаратами.


About the Autors


I.A. Baranova – MD, Prof., FSBEI HE RNSMU n.a. N.I. Pirogov of RMH, Moscow; e-mail: iribaranova@yandex.ru


Similar Articles


Бионика Медиа