PHARMACOTHERAPY OF SECONDARY OSTEOARTHROSIS ON THE BACKGROUND OF COMORBID PATHOLOGY


I.A. Starodubtseva

Voronezh State Medical University n.a. N.N. Burdenko, Voronezh
The article describes the results of a study of clinical efficacy of interleukin-1 inhibitor in the treatment of secondary osteoarthrosis in patients with rheumatoid arthritis. Dynamics of parameters of the general state of the patient, according to patient’s and doctor’s opinion, as well as a decrease in the duration of morning stiffness indicate the benefits of using of interleukin-1 inhibitor in treatment of not only secondary OA, but also the underlying disease.

Среди больных ревматоидным артритом (РА) довольно широко распространены не только коморбидные заболевания, но и их факторы риска. Наличие поливалентной патологии у больных РА может значительно ухудшить их качество жизни (КЖ). Наиболее часто у пациентов РА выявляются коморбидные состояния (например, вторичный остеопороз и др.) вследствие лечения основного заболевания («индексного»), особенно при приеме глюкокортикоидов (ГК). Хроническое активное воспаление также является предрасполагающим фактором развития полиморбидности [1].

Причины того, почему возникает вторичный остеоартроз (ОА), изучены недостаточно. Его, как правило, вызывает сочетание неблагоприятных факторов, влияющих на состояние суставной ткани и организма человека в целом. В ряде случаев его провоцирует хроническая болезнь суставов. Например, РА часто запускает процесс разрушения суставных тканей. Подобный результат может возникать, если у человека есть любая из деформаций суставного конца кости. Вторичный ОА вызывает системное метаболическое заболевание, и тогда поражаются преимущественно хрящевые ткани. При ОА наиболее часто выделяют интерлейкин-1β (ИЛ-1β), ИЛ-6, ИЛ-17, фактор некроза опухоли α (ФНО-α), лейкемический ингибирующий фактор. Из них, по данным J.P. Pelletier (1993), основными медиаторами, приводящими к деструкции хрящевых покровов, служат ИЛ-1β и ФНО-α, что также подтверждается результатами многочисленных исследований [2, 3].

Исходя из вышеизложенного и с учетом того факта, что часто РА и ОА могут быть коморбидными заболеваниями, в их патогенезе наблюдаются единые взаимосвязанные механизмы, среди которых большее значение придается медиаторам воспаления. ИЛ-1β, ФНО-α, оксид азота, простагландины (ПГ), показатели перекисного окисления липидов (ПОЛ) и др. можно обнаружить в синовиальной жидкости, а также выявить при исследовании хряща, субхондральной кости, синовиальной оболочки. Анализ отечественных и зарубежных исследований доказывает роль вышеперечисленных медиаторов воспаления в деструкции костной ткани и дальнейшей деградации суставного хряща [4–7].

Одним из препаратов, обладающих ингибирующим действием на выработку и активность ИЛ-1, является диацереин – ацетилированная форма реина. J. Martell-Pelletier и соавт. доказали ингибирующее действие диацереина и его активного метаболита реина не только на уровень синтеза ИЛ-1, но и на экспрессию рецепторов к цитокину на поверхности хондроцитов при ОА. В результате происходит снижение чувствительности клеток к патологическому влиянию ИЛ-1 [8].

Материал и методы

В клиническое исследование включили 248 больных вторичным ОА на фоне РА. Пациенты, подписавшие информированное согласие на участие в исследовании, были разделены на четыре группы. Пациенты I группы прошли 2-недельный курс лазерной терапии на фоне комбинации ингибитора ИЛ-1 и метотрексата; больные, вошедшие в группу II, получали базисную терапию в комбинации с ингибитором ИЛ-1; в III группе больные получали метотрексат и лазерную терапию, а пациенты группы контроля находились на базисной терапии.

Все пациенты в сравниваемых группах были сопоставимыми по возрасту (в среднем 50 лет), длительности основного заболевания (5–15 лет), активности «индексного» заболевания по DAS28 – Disease Activity Score 28 (II степень); диагноз РА уста-навливали в соответствии с критериями ACR (American College of Rheumatology, 1987) и EULAR (European League Against Rheumatism, 2010) [9, 10].

Среди ингибиторов ИЛ-1 был выбран диацереин (по 50 мг 2 раза в сутки), метотрексат стационаре с использованием низкоинтенсивного лазерного излучения (НИЛИ) по традиционной методике методом надвенного лазерного облучения крови и накожно в области проекции коленных суставов последовательно по полям. Курс включал ежедневные процедуры, длительность экспозиции на поле – 1–2 минуты.

Критерии исключения из исследования связаны с противопоказаниями к назначению метотрексата и ингибитора ИЛ-1 с учетом рекомедации Федерального агентства по фармаконадзору (FDA – Food and Drug Administration) [11].

Эффективность лечения в сравниваемых группах оценивали через 3 и 6 месяцев терапии.

Статистическая обработка результатов проведена с использованием статистического пакета Statistica 10 фирмы StatSoft, результаты представлены как средние±стандартная ошибка.

Результаты и обсуждение

Через 3 месяца наблюдения статистически значимая динамика общего состояния больных по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), по оценке специалиста, в I и во II группах на фоне применения ингибитора ИЛ-1 в комплексном лечении вторичного ОА у больных РА составила практически 50% от исходных значений. Немного уступили результаты в III и IV группах больных, хотя различия по сравнению с исходными показателями были статистически достоверными (p<0,001). При сравнении результатов в I и II группах больных по сравнению с III и IV отмечены значимые различия (p<0,05) (рис. 1).

Пациенты до лечения оценили тяжесть своего состояния в среднем на 5 мм выше во всех группах по ВАШ по сравнению с мнением врача. Динамика показателей через 3 месяца лечения в I и II группах составила 36% (p<0,001) и 33% (p<0,001) соответственно. При сравнении результатов пациенты отметили высокую эффективность терапевтического подхода с использованием ингибитора ИЛ-1 на фоне базисного лечения. В I и III группах больные отметили высокий эффект лечения, связанный с отсроченным эффектом курса лазерной терапии, примененной в этих группах. Вместе с тем статистически достоверные различия зафиксированы между показателями I и IV групп (p<0,05), что подтверждает преимущество использования курса лазерной терапии в комбинации с ингибитором ИЛ-1 на фоне базисного лечения по отношению к монотерапии метотрексатом (рис. 2).

Через 6 месяцев лечения во всех группах отмечено улучшение общего состояния, по мнению врача, что подтверждалось статистически достоверной динамикой: в I и II группах результаты достигли 22,34±0,93 (p<0,001) и 21,17±0,8 (p<0,001), что в динамике составило 59 и 61% соответственно. Положительное влияние лечения на общее состояние отмечено также пациентами I и II групп: уменьшение до 34,19±1,07 (p<0,001) и 35,75±1,42 (p<0,001) соответственно. Мнение специалиста в отношении эффективности лечения в III и IV группах также статистически достоверно (p<0,05) отличалось от мнения пациента: 28,32±0,93 (p<0,001) и 29,77±1,2 (p<0,001) против 38,87±1,37 (p<0,001) и 40,86±1,02 (p<0,001) соответственно. Отмечено статистически достоверное преимущество результатов лечения в I группе по сравнению с группой IV (p<0,001) (рис. 1, 2).

Таким образом, новый терапевтический подход с применением ингибитора ИЛ-1 в лечении вторичного ОА у больных РА на фоне базисной терапии достоверно эффективнее монотерапии метотрексатом по мнению как врача, так и пациента.

Не менее значимые результаты получены при оценке утренней скованности (рис. 3). Через 3 месяца терапии отмечено статистически достоверное уменьшение продолжительности утренней скованности в сравниваемых группах (p<0,05), однако значимые преимущества (p<0,05) отмечены в I группе больных, отражающие эффективность применения ингибитора ИЛ-1 и НИЛИ в комплексном лечении вторичного ОА у больных РА (рис. 3).

Шестимесячный курс лечения позволил значительно уменьшить продолжительность утренней скованности во всех группах сравнения. По отношению к исходным значениям отмечены статистически достоверные различия (p<0,001). Сравнительный анализ полученных результатов показал статистически достоверное преимущество (p<0,05) использования ингибитора ИЛ-1 в комплексном лечении вторичного ОА у больных РА. Достоверность различий I и II по отношению к III и IV группам составила p<0,05. Включение в комплексное лечение лазерной терапии не имело значимых преимуществ (рис. 3).

Полученные результаты динамики утренней скованности в минутах подтвердили значения, оцененные по ВАШ. Через 3 месяца лечения статистически достоверное преимущество было отмечено в I группе больных, которые помимо ингибитора ИЛ-1 на фоне базисного лечения прошли 2-недельный курс лазерной терапии. Значимые отличия зарегистрированы между I и II–IV группами (p<0,05) (рис. 4).

К концу 6-го месяца лечения показатели утренней скованности в I и во II группах больных статистичеcки достоверно отличались от результатов III и IV групп (p<0,05). При этом статистически высокодостоверные результаты отмечены у пациентов всех групп по сравнению с исходными значениями (p<0,001) (рис. 4).

Таким образом, применение ингибитора ИЛ-1 на фоне базисной терапии способствует уменьшению утренней скованности, оцененной в минутах и по ВАШ в мм у больных РА с вторичным ОА. Через 6 месяцев лечения мы отмечаем статистически достоверные преимущества по сравнению с монотерапией метотрексатом (в комбинации с лазерной терапией или без). Положительный терапевтический эффект 2-недельного курса лазерной терапии на фоне комбинации диацереина и метотрексата через 3 месяца способствовал достоверному уменьшению продолжительности утренней скованности в минутах и по ВАШ по сравнению как с исходными значениями, так и по отношению к остальным группам (II, III, IV).

Появившийся в последние годы препарат диацереин, являясь ингибитором ИЛ-1, уже доказал свою клиническую эффективность во многих многоцентровых исследованиях.

В настоящее время диацереин является перспективным препаратом для лечения различных форм ОА.

Несколько клинических исследований доказывают преимущества применения диацереина по сравнению с плацебо и нестероидными противовоспалительными средствами в отношении снижения боли и улучшения функционального состояния коленных и тазобедренных суставов [12, 13]. В исследовании А.В. Наумова отмечен плейотропный эффект диацереина, заключающийся во влиянии препарата на маркеры системного воспаления, что повышает эффективность лечения в комплексной терапии коморбидных пациентов [14].


Literature


  1. Гордеев А.В., Галушко Е.А., Насонов Е.Л. Концепция мультиморбидности в ревматологической практике. Научно-практическая ревматология. 2014;4:362–65.
  2. Bijlsma J.W., Berenbaum F., Lafeber F.P. Osteoarthritis: an update with relevance for clinical practice. Lancet. 2011;377:2115–26.
  3. Chikanza I.C., Clarke B., Hopkins R. A comparative study of the efficacy and toxicity of etodolac and naproxen in the treatment of osteoarthritis. Br. J. Clin. Pract. 1994;48:67–9.
  4. Pelletier J.P., Me Collum R., DiBattista J., Loose L.D., Cloutier J.M., Martel-Pelletier J. Regulation of human normal and osteoarthritic chondrocyte interleukin-I receptor by antirheumatic drugs. Arthritis Rheum. 1993;36:1–2.
  5. Martell-Palletier J. Biochemical factors in joint tissue degradation in osteoarthritis. Osteoarthritis. Clinical and experimental aspects. Springer. 1999;156–87.
  6. Martel-Pelletier J. Inflammatory factors involved in Osteoarthritis. In: Osteoarthritis, Inflammation and Degradation: A Continuum. IOS Press. 2007;3:3–13.
  7. Бадокин В.В. Значение воспаления в развитии и течении остеоартроза. Consilium Medicum. 2009;11(9):91–5.
  8. Martell-Pelletier J. In vitro effects of Diacerhein and Rhein on IL-1 and TNF-β systems in human osteoarthritis synovium and chondrocytes. J. Rheumatol. 1998;25:735–62.
  9. Arnett F.C., Edworthy S.M., Bloch D.A., McShane D.J., Fries J.F., Cooper N.S., Healey L.A., Kaplan S.R., Liang M.H., Luthra H.S., et al. American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis and Rheumatism. 1988;31:315–24.
  10. Aletaha D., Neogi T., Silman A.J., et al. Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/ European League against Rheumatism collaborative initiative. Ann. Rheum. Dis. 2010;69:1580–88.
  11. Restrictions of the use of diacerein – containing medicines. Restrictions intended to limit risks of severe diarrhoea and effects on the liver. 4 September 2014;EMA/544268/2014. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/Diacerein/European_Commission_final_decision/WC500173144.pdf (дата обращения 15.09.2014).
  12. Bartels E.M., Bliddal H., Schоndorff P.K., Altman R.D., Zhang W., Christensen R. Symptomatic efficacy and safety of diacerhein in the treatment of osteoarthritis: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Osteoarthritis Cartilage. 2010;18(3):289–96.
  13. Pavelka K., Trc T., Karpas K., Vitek P., Sedlackova M., Vlasakova V., Böhmova J., Rovensky J. The efficacy and safety of Diacerhein in the treatment of painful osteoarthritis of the knee: a randomised, multicentre, double-blind, placebo-controlled study with primery end points at two months after the end of a three-month treatment period. Arthr. Rheum. 2007;56:4055–64.
  14. Наумов А.В. Эффективность и безопасность диацереина в терапии хронической боли при остеоартрите у пациентов с сердечно-сосудистой коморбидностью и противопоказаниями к НПВП. Поликлиника. 2015;4:1–6.


About the Autors


I.A. Starodubtseva – PhD in Medical Sciences, Doctoral Student at the Department of Propaedeutics of Internal Diseases of the Voronezh State Medical University n.a. N.N. Burdenko, Voronezh; e-mail: starodubtsevairina1@gmail.com.


Similar Articles


Бионика Медиа