CURRENT TREATMENT OF RHEUMATOID ARTHRITIS: RECOMMENDATIONS AND ACTUAL PRACTICE


N.V. Chichasova, G.R. Imametdinova

Department of Rheumatology IPGE SBEI HPE "First MSMU n.a. I.M. Sechenov" of RMPH, Moscow
To date, the treatment of rheumatoid arthritis (RA) has some success. The emergence of new diagnostic criteria 2010 for RA, implementation of the principles of controlled treatment in practice – strategy of treatment of RA to achieve the goal, the emergence of new forms of previously used disease modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs) and new generation preparations (genetically engineered biological agents and the targeted synthetic DMARDs) - tofacitinib, allows to approach to personalized treatment of RA and the prevention of adverse outcomes. The widespread introduction of the subcutaneous form of methotrexate into clinical practice, a highly effective drug in relation to the activity and progression in early RA, well tolerated for a long time, allows to achieve the goal for most patients after 6-12 months of therapy using the principles of controlled treatment.

Ревматоидный артрит (РА) – одно из самых тяжелых хронических заболеваний человека. Сложный многокомпонентный патогенез хронического воспаления, агрессивность воспаленной синовиальной оболочки, развитие деструкции хряща суставных поверхностей и подлежащей кости с утратой функции суставов определяют тяжесть этого заболевания.

К настоящему времени в лечении РА достигнуты определенные успехи. Появление новых диагностических критериев РА 2010 г. [1], внедрение в практику принципов контролируемого лечения [2] – стратегии лечения РА до достижения цели, появление новых форм ранее применяемых базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) и препаратов нового поколения (генно-инженерных биологических препаратов [ГИБП] и таргетного синтетического БПВП – тофацитиниба), дают возможность клиницисту приблизиться к персонифицированной терапии РА и предотвращению неблагоприятных исходов заболевания. Высокая стоимость ГИБП лимитирует их применение со стороны всех больных РА, хотя ряд рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) показывает их более высокую эффективность в отношении больных на ранней стадии заболевания и не получавших ранее БПВП [3, 4]. Поэтому перед клиницистами стоит задача добиться максимального эффекта от синтетических БПВП (метотрексата, лефлуномида и др.). В начале 2014 г. были опубликованы последние рекомендации Европейской антиревматической лиги (EULAR – European League Against Rheumatism) по ведению больных РА [5], в которых подтверждена первостепенная роль БПВП в лечении РА. В октябре 2014 г. на Экспертном совете по ревматологии был обсужден Проект рекомендаций по лечению РА Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России» [6]. В этой статье будет продемонстрирована возможность достижения ремиссии РА при лечении больных, согласно последним рекомендациям.

Как известно, лечение РА ориентировано на подавление активности и прогрессирования заболевания, а также сохранение качества жизни больных.

Основные принципы лечения РА должны быть хорошо известны клиницистам:

  • Раннее назначение БПВП.
  • Длительное контролируемое лечение.
  • Предупреждение ятрогении.

Лечение БПВП начинают для всех пациентов с РА сразу после установления диагноза – не позднее чем через 3–6 месяцев от момента появления симптомов поражения суставов (уровень доказательности 1а) [2, 5, 6]. При раннем начале лечения (первые 3–6 месяцев) для большинства больных возможно добиться ремиссии или течения РА с низкой активностью [7–10], что, по современным представлениям, и служит основной целью лечения РА [2, 5, 6]. Задержка с назначением БПВП приводит к уменьшению эффекта лечения. При анализе 14 РКИ была оценена частота развития эффекта для 1435 больных (886 получали различные БПВП и 549 – плацебо) при различной длительности РА, учитывались демографические факторы (пол, возраст), функциональный класс (ФК) по Steinbrocker, клинико-лабораторные параметры активности болезни (боль, число болезненных суставов, число воспаленных суставов, СОЭ, HAQ – Health Assessment Questionnaire и др.) [11]. При любой длительности РА различия в частоте развития эффекта между активным лечением и плацебо были примерно одинаковыми – около 30%. По мере увеличения длительности РА эффективность БПВП снижалась с 52% «ответчиков» (<1 года) до 35% (>10 лет).

Помимо раннего начала лечения РА БПВП необходим и жесткий контроль выраженности достигнутого эффекта, своевременной коррекции терапии. При таком подходе, как это было показано в ряде исследований [12–16], результат лечения лучше, чем при рутинном подходе (рис. 1). Это послужило основанием к формированию концепции современного лечения РА. За последние годы большинство стран Европы, включая и Российскую Федерацию, поддержали инициативу «Лечение РА до достижения цели» (в оригинале – инициатива «Treat to target» – Т2Т) [2]. В соответствии с рекомендациями Т2Т контролируемое лечение означает ежемесячную регистрацию количественных показателей активности РА (числа болезненных, припухших суставов, индекс DAS28 – Disease Activity Score, СОЭ, С-реактивный белок) и коррекцию терапии в отсутствие эффекта или при недостаточном эффекте. По достижении цели (ремиссии или низкой активности РА) регистрация этих параметров может проводиться реже – раз в 3–6 месяцев.

Метотрексат (МТ) – препарат «первой линии» [5, 6], следует назначать всем пациентам с диагнозом РА (уровень доказательности A) и недифференцированным артритом (НДА) при высокой вероятности развития РА (уровень доказательности С) [6]. При недостаточной эффективности (или плохой переносимости) таблетированной формы МТ до смены терапии БПВП и назначения ГИБП следует переводить пациентов на парентеральную (подкожную – п/к) форму препарата (уровень доказательности B); пациентам с РА с высокой активностью, которым показаны высокие дозы МТ (≥15 мг), рекомендуется начинать лечение с формы препарата для подкожного введения (уровень доказательности С) [6].

И терапевтические эффекты, и токсичность МТ определяются фолатзависимыми механизмами. Подавление активности дегидрофолатредуктазы, ведущее к снижению синтеза ДНК, наблюдается главным образом при применении очень высоких доз МТ у онкологических больных и составляет основу антипролиферативного действия препарата. При использовании низких доз МТ в ревматологии ингибиция дегидрофолатредуктазы, вероятно, имеет меньшее значение, а клиническая эффективность связана с действием его полиглутамированных производных. Весьма вероятно, что на фоне лечения низкими дозами МТ именно накопление метаболитов приводит к противовоспалительному и мягкому иммуносупрессивному эффектам. Таким образом, низкие дозы МТ, используемые в лечении РА, способствуют противовоспалительному, а не цитотоксическому эффекту, что имеет место при применении высоких доз МТ при лечении опухолей [17].

Метотрексат обоснованно считается препаратом, с которого следует начинать лечение РА. Он является высокоэффективным препаратом, контролирующим активность и прогрессирование РА [18–20]. Причем эффект МТ дозозависим [21, 22].

В 2009 г. были опубликованы рекомендации по использованию МТ при РА, разработанные при участии 751 ревматолога (эксперта) из 17 стран [23]. Рекомендации разрабатывались в соответствии с принципами доказательной медицины с использованием систематического обзора литературы и учетом мнения экспертов. Широкое внедрение в клиническую практику п/к формы МТ – Методжекта – послужило основанием к уточнению некоторых аспектов применения МТ больными РА [6] для проведения индивидуализированного лечения.

Рекомендации по использованию МТ [23] включают:

1. Необходимость оценки факторов риска развития нежелательных реакций (НЯ): исследование сывороточных трансаминаз, альбумина, креатинина, клинического анализа крови, проведение рентгенологического исследования органов грудной клетки, тестов на ВИЧ-инфекцию, В/С гепатит и беременность.

2. Рекомендуемые дозы МТ и способ введения. В отсутствие противопоказаний (пожилой возраст, нарушение функции почек, печени, гематологические нарушения и др.) минимальная терапевтическая доза МТ составляет 10 мг в неделю, но при лечении РА она должна быть сразу увеличена в течение первых месяцев лечения до 15 мг в неделю, а далее доза корригируется (по 2,5–5,0 мг каждые 2–4 недели) до 25–30 мг в неделю в зависимости от успеха лечения и переносимости препарата.

В отечественных рекомендациях [6] имеется существенное дополнение: при недостаточной эффективности (или плохой переносимости) таблетированной (пероральной) формы МТ, до смены терапии или назначения ГИБП целесообразно переводить пациентов на парентеральную (п/к) форму препарата (уровень доказательности B); пациентам с высокой активностью РА, у которых имеются показания к назначению высокой дозы МТ (≥15 мг), рекомендуется начинать лечение с п/к препарата, т.к. увеличение концентрации в сыворотке крови при увеличении дозы п/к формы имеет более линейный вид, чем фармакокинетическая кривая при использовании пероральной формы, кроме того, биодоступность Методжекта достигает 94%, тогда как таблетированной формы – 75% [24]. В двойном слепом РКИ [25] была доказана более высокая эффективность п/к МТ по сравнению с таблетированной формой (рис. 2), что было подтверждено и в последующих наблюдательных исследованиях в различных когортах больных [26–29]. Следует отметить, что, по данным РКИ [25], эффект Методжекта не уменьшается с увеличением длительности РА (рис. 3). Применение п/к МТ позволяет снижать стоимость лечения РА для пациентов с недостаточной эффективностью или плохой переносимостью таблетированного МТ [30].

3. На фоне лечения МТ обязателен прием не менее 5–10 мг фолиевой кислоты в неделю (не ранее чем через 24 часа после приема МТ), что позволяет снижать риск НЯ [31].

Мониторингу переносимости МТ посвящены 4-я и 5-я рекомендации:

  • в начале лечения или при увеличении дозы МТ следует проводить определение уровней АЛТ (аланинаминотрансфераза)/АСТ (аспартатаминотрансфераза), креатинина; общий анализ крови необходимо проводить каждые 1,0–1,5 месяца до достижения стабильной дозы МТ, затем – каждые 3 месяца;
  • клиническую оценку нежелательных реакций следует проводить во время каждого визита пациентов. Лечение МТ следует прерывать при повышении концентрации АЛТ/АСТ>3 верхних границ нормы (ВГН);
  • лечение в более низкой дозе следует возобновлять после нормализации лабораторных показателей. При стойком увеличении уровня АСТ/АЛТ>3 ВГН следует скорректировать дозу МТ; при сохранении уровня АСТ/АЛТ>3 ВГН после отмены МТ следует проводить соответствующие диагностические процедуры.

С учетом благоприятного профиля безопасности МТ 6-я рекомендация касается возможности использовать его длительно. В 6-летнем исследовании было показано, что при использовании МТ (по сравнению с использованием других препаратов) уменьшается риск преждевременной смерти (отношение рисков [ОР]=0,3; 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,2–0,7) [32], в 2 РКИ МТ показал отсутствие факторов кардиоваскулярного риска и даже снижение такого риска при лечении больных РА (относительный риск [ОР]=0,11; 95% ДИ – 0,02–0,56) [33, 34]. По данным мета-анализа и систематического обзора исследований по использованию БПВП в разных когортах больных, прослеженных в течение 5–12 лет, МТ реже, чем другие БПВП, отменяется из-за НЯ, исключая гидроксихлорохин [35, 36].

В 7-й рекомендации предлагается начинать лечение РА в дебюте с монотерапии МТ [23], хотя, по последним рекомендациям EULAR по ведению больных РА [5], лечение можно начинать и с комбинации БПВП, но комбинация должна обязательно включать МТ.

При других ревматических болезнях (гигантоклеточный артериит и ревматическая полимиалгия) МТ может оказать стероидсберегающее действие – рекомендация 8 [37–39]. МТ может использоваться в периоперационный период (рекомендация 9), что не оказывает влияния на исход операции и частоту постоперационных, в т.ч. инфекционных, осложнений [40–43]. При планировании беременности МТ должен быть отменен как минимум за 3 месяца – рекомендация 10, в отношении как пациенток с РА, так и мужчин с РА, планирующих отцовство [44, 45].

За 5-летний период использования Методжекта в нашей клинической практике с применением обсужденных выше рекомендаций и использованием принципов Т2Т в нашей когорте больных с ранним РА увеличилась возможность достижения низкой активности или стойкой ремиссии РА.

В условиях проспективного наблюдения Методжект на ранней стадии РА был назначен 67 больным. К настоящему моменту в течение 12 месяцев пролечены 65 больных, 24 месяцев – 47 больных и 36 месяцев – 22 пациента. Клиническая характеристика больных к моменту обращения представлена в таблице.

Большинство больных были среднего возраста (42–65 лет), 9 пациенток были старше 65 лет. Длительность РА не превышала 8,5 месяца, в среднем составила 5,30±3,61 месяца. Активность РА по DAS28 у 43 (64%) больных была умеренной и у 24 (36%) – высокой. Хотя функциональный класс не был максимальным ни в одном из случаев. Средний HAQ составил 1,83±1,44. Только у 3 больных были выявлены единичные эрозии в суставах кистей и стоп, у остальных больных имелись сужения суставных щелей (IIa стадия).

Со всеми больными во время первого визита проводили подробную обучающую беседу, в ходе которой объясняли тяжесть заболевания, возможность прогрессирующего варианта течения, необходимость длительного непрерывного лечения, коррекция которого возможна только при участии врача. Разъясняли возможные виды терапии и объясняли, почему именно Методжект рекомендуется в качестве первого препарата, больным выдавали памятку, в которой указывался режим приема Методжекта и фолиевой кислоты, необходимые параметры контроля эффекта и переносимости лечения. Рекомендовалось соблюдение диетического режима с ограничением жирной, острой пищи. Больным также объясняли, что их задача на начальных этапах лечения внимательно следить за возможным возникновением НЯ и обязательно незамедлительно сообщать о них врачу, а также оценить, как изменяются симптомы, есть ли (пусть и небольшое) улучшение.

Всем больным после первой пробной инъекции Методжекта в дозе 10 мг далее препарат назначался в дозе 15 мг в неделю в комбинации с 1–2 мг фолиевой кислоты в сутки. Нестероидные противовоспалительные средства назначали с учетом сопутствующих заболеваний в оптимальных терапевтических дозах. Глюкокортикоиды системно не назначали. Внутрисуставные введения бетаметазона потребовались в ранние сроки лечения только 3 больным. Практически у всех (61) больных первые симптомы улучшения были отмечены через 4–5 недель использования Методжекта в дозе 15 мг в неделю, через 8 недель терапии эффект отмечен у всех больных (за исключением 2 больных, которым Методжект был отменен из-за появления гриппоподобного синдрома). В отсутствие признаков улучшения в первые 4–6 недель дозу Методжекта увеличивали до 20 мг в неделю, что потребовалось 8 больным и привело к развитию эффекта без необходимости дальнейшего увеличения дозы. Через 3 месяца достигнуть цели (низкой активности РА) удалось 16 больным, имевшим исходно умеренную степень активности (24% от общего числа больных и 37% от числа больных с исходно умеренной активностью). Однако, поскольку была отмечена отчетливая тенденция к нарастанию эффекта, доза Методжекта не менялась. Через 6 месяцев терапии высокой степени активности не отмечено, умеренная степень активности имела место у 32 из 65 пациентов, низкая активность – у 33 больных. К 12 месяцам цель лечения была достигнута всеми больными: у 12 больных отмечена ремиссия по DAS28 и по критериям ремиссии ACR (American College of Rheumatology)/EULAR 2010 г.

[46], в остальных случаях регистрировалась низкая активность РА. Динамика DAS28(СОЭ) представлена на рис. 4. Через 2 года лечения ремиссии достигли 43% больных и через 3 года – более половины пациентов (56 больных, из них 18 к этому сроку препарат уже не получали, продолжительность ремиссии у них составила от 12 до 18 месяцев). Две пациентки, достигшие ремиссии через 18 и 20 месяцев лечения, высказали желание забеременеть. Доза Методжекта у них была снижена до 10 мг в неделю в течение 3 месяцев, далее Методжект был отменен и больные находились под наблюдением еще в течение 3 месяцев. Поскольку обострения РА у них отмечено не было, пациенткам была разрешена беременность, обе в срок родили здоровых детей.

За первый год лечения отмечено появление эрозий (максимально 5 у 1 больной) у 18 больных. У 17 пациенток это были единичные небольшие эрозии, им, несмотря на достижение цели, было решено не уменьшать дозу Методжекта, а больной с 5 эрозиями на последующие 6 месяцев доза Методжекта была увеличена до 20 мг в неделю. В дальнейшем появление новых эрозий у больных, пролеченных в течение 24 и 36 месяцев, отмечено в 11 случаях. В данном сообщении мы не приводим сведений по счету сужений в оцениваемых суставах (материал находится в стадии обработки).

Параллельно со снижением активности РА улучшалось и функциональное состояние больных: индекс HAQ через 3, 6, 12, 24 и 36 месяцев составил соответственно 1,78; 1,31; 0,86; 0,63 и 0,67 балла.

Следует отметить хорошую переносимость Методжекта в нашей группе больных. Из-за НЯ препарат был отменен в первые 8 недель у 2 больных (гриппоподобный синдром), через 3 месяца – у 1 больной из-за стойкого повышения концентрации сывороточных трансаминаз. У 12 пациентов отмечены частые простуды, что требовало только временного перерыва в лечении и у 19 (38%) пациентов транзиторное повышение уровня АЛТ и/или АСТ, но только трижды нарастание этих параметров двукратно превышало норму, что не требовало коррекции лечения.

Таким образом, подкожная форма метотрексата (Методжект) обладает высокой эффективностью в отношении активности и прогрессирования при раннем РА, длительной хорошей переносимостью, позволяет при использовании принципов контролируемого лечения достичь цели большинству больных через 6–12 месяцев терапии. Особенностью нашей группы больных было начало терапии Методжектом в большинстве случаев в первые 6 месяцев болезни, в этом случае удается достичь ремиссии, в т.ч. и безлекарственной, более чем половине больных. При этом было отмечено минимальное прогрессирование эрозивного артрита у 18 (27%) пациентов, что не вызвало стойкого снижения функциональной способности больных. Появление в РФ новых форм Методжекта (десять различных дозировок от 7,5 до 30,0 мг с шагом в 2,5 мг и концентрацией 50 мг/мл) позволит более рационально корригировать дозу каждому больному в сочетании с более удобным введением препарата ввиду малого объема более концентрированной формы. Раннее выявление больных РА затруднено из-за ряда объективных и субъективных причин (рис. 5). Представляется, что привлечение врачей первичного звена к раннему выявлению симптомов артрита и направлению больных на консультацию к ревматологу позволят добиться существенного снижения инвалидизации больных РА.


About the Autors


Chichasova N.V. – MD, Prof. at the Department of Rheumatology, IPGE SBEI HPE "First MSMU n.a. I.M. Sechenov" of RMPH; e-mail: kafedrarheum@yandex.ru
Imametdinova G.R. - Associate Professor at the Department of Rheumatology, IPGE SBEI HPE "First MSMU n.a. I.M. Sechenov" of RMPH


Similar Articles


Бионика Медиа