Впоследние годы многие исследования посвящены изучению связи между развитием остеопороза (ОП) и заболеваний сердечно-сосудистой системы [1–3], интерес к которой подогревается тем, что каждое из указанных состояний в отдельности значительно снижает качество жизни, а их частое сочетание в старшей возрастной группе многократно усиливает данный эффект. Тем более что данные состояния длительное время протекают бессимптомно и зачастую одним из первых проявлений клинически значимого атеросклероза (АС) служит инфаркт миокарда, а одним из первых проявлений ОП – переломы. При этом многими исследователями предполагается наличие общей патофизиологической основы и общих генетических факторов риска [4–6].

Ведется активный поиск общих патогенетических механизмов развития ОП и АС и связанных с ним заболеваний. С одной стороны, на поверхности «лежат» такие общие факторы риска, как возраст, курение, низкий уровень физической активности, злоупотребление алкоголем, дисгормональные состояния (например, менопауза) и т.д. Снижение физической активности пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) будет усиливать потерю костной массы. Существует и механико-реологическая точка зрения, согласно которой атеросклеротическое поражение артерий приводит к нарушению внутрикостной микроциркуляции, затем костного метаболизма, что в свою очередь способствует развитию ОП. С другой стороны, возможно, указанные состояния связывают и другие, более тонкие механизмы регуляции, что открывает новые общие точки приложения терапии нарушения костного метаболизма и ССЗ.

Кальцификация сосудистой стенки – не просто пассивный процесс преципитации и отложения фосфатов и кальция, а сложно организованный активный механизм, в значительной степени похожий на систему регуляции минерализации костной ткани [7]. К таким общим факторам регуляции относятся [8]:

• белок морфогенеза костей BMP (bone morphogenesis proteins);
• RANK-L (Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand) и остеопротегерин;
• щелочная фосфатаза;
• остеопонтин;
• витамин К и матриксный Gla-протеин;
• остеонектин;
• некоторые цитокины (в частности, интерлейкин-1, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли α – ФНО-α);
• эстрогены [9];
• паратгормон;
• гомоцистеин.

В частности, BMP, RANK-L, некоторые факторы воспаления обладают стимулирующим влиянием на процесс трансформации гладкомышечных клеток сосудов в остеобластоподобные клетки [8].

Остеопонтин, аккумулируемый во внеклеточном матриксе костной ткани, связывается здесь с кальцием и гидроксиапатитом. Интересно, что высокое содержание остеопонтина обнаружено помимо костной ткани и в атеросклеротически измененной артериальной стенке.

Известно, что витамин К является ко-фактором, необходимым для карбоксилирования определенных остатков глутамата в белках с образованием остатков гамма-карбоксиглутамата, т.е. для синтеза Gla-протеинов [10]. С одной стороны, витамин К способствует формированию новой костной ткани и снижает частоту переломов в исследованиях in vivo [11]. В то же время Gla-протеин – остеокальцин, в норме содержащийся в костной ткани, также был обнаружен и в кальцинированных атеросклеротических бляшках [12]. С другой стороны, еще один Gla-протеин – матриксный белок Gla – является мощным ингибитором кальцификации сосудистой стенки [13]. Повышая содержание матриксного Gla-протеина в сосудистой стенке, витамин К может противостоять индуцирующему влиянию остеокальцина на процесс ее кальцификации.

Одним из предполагаемых звеньев, связывающих патологию сердечно-сосудистой системы и костной ткани, является остеопротегерин, также известный как TNFRSF11B, OPG, OCIF, остеокластинингибирующий фактор, представляет собой гликопротеин, относящийся к семейству рецепторов ФНО. Он конкурирует с RANK за связывание с RANK-L, тем самым препятствуя его действию на клетки, ингибирует активацию остеокластов, а также стимулирует апоптоз остеокластов in vitro. Предполагается, что состояние костной ткани во многом определяется локальным соотношением RANK-L/OPG.

Уровни остеопротегерина ассоциированы с кальцификацией коронарных артерий [14], а также с риском развития ССЗ в общей популяции [15]. Одно из первых заключений о прогностической ценности уровней остепротегерина как независимого фактора риска прогрессирования АС и развития ССЗ было сделано в проспективном 10-летнем исследовании Bruneck [16]. В ряде исследований аналогичные прогностические значения повышенных концентраций остеопротегерина были обнаружены и у лиц с сахарным диабетом 2 типа [17, 18], и у пациентов на гемодиализе [19].

В ходе проспективного рандомизированного исследования, посвященного наблюдению в течение 341 дня за 4463 пациентами с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, были получены следующие результаты: за время исследования было зарегистрировано 208 летальных исходов, связанных с сердечно-сосудистыми событиями, при этом исходные уровни остеопротегерина являлись серьезным предиктором развития сердечно-сосудистой смерти в течение 30 дней и 1 года наблюдения. Более высокие уровни остеопротегерина были взаимосвязаны как с ишемическими, так и с аритмическими осложнениями [20]. По предположению авторов, остеопротегерин может отражать или влиять на одно или несколько из следующих звеньев: развитие АС, ишемия миокарда, риск аритмий и степень левожелудочковой дисфункции.

Уровни остепротегерина отрицательно коррелируют с показателями функции левого желудочка и взаимосвязаны с развитием и прогрессированием сердечной недостаточности [21]. В свою очередь пациенты, страдающие хронической сердечной недостаточностью, имеют более высокий риск возникновения переломов, связанных с ОП, в особенности переломов бедра [22]. Некоторые исследователи предполагают участие в нейроэндокринной активации, связывающей изменения состояния костной ткани с развитием и прогрессированием сердечной недостаточности, таких активных веществ, как остеопротегерин, RANKL, NT-pro-BNP и адипонектин [23], интерлейкин-6 и ФНО-α [24], паратгормон и лептин [25].

В исследовании G.O. Andersen и соавт. (2011) было обнаружено, что у пациентов с острым инфарктом миокарда более высокие концентрации остеопротегерина были ассоциированы с более обширным размером инфаркта [26]. По заключению авторов, вероятность развития обширных инфарктов миокарда на фоне высоких уровней остеопротегерина возрастала приблизительно в 7 раз по сравнению с лицами, имеющими уровень остеопротегерина ниже медианы в 1,4 нг/мл.

Возможно, остеопротегерин играет защитную роль, предотвращая развитие АС, и как следствие – ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности, а его уровни повышаются компенсаторно в ответ на прогрессирование АС. Согласно данной точке зрения, повышенные концентрации остеопротегерина не влияют напрямую на развитие ССЗ, а являются отражением тяжести процесса. Косвенно подтверждает данное предположение исследование с назначением рекомбинантного остеопротегерина – деносумаба, который представляет собой человеческое антитело к лиганду рецептора активатора ядерного фактора κβ (RANK-L). В крупном исследовании (7868 женщин в постменопаузе) деносумаб был назначен для терапии ОП, при этом в ходе терапии в течение 36 месяцев не было выявлено повышения риска кардиоваскулярных заболеваний по сравнению с лицами, получающими плацебо [27].

Также представляет особый интерес тот факт, что и эндотелиальные клетки, и гладкомышечные сосудов продуцируют и экспрессируют все звенья оси OPG/RANK/RANK-L [28].

В исследовании in vitro RANK-L вызывал дозозависимое повышение кальцификации в гладкомышечных клетках сосудов, чему противодействовал остеопротегерин [29]. Исследователи предположили, что RANK-L, связываясь с RANK, через активацию внутриклеточных механизмов приводит к повышению выработки белка морфогенеза костей-4 (BMP-4) в гладкомышечных клетках сосудов, что в свою очередь индуцирует васкулярную кальцификацию. Остеопротегерин же, являясь антагонистом RANK-L, может обладать ингибирующим действием на данный процесс.

За последние 20 лет научный интерес многих исследователей прикован к витамину D, поскольку его биологические эффекты распространяются далеко за пределы влияния на обмен кальция. Рецепторы к витамину D имеют гладкомышечные клетки сосудов, эндотелий, кардиомиоциты [30], Т- и В-лимфоциты, моноциты, макрофаги, дендритные клетки, натуральные киллеры [31] и ряд других. Активная форма витамина D (1,25(OH)2D3), связавшись с рецептором к витамину D, служит фактором ядерной транскрипции, индуцируя синтез белка [32]. Напрямую или опосредованно 1,25(OH)2D3 регулирует более 200 генов, включая те, которые вовлечены в продукцию ренина, инсулина, высвобождение лимфоцитами цитокинов, продукцию кателицидина макрофагами, рост и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и кардиомиоцитов.

Дефицитом витамина 25(OH)D принято считать его уровень менее 20 нг/мл (50 нмоль/л), при этом некоторые исследователи полагают, что оптимальные концентрации этого витамина должны соответствовать уровню не менее 30 нг/мл [33]. Недостаточное или пониженное содержание витамина 25(OH)D в сыворотке крови было определено у пациентов с инфарктом миокарда, инсультом [34], сердечной недостаточностью [35], периферическим АС [36], артериальной гипертензией [37], сахарным диабетом 2 типа [37, 38]. При этом у пациентов с сахарным диабетом 2 типа минимальное содержание витамина D3 выявлено при абдоминальном типе ожирения, который в свою очередь сопровождается более выраженной инсулинорезистентностью, прогрессированием АС и ССЗ [38]. Выявлены отрицательные корреляции концентраций витамина D3 с уровнем триглицеридов [37].

Интересно, что ряд исследований подтверждает роль дефицита витамина D3 в развитии не только сахарного диабета 2 типа, но и сахарного диабета 1 типа. Так, мета-анализ четырех исследований типа случай–контроль выявил, что риск развития сахарного диабета 1 типа существенно ниже у детей при регулярном приеме препаратов витамина D по сравнению с детьми, не получавшими данной тера-пии [39].

Полагают, что одним из медиаторов, вовлеченных в процесс апоптоза β-клеток, является Fas – трансмембранный клеточный рецептор, передающий сигнал апоптоза и участвующий в патогенезе некоторых аутоиммунных заболеваний [40]. При этом экспрессия Fas β-клетками индуцируется воспалительными цитокинами, синтезируемыми мононуклеарными клетками, инфильтрирующими островки Лангерганса, что в свою очередь подвергает β-клетки апоптозу благодаря взаимодействию с клетками, экспрессирующими Fas-лиганд. В исследованиях in vitro витамин 1,25(OH)2D3 показал свою активность в предотвращении развития апоптоза клеток за счет противодействия цитокин-индуцированной экспрессии Fas в островках Лангерганса как на белковом уровне, так и на уровне мРНК [40].

Связи между дефицитом витамина D3 и последующим развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых событий были выявлены и у пациентов, исходно не страдающих ССЗ. В проспективном исследовании The Framingham Offspring Study (средний период наблюдения 5,4 года) среди 1739 участников различные сердечно-сосудистые события (фатальный или нефатальный инфаркт миокарда, ишемия миокарда, инсульт, сердечная недостаточность) развивались на 27% чаще у пациентов, имеющих пониженные уровни витамина D3 [41].

Какие же патогенетические механизмы могут связывать дефицит витамина D и развитие ССЗ?

Во-первых, это участие витамина 1,25(OH)2D3 в регуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы путем прямого подавления экспрессии гена ренина.

Во-вторых, влияние витамина D на пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, развитие воспаления и тромбоза, участие в регулировании дифференцировки моноцитов/макрофагов и секреции воспалительных цитокинов. Витамин D препятствует кальцификации сосудов, блокируя высвобождение провоспалительных цитокинов и молекул адгезии, тем самым предотвращая патологические изменения гладкомышечных клеток в стенках сосудов [42]. Иммуномодулирующие свойства витамина D проявляются и в уменьшении генерации провоспалительных CD4+ Т-хелперов 1-го типа (Тh1) и увеличении числа и стимуляции эффектов противовоспалительных Т-хелперов 2-го типа (Тh2) [43], что приводит к снижению содержания матриксных металлопротеиназ и торможению формирования атеросклеротической бляшки [44]. Дефицит витамина D в свою очередь может влиять на моноцитарную инфильтрацию и удержание холестерина в сосудистой стенке, нестабильность атеросклеротической бляшки [45, 46].

В-третьих, длительный хронический дефицит витамина D приводит к развитию вторичного гиперпаратиреоза, что способствует развитию гипертрофии левого желудочка.

Непосредственное влияние витамина D на миокард: на клеточную регуляцию кардиомиоцитов, синтез предсердного натрийуретического пептида, поддержание баланса фибробласты/матриксные металлопротеиназы.

Тем не менее, несмотря на достаточно большой объем данных, свидетельствующих о негативной роли дефицита витамина D на развитие нежелательных сердечно-сосудистых событий, пока назначение препаратов витамина D с целью профилактики ССЗ не получило широкого распространения. Связано это, во-первых, с тем, что продолжительных рандомизированных исследований, посвященных изучению влияния назначения с профилактической целью препаратов витамина D на развитие ССЗ, значительно меньше. Одно из наиболее крупных включало 36 282 женщины в постменопаузе, которым были назначены сравнительно небольшие дозы витамина D (200 МЕ дважды в сутки) и 500 мг кальция карбоната в одной подгруппе или плацебо в другой [47]. В течение 7-летнего периода наблюдений инфаркт миокарда или инсульт были зарегистрированы в 861 случае в первой подгруппе и в 852 – во второй. По заключению авторов, применение витамина D и кальция не повлияло на риск развития сердечно-сосудистых событий в течение всего периода наблюдений. Возможно, данные результаты связаны со сравнительно небольшой назначенной дозой витамина D, возможно, с параллельным применением карбоната кальция.

Во-вторых, существует альтернативная точка зрения, заключающаяся в том, что дефицит витамина D является следствием, а не одной из причин развития ССЗ. Снижение уровня витамина D служит результатом более низкой физической активности пациентов с заболеваниями сердца и сосудов, нерегулярного пребывания на свежем воздухе и как следствие – более низкой инсоляции.

Во-третьих, даже в случае назначения витамина D для профилактики развития ССЗ остается открытым вопрос об оптимальной дозе препаратов, необходимой частоте их приема и оптимальном поддерживаемом уровне сывороточного 25(OH)D.

В-четвертых, окончательно не выяснено, о каком виде применения витамина D может идти речь, когда затрагивается вопрос о совместной терапии ОП и снижении риска развития сердечно-сосудистых событий: изолированное назначение витамина D или все же его совместный прием с кальцием. Так, применение исключительно препаратов кальция, без сочетания с витамином D, не снижает риск развития переломов [48]. При этом изолированное применение препаратов кальция не только не эффективно в терапии ОП, но и может приводить к негативным последствиям со стороны сердечно-сосудистой системы. Представляют несомненный интерес результаты мета-анализа, посвященного изучению влияния препаратов кальция на риск развития инфаркта миокарда и будущих сердечно-сосудистых событий. В мета-анализ было включено 11 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований (11 921 пациент, средний возраст на момент начала исследований – более 40 лет), дизайн которых предполагал назначение кальция в дозе ≥ 500 мг/сут [49]. Следует отметить, что был проведен анализ только тех исследований, в которых препараты кальция назначались без совместного приема с витамином D3. Оценивались первичные конечные точки: время до развития инфаркта миокарда, инсульта, внезапной смерти; вторичной конечной точкой было время до смерти (смертность от всех причин). В ходе проведенного анализа было определено, что применение кальция (без витамина D3) на 30% увеличивало риск возникновения инфаркта миокарда и в несколько меньшей степени риск инсульта и смертность. В связи с указанным, по заключению авторов, переоценка роли кальция для терапии ОП является вполне оправданной.

Подытожив имеющиеся к 2010 г. сведения различных исследований о применении витамина D в сочетании или без препаратов кальция в качестве совместной терапии и ОП и ССЗ, Институт медицины США (Institute of Medicine, IOM) счел их неубедительными и противоречивыми [50], не раскрывающими истинных причинно-следственных связей. Кроме того, получены данные, свидетельствующие о нелинейной зависимости между применением витамина D и развитием васкулярной кальцификации, неблагоприятных исходов со стороны сердечно-сосудистой системы, смертности от всех причин. По результатам ряда исследований, данная зависимость имеет U-образную форму с отражением низкого риска при умеренном уровне 25(OH)D и высокого риска как при низких, так и при высоких значениях содержания 25(OH)D в сыворотке [41, 51].

Все указанное не позволило рекомендовать более высокие дозы витамина D для профилактики развития ОП, а также широко рекомендовать его для предотвращения развития ССЗ и снижения общей смертности. IOM (International Organization for Migration) рекомендовал следующие суточные дозы витамина D:

• для детей до года – 400 МЕ;
• для лиц в возрасте 1–70 лет – 600 МЕ;
• для людей старше 71 года – 800 МЕ.

В 2013 г. Y. Zheng и соавт. провели мета-анализ 42 рандомизированных контролируемых исследований, посвященных изучению влияния приема витамина D на смертность от всех причин. По выводам авторов, использование витамина D для снижения смертности от всех причин стало эффективным при длительном его применении (не менее 3 лет) для следующих подгрупп: подгруппа женщин; пациенты моложе 80 лет; суточная доза 800 МЕ или менее; пациенты с изначальным дефицитом витамина D (содержание в сыворотке менее 50 нмоль/л); пациенты, получавшие холекальциферол [52]. При этом заключений о структуре смертности сделано не было.

Систематический обзор G. Bjelakovic и соавт. (2014), посвященный изучению влияния препаратов витамина D на смертность среди взрослого населения, не выявил значимого снижения сердечно-сосудистой смертности на фоне приема витамина D3 [53] и в то же время статистически значимого повышения частоты развития сердечно-сосудистых нарушений при его приеме.

Таким образом, к настоящему моменту в научных источниках имеются многочисленные свидетельства о наличии общих патогенетических механизмов в развитии ОП и ССЗ. Однако достаточного количества достоверных сведений, позволивших составить новые практические рекомендации по совместной терапии двух данных состояний, пока не накоплено. Несомненно, проведение дальнейших исследований, затрагивающих решение этой проблемы, целесообразно и актуально.