OSTEOPOROSIS AND ATHEROSCLEROSIS: WHAT IS THE GENERAL?


E.V. Mitroshina, A.F. Verbovoy

SBEI HPE Samara State Medical University of RMPH, Samara
This review article discusses some of the issues about the linkages between osteoporosis and cardiovascular diseases, common pathogenetic mechanisms and therapeutic options.

Впоследние годы многие исследования посвящены изучению связи между развитием остеопороза (ОП) и заболеваний сердечно-сосудистой системы [1–3], интерес к которой подогревается тем, что каждое из указанных состояний в отдельности значительно снижает качество жизни, а их частое сочетание в старшей возрастной группе многократно усиливает данный эффект. Тем более что данные состояния длительное время протекают бессимптомно и зачастую одним из первых проявлений клинически значимого атеросклероза (АС) служит инфаркт миокарда, а одним из первых проявлений ОП – переломы. При этом многими исследователями предполагается наличие общей патофизиологической основы и общих генетических факторов риска [4–6].

Ведется активный поиск общих патогенетических механизмов развития ОП и АС и связанных с ним заболеваний. С одной стороны, на поверхности «лежат» такие общие факторы риска, как возраст, курение, низкий уровень физической активности, злоупотребление алкоголем, дисгормональные состояния (например, менопауза) и т.д. Снижение физической активности пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) будет усиливать потерю костной массы. Существует и механико-реологическая точка зрения, согласно которой атеросклеротическое поражение артерий приводит к нарушению внутрикостной микроциркуляции, затем костного метаболизма, что в свою очередь способствует развитию ОП. С другой стороны, возможно, указанные состояния связывают и другие, более тонкие механизмы регуляции, что открывает новые общие точки приложения терапии нарушения костного метаболизма и ССЗ.

Кальцификация сосудистой стенки – не просто пассивный процесс преципитации и отложения фосфатов и кальция, а сложно организованный активный механизм, в значительной степени похожий на систему регуляции минерализации костной ткани [7]. К таким общим факторам регуляции относятся [8]:

  • белок морфогенеза костей BMP (bone morphogenesis proteins);
  • RANK-L (Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand) и остеопротегерин;
  • щелочная фосфатаза;
  • остеопонтин;
  • витамин К и матриксный Gla-протеин;
  • остеонектин;
  • некоторые цитокины (в частности, интерлейкин-1, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли α – ФНО-α);
  • эстрогены [9];
  • паратгормон;
  • гомоцистеин.

В частности, BMP, RANK-L, некоторые факторы воспаления обладают стимулирующим влиянием на процесс трансформации гладкомышечных клеток сосудов в остеобластоподобные клетки [8].

Остеопонтин, аккумулируемый во внеклеточном матриксе костной ткани, связывается здесь с кальцием и гидроксиапатитом. Интересно, что высокое содержание остеопонтина обнаружено помимо костной ткани и в атеросклеротически измененной артериальной стенке.

Известно, что витамин К является ко-фактором, необходимым для карбоксилирования определенных остатков глутамата в белках с образованием остатков гамма-карбоксиглутамата, т.е. для синтеза Gla-протеинов [10]. С одной стороны, витамин К способствует формированию новой костной ткани и снижает частоту переломов в исследованиях in vivo [11]. В то же время Gla-протеин – остеокальцин, в норме содержащийся в костной ткани, также был обнаружен и в кальцинированных атеросклеротических бляшках [12]. С другой стороны, еще один Gla-протеин – матриксный белок Gla – является мощным ингибитором кальцификации сосудистой стенки [13]. Повышая содержание матриксного Gla-протеина в сосудистой стенке, витамин К может противостоять индуцирующему влиянию остеокальцина на процесс ее кальцификации.

Одним из предполагаемых звеньев, связывающих патологию сердечно-сосудистой системы и костной ткани, является остеопротегерин, также известный как TNFRSF11B, OPG, OCIF, остеокластинингибирующий фактор, представляет собой гликопротеин, относящийся к семейству рецепторов ФНО. Он конкурирует с RANK за связывание с RANK-L, тем самым препятствуя его действию на клетки, ингибирует активацию остеокластов, а также стимулирует апоптоз остеокластов in vitro. Предполагается, что состояние костной ткани во многом определяется локальным соотношением RANK-L/OPG.

Уровни остеопротегерина ассоциированы с кальцификацией коронарных артерий [14], а также с риском развития ССЗ в общей популяции [15]. Одно из первых заключений о прогностической ценности уровней остепротегерина как независимого фактора риска прогрессирования АС и развития ССЗ было сделано в проспективном 10-летнем исследовании Bruneck [16]. В ряде исследований аналогичные прогностические значения повышенных концентраций остеопротегерина были обнаружены и у лиц с сахарным диабетом 2 типа [17, 18], и у пациентов на гемодиализе [19].

В ходе проспективного рандомизированного исследования, посвященного наблюдению в течение 341 дня за 4463 пациентами с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, были получены следующие результаты: за время исследования было зарегистрировано 208 летальных исходов, связанных с сердечно-сосудистыми событиями, при этом исходные уровни остеопротегерина являлись серьезным предиктором развития сердечно-сосудистой смерти в течение 30 дней и 1 года наблюдения. Более высокие уровни остеопротегерина были взаимосвязаны как с ишемическими, так и с аритмическими осложнениями [20]. По предположению авторов, остеопротегерин может отражать или влиять на одно или несколько из следующих звеньев: развитие АС, ишемия миокарда, риск аритмий и степень левожелудочковой дисфункции.

Уровни остепротегерина отрицательно коррелируют с показателями функции левого желудочка и взаимосвязаны с развитием и прогрессированием сердечной недостаточности [21]. В свою очередь пациенты, страдающие хронической сердечной недостаточностью, имеют более высокий риск возникновения переломов, связанных с ОП, в особенности переломов бедра [22]. Некоторые исследователи предполагают участие в нейроэндокринной активации, связывающей изменения состояния костной ткани с развитием и прогрессированием сердечной недостаточности, таких активных веществ, как остеопротегерин, RANKL, NT-pro-BNP и адипонектин [23], интерлейкин-6 и ФНО-α [24], паратгормон и лептин [25].

В исследовании G.O. Andersen и соавт. (2011) было обнаружено, что у пациентов с острым инфарктом миокарда более высокие концентрации остеопротегерина были ассоциированы с более обширным размером инфаркта [26]. По заключению авторов, вероятность развития обширных инфарктов миокарда на фоне высоких уровней остеопротегерина возрастала приблизительно в 7 раз по сравнению с лицами, имеющими уровень остеопротегерина ниже медианы в 1,4 нг/мл.

Возможно, остеопротегерин играет защитную роль, предотвращая развитие АС, и как следствие – ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности, а его уровни повышаются компенсаторно в ответ на прогрессирование АС. Согласно данной точке зрения, повышенные концентрации остеопротегерина не влияют напрямую на развитие ССЗ, а являются отражением тяжести процесса. Косвенно подтверждает данное предположение исследование с назначением рекомбинантного остеопротегерина – деносумаба, который представляет собой человеческое антитело к лиганду рецептора активатора ядерного фактора κβ (RANK-L). В крупном исследовании (7868 женщин в постменопаузе) деносумаб был назначен для терапии ОП, при этом в ходе терапии в течение 36 месяцев не было выявлено повышения риска кардиоваскулярных заболеваний по сравнению с лицами, получающими плацебо [27].

Также представляет особый интерес тот факт, что и эндотелиальные клетки, и гладкомышечные сосудов продуцируют и экспрессируют все звенья оси OPG/RANK/RANK-L [28].

В исследовании in vitro RANK-L вызывал дозозависимое повышение кальцификации в гладкомышечных клетках сосудов, чему противодействовал остеопротегерин [29]. Исследователи предположили, что RANK-L, связываясь с RANK, через активацию внутриклеточных механизмов приводит к повышению выработки белка морфогенеза костей-4 (BMP-4) в гладкомышечных клетках сосудов, что в свою очередь индуцирует васкулярную кальцификацию. Остеопротегерин же, являясь антагонистом RANK-L, может обладать ингибирующим действием на данный процесс.

За последние 20 лет научный интерес многих исследователей прикован к витамину D, поскольку его биологические эффекты распространяются далеко за пределы влияния на обмен кальция. Рецепторы к витамину D имеют гладкомышечные клетки сосудов, эндотелий, кардиомиоциты [30], Т- и В-лимфоциты, моноциты, макрофаги, дендритные клетки, натуральные киллеры [31] и ряд других. Активная форма витамина D (1,25(OH)2D3), связавшись с рецептором к витамину D, служит фактором ядерной транскрипции, индуцируя синтез белка [32]. Напрямую или опосредованно 1,25(OH)2D3 регулирует более 200 генов, включая те, которые вовлечены в продукцию ренина, инсулина, высвобождение лимфоцитами цитокинов, продукцию кателицидина макрофагами, рост и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и кардиомиоцитов.

Дефицитом витамина 25(OH)D принято считать его уровень менее 20 нг/мл (50 нмоль/л), при этом некоторые исследователи полагают, что оптимальные концентрации этого витамина должны соответствовать уровню не менее 30 нг/мл [33]. Недостаточное или пониженное содержание витамина 25(OH)D в сыворотке крови было определено у пациентов с инфарктом миокарда, инсультом [34], сердечной недостаточностью [35], периферическим АС [36], артериальной гипертензией [37], сахарным диабетом 2 типа [37, 38]. При этом у пациентов с сахарным диабетом 2 типа минимальное содержание витамина D3 выявлено при абдоминальном типе ожирения, который в свою очередь сопровождается более выраженной инсулинорезистентностью, прогрессированием АС и ССЗ [38]. Выявлены отрицательные корреляции концентраций витамина D3 с уровнем триглицеридов [37].

Интересно, что ряд исследований подтверждает роль дефицита витамина D3 в развитии не только сахарного диабета 2 типа, но и сахарного диабета 1 типа. Так, мета-анализ четырех исследований типа случай–контроль выявил, что риск развития сахарного диабета 1 типа существенно ниже у детей при регулярном приеме препаратов витамина D по сравнению с детьми, не получавшими данной тера-пии [39].

Полагают, что одним из медиаторов, вовлеченных в процесс апоптоза β-клеток, является Fas – трансмембранный клеточный рецептор, передающий сигнал апоптоза и участвующий в патогенезе некоторых аутоиммунных заболеваний [40]. При этом экспрессия Fas β-клетками индуцируется воспалительными цитокинами, синтезируемыми мононуклеарными клетками, инфильтрирующими островки Лангерганса, что в свою очередь подвергает β-клетки апоптозу благодаря взаимодействию с клетками, экспрессирующими Fas-лиганд. В исследованиях in vitro витамин 1,25(OH)2D3 показал свою активность в предотвращении развития апоптоза клеток за счет противодействия цитокин-индуцированной экспрессии Fas в островках Лангерганса как на белковом уровне, так и на уровне мРНК [40].

Связи между дефицитом витамина D3 и последующим развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых событий были выявлены и у пациентов, исходно не страдающих ССЗ. В проспективном исследовании The Framingham Offspring Study (средний период наблюдения 5,4 года) среди 1739 участников различные сердечно-сосудистые события (фатальный или нефатальный инфаркт миокарда, ишемия миокарда, инсульт, сердечная недостаточность) развивались на 27% чаще у пациентов, имеющих пониженные уровни витамина D3 [41].

Какие же патогенетические механизмы могут связывать дефицит витамина D и развитие ССЗ?

Во-первых, это участие витамина 1,25(OH)2D3 в регуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы путем прямого подавления экспрессии гена ренина.

Во-вторых, влияние витамина D на пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, развитие воспаления и тромбоза, участие в регулировании дифференцировки моноцитов/макрофагов и секреции воспалительных цитокинов. Витамин D препятствует кальцификации сосудов, блокируя высвобождение провоспалительных цитокинов и молекул адгезии, тем самым предотвращая патологические изменения гладкомышечных клеток в стенках сосудов [42]. Иммуномодулирующие свойства витамина D проявляются и в уменьшении генерации провоспалительных CD4+ Т-хелперов 1-го типа (Тh1) и увеличении числа и стимуляции эффектов противовоспалительных Т-хелперов 2-го типа (Тh2) [43], что приводит к снижению содержания матриксных металлопротеиназ и торможению формирования атеросклеротической бляшки [44]. Дефицит витамина D в свою очередь может влиять на моноцитарную инфильтрацию и удержание холестерина в сосудистой стенке, нестабильность атеросклеротической бляшки [45, 46].

В-третьих, длительный хронический дефицит витамина D приводит к развитию вторичного гиперпаратиреоза, что способствует развитию гипертрофии левого желудочка.

Непосредственное влияние витамина D на миокард: на клеточную регуляцию кардиомиоцитов, синтез предсердного натрийуретического пептида, поддержание баланса фибробласты/матриксные металлопротеиназы.

Тем не менее, несмотря на достаточно большой объем данных, свидетельствующих о негативной роли дефицита витамина D на развитие нежелательных сердечно-сосудистых событий, пока назначение препаратов витамина D с целью профилактики ССЗ не получило широкого распространения. Связано это, во-первых, с тем, что продолжительных рандомизированных исследований, посвященных изучению влияния назначения с профилактической целью препаратов витамина D на развитие ССЗ, значительно меньше. Одно из наиболее крупных включало 36 282 женщины в постменопаузе, которым были назначены сравнительно небольшие дозы витамина D (200 МЕ дважды в сутки) и 500 мг кальция карбоната в одной подгруппе или плацебо в другой [47]. В течение 7-летнего периода наблюдений инфаркт миокарда или инсульт были зарегистрированы в 861 случае в первой подгруппе и в 852 – во второй. По заключению авторов, применение витамина D и кальция не повлияло на риск развития сердечно-сосудистых событий в течение всего периода наблюдений. Возможно, данные результаты связаны со сравнительно небольшой назначенной дозой витамина D, возможно, с параллельным применением карбоната кальция.

Во-вторых, существует альтернативная точка зрения, заключающаяся в том, что дефицит витамина D является следствием, а не одной из причин развития ССЗ. Снижение уровня витамина D служит результатом более низкой физической активности пациентов с заболеваниями сердца и сосудов, нерегулярного пребывания на свежем воздухе и как следствие – более низкой инсоляции.

Во-третьих, даже в случае назначения витамина D для профилактики развития ССЗ остается открытым вопрос об оптимальной дозе препаратов, необходимой частоте их приема и оптимальном поддерживаемом уровне сывороточного 25(OH)D.

В-четвертых, окончательно не выяснено, о каком виде применения витамина D может идти речь, когда затрагивается вопрос о совместной терапии ОП и снижении риска развития сердечно-сосудистых событий: изолированное назначение витамина D или все же его совместный прием с кальцием. Так, применение исключительно препаратов кальция, без сочетания с витамином D, не снижает риск развития переломов [48]. При этом изолированное применение препаратов кальция не только не эффективно в терапии ОП, но и может приводить к негативным последствиям со стороны сердечно-сосудистой системы. Представляют несомненный интерес результаты мета-анализа, посвященного изучению влияния препаратов кальция на риск развития инфаркта миокарда и будущих сердечно-сосудистых событий. В мета-анализ было включено 11 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований (11 921 пациент, средний возраст на момент начала исследований – более 40 лет), дизайн которых предполагал назначение кальция в дозе ≥ 500 мг/сут [49]. Следует отметить, что был проведен анализ только тех исследований, в которых препараты кальция назначались без совместного приема с витамином D3. Оценивались первичные конечные точки: время до развития инфаркта миокарда, инсульта, внезапной смерти; вторичной конечной точкой было время до смерти (смертность от всех причин). В ходе проведенного анализа было определено, что применение кальция (без витамина D3) на 30% увеличивало риск возникновения инфаркта миокарда и в несколько меньшей степени риск инсульта и смертность. В связи с указанным, по заключению авторов, переоценка роли кальция для терапии ОП является вполне оправданной.

Подытожив имеющиеся к 2010 г. сведения различных исследований о применении витамина D в сочетании или без препаратов кальция в качестве совместной терапии и ОП и ССЗ, Институт медицины США (Institute of Medicine, IOM) счел их неубедительными и противоречивыми [50], не раскрывающими истинных причинно-следственных связей. Кроме того, получены данные, свидетельствующие о нелинейной зависимости между применением витамина D и развитием васкулярной кальцификации, неблагоприятных исходов со стороны сердечно-сосудистой системы, смертности от всех причин. По результатам ряда исследований, данная зависимость имеет U-образную форму с отражением низкого риска при умеренном уровне 25(OH)D и высокого риска как при низких, так и при высоких значениях содержания 25(OH)D в сыворотке [41, 51].

Все указанное не позволило рекомендовать более высокие дозы витамина D для профилактики развития ОП, а также широко рекомендовать его для предотвращения развития ССЗ и снижения общей смертности. IOM (International Organization for Migration) рекомендовал следующие суточные дозы витамина D:

  • для детей до года – 400 МЕ;
  • для лиц в возрасте 1–70 лет – 600 МЕ;
  • для людей старше 71 года – 800 МЕ.

В 2013 г. Y. Zheng и соавт. провели мета-анализ 42 рандомизированных контролируемых исследований, посвященных изучению влияния приема витамина D на смертность от всех причин. По выводам авторов, использование витамина D для снижения смертности от всех причин стало эффективным при длительном его применении (не менее 3 лет) для следующих подгрупп: подгруппа женщин; пациенты моложе 80 лет; суточная доза 800 МЕ или менее; пациенты с изначальным дефицитом витамина D (содержание в сыворотке менее 50 нмоль/л); пациенты, получавшие холекальциферол [52]. При этом заключений о структуре смертности сделано не было.

Систематический обзор G. Bjelakovic и соавт. (2014), посвященный изучению влияния препаратов витамина D на смертность среди взрослого населения, не выявил значимого снижения сердечно-сосудистой смертности на фоне приема витамина D3 [53] и в то же время статистически значимого повышения частоты развития сердечно-сосудистых нарушений при его приеме.

Таким образом, к настоящему моменту в научных источниках имеются многочисленные свидетельства о наличии общих патогенетических механизмов в развитии ОП и ССЗ. Однако достаточного количества достоверных сведений, позволивших составить новые практические рекомендации по совместной терапии двух данных состояний, пока не накоплено. Несомненно, проведение дальнейших исследований, затрагивающих решение этой проблемы, целесообразно и актуально.


Literature


  1. Danilevicius C.F., Lopes J.B., Pereira R.M.R. Bone metabolism and vascular calcification. Brazilian Journal of Medical and Biological Research. 2007;40(4):435–42.
  2. Farhat G.N., Newman A.B., Sutton-Tyrrell K., Matthews K.A., Boudreau R., Schwartz A.V., Harris T., Tylavsky F., Visser M., Cauley J.A.; Health ABC Study. The association of bone mineral density measures with incident cardiovascular disease in older adults. Osteoporos. Int. 2007;18(7):999–1008.
  3. Perez Castrillon J.L., de Luis D., Duenas-Laita A. Atherosclerosis and osteoporosis. Minerva Med. 2008;99(1):45–54.
  4. Коков А.Н., Малюта Е.Б., Масенко В.Л., Сигарева А.А., Фанасков В.Б., Тарасов Р.С., Раскина Т.А., Шибанова И.А., Барбараш О.Л. Оценка поражения коронарных артерий у мужчин с остеопеническим синдромом и ишемической болезнью сердца. Терапевтический архив. 2014;86(3):65–70.
  5. Divers J., Register T.C., Langefeld C.D., Wagenknecht L.E., Bowden D.W., Carr J.J., Hightower R.C., Xu J., Hruska K.A., Freedman B.I. Relationships between calcified atherosclerotic plaque and bone mineral density in African Americans with type 2 diabetes. J. Bone Miner. Res. 2011;26(7):1554–60.
  6. Anagnostis P., Karagiannis A., Kakafika A.I., Tziomalos K., Athyros V.G., Mikhailidis D.P. Atherosclerosis and osteoporosis: age-dependent degenerative processes or related entities? Osteoporos Int. 2009;20(2):197–207.
  7. Schulz E., Arfai K., Liu X., Sayre J., Gilsanz V. Aortic calcification and the risk of osteoporosis and fractures. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004;89(9):4246–53.
  8. Osako M.K., Nakagami H., Koibuchi N., Shimizu H., Nakagami F., Koriyama H., Shimamura M., Miyake T., Rakugi H., Morishita R. Estrogen inhibits vascular calcification via vascular RANKL system: common mechanism of osteoporosis and vascular calcification. Circ. Res. 2010;107(4):466–75.
  9. Baldini V., Mastropasqua M., Francucci C.M., D’Erasmo E. Cardiovascular disease and osteoporosis. J. Endocrinol. Invest. 2005; 28:69–72.
  10. Askim M. Vitamin K in the Norwegian diet and osteoporosis. Tidsskrift for den Norske lægeforening: tidsskrift for praktisk medicin, ny række. Tidsskr Nor Laegeforen. 2001;121:2614–16.
  11. Iwamoto J., Takeda T., Sato Y. Role of vitamin K2 in the treatment of postmenopausal osteoporosis. Current drug safety. 2006;1:87–97.
  12. Vermeer C., Shearer M.J., Zittermann A. Beyond deficiency potential benefits of increased intakes of vitamin K for bone and vascular health. Eur. J. Nutr. 2004;43:325–35.
  13. Schurgers L.J., Dissel P.E., Spronk H.M. Role of vitamin K and vitamin K dependent proteins in vascular calcification. Zeitschrift für Kardiologie. 2001;90(3):57–63.
  14. Abedin M., Omland T., Ueland T., Khera A., Aukrust P., Murphy S.A., Jain T., Gruntmanis U., McGuire D.K., de Lemos J.A. Relation of osteoprotegerin to coronary calcium and aortic plaque (from the Dallas Heart Study). Am. J. Cardiol. 2007;99(4):513–8.
  15. Lieb W., Gona P., Larson M.G., Massaro J.M., Lipinska I., Keaney J.F. Jr., Rong J., Corey D., Hoffmann U., Fox C.S., Vasan R.S., Benjamin E.J., O’Donnell C.J., Kathiresan S. Biomarkers of the osteoprotegerin pathway: clinical correlates, subclinical disease, incident cardiovascular disease, and mortality. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2010;30(9):1849–54.
  16. Kiechl S., Schett G., Wenning G., Redlich K., Oberhollenzer M., Mayr A., Santer P., Smolen J., Poewe W., Willeit J. Osteoprotegerin is a risk factor for progressive atherosclerosis and cardiovascular disease. Circulation. 2004;109(18):2175–80.
  17. Anand D.V., Lahiri A., Lim E., Hopkins D., Corder R. The relationship between plasma osteoprotegerin levels and coronary artery calcification in uncomplicated type 2 diabetic subjects. J. Am. Coll. Cardiol. 2006;47(9):1850–57.
  18. Shin J.Y., Shin Y.G., Chung C.H. Elevated serum osteoprotegerin levels are associated with vascular endothelial dysfunction in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2006;29:1664–6.
  19. Morena M., Terrier N., Jaussent I., Leray-Moragues H., Chalabi L., Rivory J.P., Maurice F., Delcourt C., Cristol J.P., Canaud B., Dupuy A.M. Plasma osteoprotegerin is associated with mortality in hemodialysis patients. J. Am. Soc. Nephrol. 2006;17(1):262–70.
  20. Rоysland R., Bonaca M.P., Omland T., Sabatine M., Murphy S.A., Scirica B.M., Bjerre M., Flyvbjerg A., Braunwald E., Morrow D.A. Osteoprotegerin and cardiovascular mortality in patients with non-ST elevation acute coronary syndromes. Heart. 2012;98(10):786–91.
  21. Ueland T., Yndestad A., Оie E., Florholmen G., Halvorsen B., Frøland S.S., Simonsen S., Christensen G., Gullestad L., Aukrust P. Dysregulated osteoprotegerin/RANK ligand/RANK axis in clinical and experimental heart failure. Circulation. 2005;111(19):2461–8.
  22. van Diepen S., Majumdar S.R., Bakal J.A., McAlister F.A., Ezekowitz J.A. Heart failure is a risk factor for orthopedic fracture: a population-based analysis of 16,294 patients. Circulation. 2008;118:1946–52.
  23. Loncar G., Bozic B., Cvorovic V., Radojicic Z., Dimkovic S., Markovic N., Prodanovic N., Lepic T., Putnikovic B., Popovic-Brkic V. Relationship between RANKL and neuroendocrine activation in elderly males with heart failure. Endocrine. 2010;37(1):148–56.
  24. Carbone L., Buzkova P., Fink H.A., Lee J.S., Chen Z., Ahmed A., Parashar S., Robbins J.R. Hip fractures and heart failure: findings from the Cardiovascular Health Study. Eur. Heart. J. 2010;31(1):77–84.
  25. Loncar G., Fulster S., von Haehling S., Popovic V. Metabolism and the heart: аn overview of muscle, fat, and bone metabolism in heart failure. Int. J. Cardiol. 2013;162(2):77–85.
  26. Andersen G.О., Knudsen E.C., Aukrust P., Yndestad A., Oie E., Müller C., Seljeflot I., Ueland T. Elevated serum osteoprotegerin levels measured early after acute ST-elevation myocardial infarction predict final infarct size. Heart. 2011;97(6):460–65.
  27. Cummings S.R., San Martin J., McClung M.R., Siris E.S., Eastell R., Reid I.R., Delmas P., Zoog H.B., Austin M., Wang A., Kutilek S., Adami S., Zanchetta J., Libanati C., Siddhanti S., Christiansen C.; FREEDOM Trial. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N. Engl. J. Med. 2009;361(8):756–65.
  28. Collin-Osbody P. Regulation of vascular calcification by osteoclast regulatory factors RANKL and osteoprotegerin. Circ. Res. 2004;95(11):1046–57.
  29. Panizo S., Cardus A., Encinas M., Parisi E., Valcheva P., Lopez-Ongil S., Coll B., Fernandez E., Valdivielso J.M. RANKL increases vascular smooth muscle cell calcification through a RANKL-BMP4- dependent pathway. Circ. Res. 2009;104(9):1041–48.
  30. Chen S., Law C.S., Grigsby C.L., Olsen K., Hong T.T., Zhang Y., Yeghiazarians Y., Gardner D.G. Cardiomyocyte-specific deletion of the vitamin D receptor gene results in cardiac hypertrophy. Circulation. 2011;124:1838–47.
  31. Seibert E., Levin N.W., Kuhlmann M.K. Immunomodulating effects of vitamin D analogs in hemodialysis patients. Hemodial. Int. 2005;9(s4):S25–S29.
  32. Holick M.F. Vitamin D deficiency. N. Engl. J. Med. 2007;357(3):266–81.
  33. Bischoff-Ferrari H.A., Giovannucci E., Willett W.C., Dietrich T., Dawson-Hughes B. Estimation of optimal serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D for multiple health outcomes. Am. J. Clin. Nutr. 2006;84(1):18–28.
  34. Poole K.E., Loveridge N., Barker P.J., Halsall D.J., Rose C., Reeve J., Warburton E.A. Reduced vitamin D in acute stroke. Stroke. 2006;37(1):243–45.
  35. Zittermann A. Vitamin D and disease prevention with special reference to cardiovascular disease. Progress in Biophysics and Molecular Biology. 2006;92(1):39–48.
  36. Melamed M.L., Muntner P., Michos E.D., Uribarri J., Weber C., Sharma J., Raggi P. Serum 25-hydroxyvitamin D levels and the prevalence of peripheral arterial disease: results from NHANES 2001 to 2004. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2008;28(6):1179–85.
  37. Martins D., Wolf M., Pan D., Zadshir A., Tareen N., Thadhani R., Felsenfeld A., Levine B., Mehrotra R., Norris K. Prevalence of cardiovascular risk factors and the serum levels of 25-hydroxyvitamin D in the United States: data from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arch. Intern. Med. 2007;167(11):1159–65.
  38. Вербовой А.Ф., Шаронова Л.А., Капишников А.В., Демидова Д.В. Витамин D3, остеопротегерин и другие гормонально-метаболические показатели у мужчин с сахарным диабетом 2 типа. Терапевт. 2013;1:42–8.
  39. Zipitis C.S., Akobeng A.K. Vitamin D supplementation in early childhood and risk of type 1 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Arch. Dis. Child. 2008;93:512–17.
  40. Riachy R., Vandewalle B., Moerman E., Belaich S., Lukowiak B., Gmyr V., Muharram G., Kerr Conte J., Pattou F. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 protects human pancreatic islets against cytokine-induced apoptosis via down-regulation of the Fas receptor. Apoptosis. 2006;11(2):151–59.
  41. Wang T.J., Pencina M.J., Booth S.L., Lages J.S., Filho N.S. Vitamin D deficiency and risk of cardiovascular disease. Circulation. 2008;117(4):503–11.
  42. Zittermann A., Schleithoff S.S., Koerfer R. Vitamin D and vascular calcification. Current Opinion in Lipidology. 2007;18(1):41–6.
  43. Sloka S., Silva C., Wang J., Yong V.W. Predominance of Th2 polarization by vitamin D through a STAT6-dependent mechanism. J. Neuroinflammation. 2011;8:56.
  44. Sambrook P.N., Chen C.J., March L., Cameron I.D., Cumming R.G., Lord S.R., Simpson J.M., Seibel M.J. High bone turnover is an independent predictor of mortality in the frail elderly. J. Bone Miner Res. 2006;21(4):549–55.
  45. Oh J., Weng S., Felton S.K., Bhandare S., Bhandare S., Riek A., Butler B., Proctor B.M., Petty M., Chen Z., Schechtman K.B., Bernal-Mizrachi L., Bernal-Mizrachi C. 1,25(OH)2 vitamin D inhibits foam cell formation and suppresses macrophage cholesterol uptake in patients with type 2 diabetes mellitus. Circulation. 2009;120(8):687–98.
  46. Schleithoff S.S., Zittermann A., Tenderich G., Berthold H.K., Stehle P., Koerfer R. Vitamin D supplementation improves cytokine profiles in patients with congestive heart failure: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Am. J. Clin. Nutr. 2006;83(4):754–59.
  47. Hsia J., Heiss G., Ren H., Allison M., Dolan N.C., Greenland P., Heckbert S.R., Johnson K.C., Manson J.E., Sidney S., Trevisan M.; Women’s Health Initiative Investigators. Calcium/vitamin D supplementation and cardiovascular events. Circulation. 2007;115(7):846–54.
  48. Bischoff-Ferrari H.A., Dawson-Hughes B., Baron J.A., Burckhardt P., Li R., Spiegelman D., Specker B., Orav J.E., Wong J.B., Staehelin H.B., O’Reilly E., Kiel D.P., Willett W.C. Calcium intake and hip fracture risk in men and women: a meta-analysis of prospective cohort studies and randomized controlled trials. Am. J. Clin. Nutr. 2007;86(6):1780–90.
  49. Bolland M.J., Avenell A., Baron J.A., Grey A., MacLennan G.S., Gamble G.D., Reid I.R. Effect of calcium supplements on risk of myocardial infarction and cardiovascular events: meta-analysis. BMJ. 2010;341:3691.
  50. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. Institute of Medicine. Washington, D.C.: The National Academies Press, 2010.
  51. Melamed M.L., Michos E.D., Post W., Astor B. 25-hydroxyvitamin D levels and the risk of mortality in the general population. Arch. Intern. Med. 2008;168(15):1629–37.
  52. Zheng Y., Zhu J., Zhou M., Cui L., Yao W., Liu Y. Meta-analysis of long-term vitamin D supplementation on overall mortality. PLoS ONE. 2013;8(12):e82109.
  53. Bjelakovic G., Gluud L.L., Nikolova D., Whitfield K., Wetterslev J., Simonetti R.G., Bjelakovic M., Gluud C. Vitamin D supplementation for prevention of mortality in adults. Cochrane Database Syst. Rev. 2014;1:CD007470.


About the Autors


E.V. Mitroshina – PhD in Medical Sciences, Teaching Assistant at the Department of Endocrinology SBEI HPE SamSMU of RMPH; e-mail: mitro_31@mail.ru
A.F. Verbovoy – Doctor of Medical Sciences, Prof., Head of Department of Endocrinology, SBEI HPE SamSMU of RMPH; e-mail: diacenter@sama.ru


Similar Articles


Бионика Медиа