Жировая ткань (ЖТ) представляет собой скопление жировых клеток. Выделяют белую и бурую (коричневую) ЖТ, последнюю стали называть так из-за высокого содержания в ней окислительных пигментов. Более широко по сравнению с бурой в организме человека распространена белая ЖТ, которая встречается в основном у детей и некоторых животных. Отложения ЖТ у человека бывают подкожные и висцеральные. Белая ЖТ располагается подкожно, преимущественно на ягодицах, бедрах, в нижней части брюшной стенки, а также интраабдоминально.

Одной из основных функций ЖТ служит способность запасать энергию в виде жира. В ЖТ происходят процессы обмена жирных кислот, углеводов и образования жира из углеводов, начальные этапы образования витамина D и превращение андрогенов в эстрогены с участием ароматазы жировых клеток. Кроме того, она является своеобразным депо воды в организме. ЖТ представляет собой не только одну из разновидностей соединительной ткани. Она обладает ауто-, пара- и эндокринной функциями. В ней секретируется масса веществ, способствующих и противодействующих развитию инсулинорезистентности, сахарного диабета 2 типа (СД2) и атеросклероза [1, 3, 17, 40].

В белой ЖТ секретируется лептин – гормон пептидной природы, открытый в 1994 г. Это высокомолекулярный белок массой 16 кДа, который состоит из 167 аминокислотных остатков. Рецепторы к лептину обнаружены в таких органах, как головной мозг, сердце, легкие, почки, печень, поджелудочная железа, селезенка, вилочковая железа, предстательная железа, яичники, тонкая и толстая кишка. Лептин является фактором, участвующим в регуляции энергетического баланса. Попав в гипоталамус через лимбическую долю и ствол мозга, лептин снижает потребность в пище [12]. Лептин играет патогенетическую роль в формировании атеросклеротической бляшки с учетом его положительных взаимосвязей с С-реактивным белком и рецептором интерлейкина-6 [42], двух воспалительных медиаторов, участвующих в патогенезе атеросклероза [59, 72]. При манифестном гипотиреозе были установлены повышение уровня лептина и его положительные корреляции с общим холестерином, триглицеридами, холестерином липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), коэффициентом атерогенности и отрицательные – с холестерином липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) [2]. Этот адипокин вызывает гипертрофию гладкомышечных клеток сосудов [72] и может стимулировать сосудистое ремоделирование путем повышения продукции профибротических цитокинов [57].

В работах А.В. Пашенцевой (2012), А.Ф. Вербового и соавт. (2012) было обнаружено повышение уровня лептина у мужчин и женщин с СД2. А.В. Пашенцева приводит данные, свидетельствующие об участии лептина в ремоделировании миокарда при СД2 (положительная корреляция между уровнем лептина и конечным диастолическим размером левого желудочка у женщин и между содержанием лептина и диаметром правого желудочка у мужчин). Кроме того, лептин повышает секрецию проатерогенных липопротеинов в макрофагах [49], усиливает агрегацию тромбоцитов [53] и стимулирует высвобождение С-реактивного белка в эндотелиальных клетках коронарных артерий [64].

Лептин участвует в регуляции сосудистого тонуса [8, 16]. В работах обсуждаются различные механизмы расслабляющего действия этого адипокина через воздействие на эндотелий сосудов посредством подавления выхода ионов Са2+ из гладкомышечных клеток сосудов.

Сократительный эффект лептина связан с активацией симпатической нервной системы [30]. И.А. Фомина (2009) выявила достоверную корреляцию лептина с систолическим и диастолическим артериальным давлением у юношей с пубертатно-юношеским диспитуитаризмом. Гиперлептинемия при ожирении нарушает регуляцию артериального давления, что приводит к развитию артериальной гипертензии [18].

А. Shankar, J. Xiao (2010), выявив также положительные корреляции между содержанием лептина и уровнем артериального давления у мужчин и женщин, считают, что гиперлептинемию можно рассматривать как предиктор артериальной гипертензии. При ожирении эндотелийзависимое расширение сосудов становится менее заметным, т.к. гиперлептинемия приводит к дисфункции эндотелия, что сопровождается повышением уровня эндотелия-1 и снижением продукции оксида азота. Лептин также способствует пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, что повышает артериальное давление [17].

В настоящее время обсуждается возможная роль лептина в развитии сердечно-сосудистых заболеваний – ССЗ [9, 24]. Коллективом авторов под руководством Justo Sierra-Johnson (Клиника Mayo) было установлено возрастание риска развития инсульта и инфаркта миокарда (ИМ) у лиц с повышенным уровнем лептина. У женщин с максимальными уровнями лептина (4-я квартиль >23,5 нг/мл) вероятность наличия инсульта в анамнезе достоверно увеличивалась в 3,2 раза по сравнению с 1-й квартилью (<9,0 нг/мл). У мужчин с максимальной концентрацией лептина (4-я квартиль >7,5 нг/мл) вероятность наличия инсульта в анамнезе возрастала недостоверно: лишь в 1,37 раза по сравнению с 1-й квартилью (<2,8 нг/мл).

Высокие уровни лептина ассоциировались с увеличением риска ИМ как у мужчин, так и у женщин – в 3,16 и 3,96 раза при сравнении 4-й и 1-й квартилей соответственно. Эти ассоциации не зависели от возраста, этнической принадлежности, наличия дислипопротеинемии, артериальной гипертензии, диабета и статуса курения. На основании этого авторы предлагают в зависимости от уровня лептина выделять группы повышенного риска развития ИМ и инсульта [62].

В литературе есть также сведения, согласно которым у мужчин с острым коронарным синдромом высокие уровни лептина служат независимым и достоверным предиктором рецидива сердечно-сосудистых осложнений. В 2008 г. в Швеции было проведено исследование случай–контроль, в которое были включены 368 больных мужского пола. У них определяли уровни лептина и адипонектина через 4–6 лет после включения в исследование LIPID. У 184 из них развился рецидив сердечно-сосудистого события (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный ИМ или инсульт). Было установлено, что риск рецидива сердечно-сосудистых событий возрастал по мере увеличения квартилей лептина. У пациентов с наибольшей квартилью риск становился максимальным. После коррекции с учетом сопутствующих факторов относительный риск развития сердечно-сосудистых событий у лиц с наибольшей квартилью составил 1,61 [55].

Противоположным действием на энергетический гомеостаз по отношению к лептину обладает грелин, который не является адипокином. Это пептид, состоящий из 28 аминокислотных остатков, который был выделен из эндотелиальных клеток дна желудка, кишечника, почек. Он стимулирует секрецию гормона роста, аппетит, эвакуаторную функцию желудка, кишечника. В ряде исследований было выявлено снижение уровня грелина при метаболическом синдроме, пубертатном ожирении [15, 19].

О.Н. Решетова (2009), изучая грелин при пубертатном ожирении, выявила как в контрольной группе, так и в группе больных умеренную отрицательную зависимость между этим гормоном и систолическим артериальным давлением, диастолическим артериальным давлением при III степени ожирения и отсутствие таковой в контрольной группе, а также при I, II степенях ожирения. Подобная взаимосвязь была более сильной при абдоминальном ожирении. По-видимому, дефицит грелина для таких больных играет определенную роль в развитии артериальной гипертензии. Эти данные согласуются с результатами исследования О.В. Черныш, Т.В. Мохорт (2007), выявивших подобные взаимосвязи у лиц с метаболическим синдромом. Хотя K.M. Choi и соавт. (2004) при обследовании пожилых женщин не обнаружили сколько-нибудь значимых зависимостей между грелином и артериальные давлением.

О.Н. Решетова при корреляционном анализе выявила отрицательную связь грелина с триглицеридами в зависимости от степени ожирения и умеренную положительную связь с холестерином ЛПВП при абдоминальном ожирении. В сообщении О.В. Черныш, Т.В. Мохорт (2007) зафиксирована отрицательная корреляция концентрации грелина и коэффициента атерогенности.

Работы ряда зарубежных авторов указывают на зависимость между снижением уровня грелина и атеросклерозом сонной артерии, подчеркивая участие грелина в развитии метаболического синдрома и атеросклероза у пациентов с ожирением [56]. Причем, по мнению N.I. Steinle и соавт. (2005), снижение уровня грелина у пожилых при абдоминальном ожирении способствует атерогенной направленности показателей липидного спектра.

Среди адипокинов важная роль отводится адипонектину, который представляет собой гликопротеин и имеет три различные фракции в зависимости от молекулярной массы и пространственной структуры. В основном адипонектин продуцируется белой ЖТ, а также в небольшом количестве скелетными мышцами, легкими, толстым кишечником, миокардом, слюнными железами, плацентой.

Адипонектин регулирует многие звенья атерогенеза [21, 71]. Он обладает антиапоптотическим действием на эндотелиальные клетки, подавляет воспаление и формирование «пенных клеток» из макрофагов, тормозит пролиферацию интимы и гладкомышечных клеток сосудов [33, 50, 53]. У женщин с манифестным гипотиреозом были выявлены снижение уровня адипонектина и его отрицательные корреляции с общим холестерином, триглицеридами, холестерином ЛПНП, коэффициентом атерогенности и положительные – с холестерином ЛПВП [2].

В исследовании А.Ф. Вербового и соавт. (2011) установлено снижение уровня адипонектина в крови у пациентов с СД2 и нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ). У обследованных лиц с НТГ выявлена отрицательная корреляция между уровнями адипонектина и инсулина и НОМА-IR (Homeostasis Model Assessment), что свидетельствует о роли гипоадипонектинемии в развитии инсулинорезистентности при НТГ. У больных СД2 таких корреляций не установлено, что можно объяснить уменьшением инсулинорезистентности у них на фоне проводимого лечения.

В работе Н.В. Морковских (2010) при изучении прогностических факторов риска сердечно-сосудистых осложнений у больных СД2 установлено снижение уровня адипонектина у мужчин, причем в большей степени в группе пациентов с перенесенным ИМ и инсультом. У женщин с СД2 достоверного снижения уровня адипонектина выявлено не было. Автор показал, что уровень адипонектина плазмы у мужчин с СД2 является наиболее информативным прогностическим маркером риска сердечно-сосудистых осложнений.

Гипоадипонектинемия может участвовать в развитии гипертрофии левого желудочка. По данным Е.В. Митрошиной (2011), у мужчин с дебютом ожирения в пубертатный период при содержании адипонектина менее 10 мкг/мл достоверно увеличивались масса миокарда левого желудочка и индекс массы миокарда левого желудочка относительно роста, относительно лиц с более высокими концентрациями этого адипонектина. У юношей с пубертатным ожирением выявлена обратная взаимосвязь толщины задней стенки левого желудочка и адипонектина. Это подтверждается и результатами эксперимента, в котором показано, что гипоадипонектинемия при нагрузке давлением сопровождается гипертрофией левого желудочка. Введение адипонектина предотвращало формирование гипертрофии левого желудочка [46].

Снижение уровня адипонектина может развиваться уже в детском и подростковом возрасте при ожирении [5, 38]. Увеличение степени ожирения сопровождается максимальным снижением уровня адипонектина [5]. В настоящее время некоторыми исследователями гипоадипонектинемия у детей и подростков рассматривается как прогностический маркер метаболического синдрома [22].

Предполагается, что гипоадипонектинемия, являясь одним из ключевых факторов в развитии метаболического синдрома, инсулинорезистентности, СД2, атеросклероза, приводит к более высокому риску сердечно-сосудистых событий. В рандомизированном исследовании the Copenhagen City Heart Study участвовали более 5000 мужчин и женщин без СД2 и ССЗ. В начале исследования были определены уровни адипонектина, средняя продолжительность наблюдения составила 7–8 лет. За время наблюдения у 136 пациентов развился СД2, у 502 произошли сердечно-сосудистые события (ИМ, ишемические атаки, внезапная сердечная смерть). В ходе исследования было установлено, что обследуемые с более высокими уровнями адипонектина были в меньшей степени подвержены риску развития СД2. После развития СД2 риск сердечно-сосудистых событий увеличивался более чем вдвое. Даже с поправкой на другие сопутствующие факторы риска (возраст, пол, индекс массы тела, уровень физической активности, употребление алкоголя, уровень глюкозы крови, гликированного гемоглобина, артериального давления, липидного спектра, N-терминального пептида мозгового натрийуретического гормона и некоторые другие), снижение адипонектина оставалось независимым предиктором развития СД2 и сердечно-сосудистых событий [47, 48].

По результатам крупных исследований, низкие уровни адипонектина были тесно связаны с атерогенезом и служили предиктором развития ишемической болезни сердца – ИБС, ИМ [26, 44, 54]. Получены данные, согласно которым более высокое содержание адипонектина в плазме крови связано с меньшим риском ИМ у мужчин [31, 54]. В экспериментальных исследованиях показано, что при ИМ мыши, у которых был искусственно заблокирован ген адипонектина, имели более обширную площадь инфаркта, более выраженный миокардиальный апоптоз и сниженную сердечную функцию по сравнению с контролем [66]. Исходя из полученных данных, предполагали, что высокие концентрации адипонектина являются благоприятным прогностическим маркером, свидетельствующим о низкой вероятности развития атеросклероза, системного воспаления.

Однако, по данным других исследователей, высокие уровни адипонектина служат маркером повышенного риска сердечно-сосудистой смертности [27, 70]. Особенно выражены прямые связи между высокими концентрациями адипонектина в крови и значительным риском развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД2 [37, 63].

В литературе такое сочетание противоречивых результатов, полученных в ходе крупных рандомизированных исследований, получило название «адипонектиновый парадокс».

Не исключено, что уровни адипонектина у таких пациентов повышены компенсаторно. Некоторые исследователи объясняют высокие уровни адипонектина у пожилых пациентов с ИБС через возможное участие в данной взаимосвязи других гормональных факторов. Так, в исследовании S.G. Wannamethee и соавт. (2011) сделано следующее заключение: положительные связи между высокими плазменными концентрациями адипонектина, риском развития ИБС и смертности могут быть по крайней мере частично опосредованы за счет повышения уровня мозгового натрийуретического пептида [70].

Возможно, некоторое компенсаторное повышение уровня адипонектина у пациентов с длительными метаболическими нарушениями не сопровождается дополнительным протективным действием, а лишь косвенно подтверждает тяжесть существующих заболеваний.

В исследовании The Cardiovascular Health Study было показано, что у пациентов старше 65 лет наблюдались сильные обратные связи между повышением уровней общего адипонектина, его высокомолекулярной изоформы и частотой развития СД2. Однако указанные взаимосвязи были справедливы для значений общего адипонектина и HMW-изоформы, не превышающих 20 и 10 мг/л соответственно, в дальнейшем отмечалась фаза плато, т.е. нарастание концентрации плазменного адипонектина не сопровождалось более выраженным снижением риска развития СД [43]. По предположениям исследователей, уровни общего адипонектина свыше 20 мг/л не сопровождаются дополнительным улучшением гликометаболического профиля, а лишь отражают гомеостатическую дисрегуляцию или течение процессов, вызванных старением (заболевания сосудов, воспаление и др.), поэтому связаны с неблагоприятным прогнозом.

Интерпретация уровней циркулирующего адипонектина для риск-стратификации пациентов с ССЗ должна проводиться с осторожностью, т.к. она может обладать совершенно различной прогностической ценностью в зависимости от выраженности патогенетических механизмов, лежащих в основе заболевания [20].

В исследовании K. Hotta и соавт. (2000) у пациентов с СД2 и сопутствующей ИБС уровень адипонектина был ниже, чем у больных, не имевших ИБС. Аналогичные результаты получены и А.Ф. Вербовым, а также его соавт. (2011). Они выявили достоверное снижение уровня адипонектина у обследованных с СД2 и ИБС и при их сочетании. Авторы также обнаружили отрицательную связь между адипонектином и уровнем общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП и коэффициентом атерогенности, положительную – между содержанием этого адипокина и ЛПВП. Авторы предположили, что в развитии атерогенной дислипидемии при ИБС и СД2 играет определенную роль и гипоадипонектинемия. Аналогичные результаты были получены и при гипотиреозе [2]. Это совпадает с данными других авторов. Указанные взаимосвязи могут свидетельствовать о защитном действии адипонектина при развитии атерогенной дислипидемии [58, 67].

Таким образом, с одной стороны, более высокие уровни адипонектина должны быть прогностическим фактором большей продолжительности жизни. С другой, показано, что у пожилых пациентов, уже страдающих ИБС и сердечной недостаточностью, повышенные уровни адипонектина служат неблагоприятным прогностическим фактором, ассоциированным с высоким риском сердечно-сосудистой смертности.

Другой адипокин – резистин – относится к классу богатых цистеином белков (резистинподобных молекул). Продуцируется он адипоцитами, моноцитами и макрофагами. На современном этапе имеются лишь отдельные сообщения о роли резистина в развитии различных гормонально-метаболических нарушений, в т.ч. и при атеросклерозе. В некоторых работах указывается на вовлеченность резистина в такие процессы, как воспаление, дисфункция эндотелия, тромбоз и ангиогенез [28, 39].

H.S. Jung и соавт. (2006) показали, что макрофаги, проникая в атеросклеротические аневризмы, секретируют резистин, который, действуя на эндотелий и гладкомышечные клетки сосудов, вносит свой вклад в атерогенез. В работе А.Ф. Вербового и соавт. (2011) приводятся данные о повышении уровня резистина при НТГ и о достоверной положительной корреляции резистина и эндотелина, что может свидетельствовать о возможной роли адипокина в развитии эндотелиальной дисфункции.

Совсем недавно была определена роль резистина в повышении уровня ЛПНП [51]. В некоторых исследованиях установлено повышение резистина при ССЗ [36, 68]. У женщин с манифестным гипотиреозом были выявлены положительные корреляции резистина с холестерином ЛПВП и отрицательные – с коэффициентом атерогенности [2].

Резистин участвует в ремоделировании миокарда у больных СД2 и пубертатным ожирением. При пубертатном ожирении установлено недостоверное повышение уровня резистина относительно контрольной группы [10]. Проведение корреляционного анализа позволило выявить отрицательные корреляции резистина с конечным диастолическим размером и диастолическим объемом. А.В. Пашенцева (2012) выявила у мужчин с СД2 положительную корреляцию между диаметром легочной артерии и резис-тином.

Таким образом, в развитии атеросклероза и ССЗ серьезную роль играют адипокины.