AMOXICILLIN - DRUG OF CHOICE IN BACTERIAL INFECTIONS OF ENT ORGANS


L.P. Zharkova

Department of Clinical Pharmacology SBEI HPE "Smolensk State Medical Academy" of RMPH, Smolensk
Amoxicillin is oral antibiotic, representative of the group of aminopenicillins. Amoxicillin has wide spectrum of antimicrobial activity, good pharmacokinetic characteristics and safety profile; antibiotic resistance of the main pathogens of bacterial infections of ENT organs, as well as long-term experience of use of amoxicillin by physicians, pulmonologists, otolaryngologists, pediatricians, and the availability of suitable dosage forms of the drug, including for children, define the appropriateness of its use as a drug of choice in the treatment of non-severe community-acquired respiratory tract infections.

О сновной причиной обращений за медицинской помощью в амбулаторной практике являются острые инфекции дыхательных путей: от банальной «простуды» (ОРЗ, ОРВИ) до бактериальных осложнений, таких как острый средний отит (ОСО), острый бактериальный риносинусит (ОБРС). При этом врачи часто назначают различные классы антимикробных препаратов (АМП) – нередко без учета этиологии, особенностей течения заболевания и состояния антибиотикорезистентно сти [1, 2].
В США ежегодно за медицинской помощью при ОСО обращаются 31 млн пациентов; примерно в четверти случаев им назначают антибактериальные препараты. В Европе частота случаев острого синусита среди взрослого населения составляет 1–5% в год. В России острым синуситом ежегодно болеют 10 млн человек [3, 4].

Инфицирование среднего уха и околоносовых пазух имеет риногенную природу, в связи с чем бактериальная флора, высеваемая при этих заболеваниях, примерно одинакова. К наиболее частым возбудителям ОСО и ОБРС относятся Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae, которые высеваются в 60–80% случаев, что подтверждается российскими и зарубежными авторами [5–7]. В частности, ОБРС у взрослых и детей S. pneumoniae вызывает в 20–43% случаев, а H. influenzae – в 22–35% [8]. Реже патогенами являются Moraxella catarrhalis (до 10% случаев), а также Staphylococcus aureus и Staphylococcus haemolythicus (типа A).

ОСО обычно возникает как осложнение вирусных инфекций верхних отделов дыхательных путей. Заболевание имеет склонность к самоизлечению, особенно если вызвано M. catarrhalis или H. influenzae. Однако при пневмококковой этиологии саморазрешение ОСО происходит менее чем в 20% случаев. Более того, ОСО именно такой природы наиболее опасен с точки зрения развития серьезных осложнений (менингит, абсцесс мозга, тромбоз сигмовидного синуса и др.) [6, 9, 10].

Острый риносинусит (ОРС) также относится к распространенным заболеваниям. В США в рамках национального обследования здоровья, проведенного в 2008 г., было установлено, что 13,4% взрослых в возрасте ≥18 лет перенесли ОРС в течение последнего года [11]. Заболевание представляет собой серьезную социально-экономическую проблему, поскольку существенно ухудшает качество жизни пациентов, нарушает их трудоспособность и предопределяет большие материальные затраты, связанные с лечением. Синусит занимает пятое место среди заболеваний по числу потребности в назначении антибиотиков. Известно, что частой причиной ОРС становятся вирусы (90–98%) [12]. Так, у детей младшего возраста ОРС вирусной этиологии возникает с частотой 6 [12], у взрослых – 2–3 эпизода в год [14]. Бактериальная этиология ОРС встречается редко и составляет 0,5–2,0% случаев у взрослых и около 5% у детей [14]. Микробиологическое исследование при ОСО и ОРС обычно не показано, и дифференциальная диагностика между вирусной и бактериальной этиологией проводится по клиническим данным. На бактериальную природу инфекции обычно указывают среднетяжелая или тяжелая степени выраженности симптомов, длительность сохранения клинической симптоматики, характерные изменения барабанной перепонки (ОСО) и рентгенологическая картина (ОРС) [15, 16].

Большинство пациентов с ОСО и ОРС лечатся в амбулаторных условиях, без постоянного медицинского наблюдения, и от правильного выбора АМП во многом зависит результат терапии. Довольно часто практикующему врачу приходится назначать лечение не только в отсутствие данных микробиологического исследования, но даже без перспективы верификации возбудителя [17].

Современный подход к лечению ОСО предполагает использование АМП. Абсолютными показаниями к антибактериальной терапии считаются возраст до 2 лет, тяжелые формы ОСО с выраженным болевым синдромом, температурой тела выше 38°C и сохранением симптомов более суток [10, 18]. Детям старше 2 лет требуется тщательная оценка необходимости назначения АМП с непременным учетом степени тяжести и длительности сохранения клинических симптомов. При первых признаках заболевания для них рекомендуется выжидательная тактика: симптоматическая терапия (анальгетики) и наблюдение за пациентом в течение 24 часов.

Основу лечения ОБРС также составляет антибактериальная терапия, которая не является необходимой при вирусной природе ОРС. Гипердиагностика ОБРС врачами приводит к избыточному назначению АМП, что способствует развитию и распространению резистентности основных бактериальных микроорганизмов и возникновению нежелательных лекарственных реакций на фоне нерациональной антибиотикотерапии [19].

Изучению эффективности антибиотикотерапии ОРС по сравнению с плацебо был посвящен ряд систематических обзоров, показавших, что у 65% взрослых улучшение наступало спонтанно – без назначения АМП, у детей – всего в 32% случаев [20].

В России клинические рекомендации по выбору тактики лечения инфекций ЛОР-органов были изданы в 2003 г. [15], в 2004–2008 гг. появились обновленные версии международных рекомендаций по терапии ОСО и ОБРС у взрослых и детей [21– 23]. В 2012 г. появились новые клинические рекомендации по лечению ОСО [10] и ОБРС [24, 25]. Основные положения перечисленных рекомендаций акцентируют внимание врачей на клинической диагностике, рациональном использовании дополнительных методов обследования, стратегии выбора антибактериальной терапии в зависимости от структуры антибиотикорезистентности в определенном регионе или стране, степени тяжести инфекции, индивидуальных особенностей пациентов и сопутствующих методов лечения [22]. Российских клинических рекомендаций по данной патологии в настоящее время нет. Однако использование в России зарубежных рекомендаций имеет ряд ограничений, связанных с особенностями структуры и чувствительности возбудителей.

Чувствительность возбудителей ОСО и ОБРС к антибиотикам

Состояние резистентности S. pneumoniae

В настоящее время рост резистентности S. pneumoniae к различным классам антибиотиков отмечается во многих странах мира, при этом данные об устойчивости в значительной степени различаются. В эпидемиологическом исследовании PROTEKT в 2003–2004 гг. устойчивость пневмококков к пенициллину составила в среднем 35,7% с колебаниями от 3,9% в Нидерландах до 81% – в Южной Корее. Высокий уровень устойчивости был отмечен в Венгрии (64,9%), Франции (62%), Испании (53,4%) и США (43%). Чувствительность S. pneumoniae к цефалоспоринам II– III поколений в целом не отличалась от таковой к пенициллину [26]. Для России резистентность пневмококков к пенициллину не представляет проблемы. Уровень резистентности S. pneumoniae к пенициллину в российских регионах, по данным исследования ПеГАС-III, составляет 11,2% (из них 9,1% – штаммы с промежуточной резистентностью и 2,1% – с высоким уровнем резистентности) [27]. По данным исследований ПеГАС-I, ПеГАСII и ПеГАС-III, проведенных в России в 1999–2009 гг., уровень резистентности S. pneumoniae к амоксициллину и амоксициллину/клавуланату в среднем оказался на низком уровне: 0,1 и 0% (1999–2003), 0,3% (2004–2005) и 0,4% (2006–2009) соответственно [27]. Данных по резистентности штаммов S. pneumoniae, выделенных при ОСО и ОБРС у детей, в России нет, однако есть данные исследования назофарингиального носительства пневмококков среди детей организованных коллективов (детских садов и детских домов) [28], показавшего, что уровень резистентности выделенных штаммов S. pneumoniae составил к пенициллину 12,5% в детских садах и 0,4% в детских домах.

Состояние резистентности H. influenzae

Основным механизмом резистентности H. Influenzae к β-лактамным антибиотикам служит продукция β-лактамаз, разрушающих аминопенициллины. Исследование PROTECT показало, что распространенность β-лактамазопродуцирующих штаммов гемофильной палочки в мире составляет 12,3% [19]. При этом она колеблется от 7,1% в Восточной Европе до 64,7% – в Южной Корее [29]. В США распространенность таких штаммов составляет 25,7%, в Мексике – 24,6 и в Австралии – 27,7%.

В России клинические штаммы H. influenzae в целом сохраняют высокую чувствительность к амоксициллину, количество резистентных штаммов не превышает 5,2% [30]. В 2006–2009 гг. сложилась относительно благоприятная ситуация по резистентности H. influenzae к антибиотикам и даже наблюдалась тенденция к снижению количества нечувствительных изолятов до 2,8% [31], тогда как в странах Азии уровень антибиотикорезистентности был высоким: Китай – 15–46,6% [32, 33], Корея – 51,9 [34], Япония – 57,9% [35]. Высокий уровень резистентности H. influenzae отмечен и в некоторых странах Европы: Румыния – 26% [36], Болгария – 22 [37], Франция – 16,9% [38].

Эмпирический выбор АМП при лечении ЛОР-инфекций диктует необходимость достижения не только клинического выздоровления пациента, но и эрадикации патогена, создания терапевтических концентраций в очаге воспаления (околоносовые пазухи, барабанная полость) и поддержания подавляющей рост бактерий концентрации в течение необходимого времени. Всем вышеперечисленным требованиям отвечает препарат амоксициллина Амосин® в виде желатиновых капсул, содержащий амоксициллин тригидрат, который может применяться взрослыми и детьми старшего возраста.»

Клинико-фармакологические свойства амоксициллина

Антимикробная активность

Амоксициллин, как и другие β-лактамы, обладает бактерицидным эффектом. Мишень его действия – пенициллинсвязывающие белки цитоплазматической мембраны микроорганизма. При связывании амоксициллина с этими белками блокируется синтез пептидогликана – биополимера, являющегося основным компонентом клеточной стенки бактерий, что приводит к их гибели. Амоксициллин разрушается всеми β-лактамазами, продуцируе мыми как грамположительными, так и грамотрицательными микроорганизмами.

Как in vitro, так и по результатам клинических исследований амоксициллин высокоактивен в отношении часто встречающейся этиологически значимой грамположительной микрофлоры – S. pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes. Среди грамотрицательных бактерий к амоксициллину чувствительны H. influenzae, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella spp., Shigella spp., Vibro spp., Neisseria meningitidis, пенициллиночувствительные штаммы Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori.

Следует отметить, что активность в отношении представителей семейства Enterobacter iaceae касается только штаммов, не продуцирующих β-лактамазы.

Амоксициллин не действует на Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia marcescens, Morganella morganii, Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter spp. [39].

Фармакокинетика

К отличительным чертам амоксициллина относятся кислотоустойчивость, быстрое и полное всасывание в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и отсутствие зависимости от приема пищи, что очень удобно в педиатрической практике. Прием пищи не влияет на полноту и скорость всасывания. Биодоступность составляет 75–95%, связывание с белками плазмы крови – 20%. Максимальная концентрация препарата после приема внутрь в дозах 125 и 250 мг достигается через 1–2 часа и составляет 1,5–3,0 и 3,5– 5,0 мкг/мл. Распределяется в большинство органов и тканей, создает высокие и стабильные концентрации в бронхиальном секрете, мокроте, плевре, синусах, миндалинах, слюне, желчевыводящих путях, коже, моче, слизистой оболочке кишечника, репродуктивных органах, костях, плевральной и перитонеальной жидкостях. В нижних отделах ЖКТ концентрации препарата низкие, поэтому он не применяется в качестве лечения кишечных инфекций, не оказывает влияния на нормальную микрофлору кишечника. Амоксициллин плохо проникает через гаматоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры, а также в предстательную железу. Практически не подвергается метаболизму в печени и выводится с мочой в неизменном виде, оказывая при этом воздействие на чувствительные к нему штаммы уропатогенных микроорганизмов. Период полувыведения амоксициллина составляет около часа.

Согласно утвержденным инструкциям Минздрава России по применению аминопенициллинов, необходим дифференцированный подход к выбору режимов их дозирования в зависимости от тяжести течения заболевания и возраста пациента.

Профиль безопасности

Амоксициллин обычно хорошо переносится. Нежелательные реакции наблюдаются реже, чем при применении ампициллина. Среди зарегистрированных нежелательных реакций отмечены «ампициллиновая» сыпь, диспепсические расстройства и диарея (редко). «Ампициллиновая» сыпь встречается у 5–10% пациентов и, по мнению большинства специалистов, не связана с аллергией на пенициллины. Сыпь имеет макулопапулезный характер, не сопровождается зудом и может пройти без отмены препарата. Предрасполагающим фактором служит инфекционный мононуклеоз, при котором частота развития сыпи составляет 75–100% [40].

Таким образом, амоксициллин может назначаться при ОСО и ОБРС, что определяется его оптимальной биодоступностью. При этом часто используется амоксициллин, выпускающийся под торговой маркой Амосин®, обладающий преимуществом перед ампициллином натрия, имеющий низкую биодоступность при приеме внутрь. Препарат характеризуется высокой активностью в отношении основных микроорганизмов (S. pneumoniae, H. influenzae). Амосин® выпускается в таблетках по 250 мг и 500 мг No10, а так же в желатиновых капсулах по 250 мг No 20, порошках для приготовления суспензии для приема внутрь – амоксициллин (в форме тригидрата) 125 мг, 250 мг или 500 мг No10 (дозированные). Детям амоксициллин назначают в дозе 40 мг/кг/сут в 3 приема или 45 мг/кг/ сут в 2 приема (независимо от приема пищи). Назначение более высоких доз (80–90 мг/кг/сут) оправданно в ситуациях, когда имеются бактериологические результаты, подтверждающие наличие устойчивости выделенных патогенов. Продолжительность терапии ОСО обычно составляет 5–7 дней, у детей до 2 лет – 7–10 дней; ОБРС – 7–14 дней при легком и средне-тяжелом течении и 14–21 дней при тяжелом течении заболевания.

Заключение

Одним из ведущих препаратов для лечения ОСО и ОБРС с учетом состояния антибиотикорезистентности на сегодняшний день остается амоксициллин, в частности препарат Амосин®. Достоинством амоксициллина служит то обстоятельство, что он при условии применения в адекватных дозах способен приводить к полной эрадикации возбудителей инфекций указанной локализации благодаря расширенному антимикробному спектру.


About the Autors


L.P. Zharkova – MD, Associate Professor at the Department of Clinical Pharmacology SBEI HPE "Smolensk State Medical Academy" of RMPH; tel. 8 (4812) 61-13-01


Similar Articles


Бионика Медиа