Интерстициальное поражение легких (ИПЛ) – гетерогенная группа нарушений архитектоники паренхимы легких, имеющая общие патологические, радиологические и клинические проявления. Интерстициальное поражение легких может иметь бессимптомное течение, при этом ведущую роль в диагностике играет проведение компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) легких и исследование функции внешнего дыхания (ФВД).

Кроме идиопатического легочного фиброза (ИЛФ) ИПЛ – также нередкое проявление системных аутоиммунных заболеваний (САЗ): системной склеродермии (ССД), ревматоидного артрита (РА), полимиозита/дерматомиозита (ПМ/ДМ), синдрома Шегрена, системной красной волчанки (СКВ) (см. таблицу).

При САЗ может встречаться различная гистопатологическая картина ИПЛ: неспецифическая интерстициальная пневмония (НИП), обычная интерстициальная пневмония (ОИП), десквамативная интерстициальная пневмония, криптогенная организующая пневмония, диффузное альвеолярное повреждение, острая интерстициальная и лимфоцитарная интерстициальная пневмонии. Клинические проявления ИПЛ вариабельны – от кашля, плевральных болей до прогрессирующей одышки. У некоторых пациентов ИПЛ может предшествовать развитию САЗ. Ранняя диагностика ИПЛ имеет важное значение для выбора терапии. Решение многих вопросов, связанных с ИПЛ при САЗ, требует междисциплинарного подхода. Совместная оценка патологии легких ревматологом и пульмонологом у больных, направленных с начальным диагнозом ИЛФ, в 50 % случаев выявила ИПЛ-ассоциированное с САЗ [1].

В настоящее время терапия ИПЛ при САЗ нацелена на подавление иммуновоспалительного процесса. К агентам, наиболее широко используемым для этой цели, относятся глюкокортикоиды (ГК), циклофосфамид (ЦФ), азатиоприн (АЗТ) и микофенолата мофетил (ММ). Однако ГК, как правило, неэффективны, другие же лекарственные препараты продемонстрировали скромный положительный эффект. Несколько проведенных неконтролируемых исследований применения ЦФ к больным с САЗ при ИПЛ показали эффект при его пероральном или внутривенном введении: уменьшение респираторных симптомов, улучшение показателей ФВД, компьютерно-томографических данных, а также уменьшение воспалительного процесса в легких по результатам исследования жидкости бронхоальвеолярного лаважа [2–4].

Первое многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование (РПКИ) эффективности перорального ЦФ для 158 больных ИПЛ при ранней стадии ССД показало через 12 месяцев статистически значимое улучшение одного из параметров ФВД (форсированной жизненной емкости легких – ФЖЕЛ) без нормализации уровня диффузионной способности легких. Кроме того, было отмечено уменьшение респираторной симптоматики и положительная динамика компьютерно-томографической картины легких [5]. К концу 24-месячного наблюдения положительное влияние ЦФ на легочную функцию практически исчезло, тогда как положительная динамика кожного счета и качества жизни сохранялась 2 года.

При сравнении эффективности внутривенного ЦФ в сочетании с ГК и АЗТ с плацебо у 45 пациентов ССД и ИПЛ было показано клиническое улучшение, но результаты не достигли статистической значимости [6].

Микофенолата мофетил – иммуносупрессор с меньшей, чем у ЦФ, токсичностью. У 17 пациентов с ИПЛ при ССД, которые получали терапию ММ сроком до 24 месяцев [7], через 12 месяцев улучшились показатели ФВД: ФЖEЛ и диффузионной способности легких на 2,6 и 1,4 % соответственно, а через 24 месяца увеличение ФЖEЛ составило 2,4 % [7]. Gerbino и соавт. оценили эффективность ММ для 13 пациентов с ИПЛ при ССД [8]. Показатель ФЖEЛ улучшился в среднем на 4 % при 21-месячном наблюдении.

Азатиоприн служит альтернативным средством терапии ИПЛ при ССД. Этот препарат может быть рекомендован пациентам с умеренным нарушением ФВД и невыраженными радиологическими изменениями легких, а также при непереносимости ЦФ. Ретроспективный анализ 11 пациентов с ИПЛ при ССД, которые получали АЗТ и ГК 12 месяцев, показал улучшение ФЖEЛ и уменьшение одышки у 8 больных [9]. Успешным остается применение АЗТ в качестве поддерживающей терапии после в/в введения ЦФ: у 27 пациентов продемонстрирована стабилизация или улучшение показателей ФВД после ежемесячного внутривенного введения ЦФ в течение полугода с последующей терапией пероральным АЗТ в течение 18 месяцев [10].

Бозентан – неселективный антагонист эндотелиновых рецепторов типа ETA и ETB. Нейрогормон эндотелин-1 считается одним из самых мощных вазоконстрикторов. Обладает способностью индуцировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда и также проявляет провоспалительную активность. Эндотелин-1 избыточно экспрессируется в легких при ССД, а также может выступать в качестве профибротического цитокина, способствующего миофибробластной пролиферации. Бозентан применяется при ССД как антифиброзное средство, но, по данным РПКИ, его эффективность при ИПЛ и ИФЛ не показана [11, 12].

Пирфенидон – производное пиридона с плейотропными, противовоспалительными, антифибротическими и антиоксидантными свойствами с эффектами антагонизма к трансформирующему фактору роста β1, использующееся в качестве лечения фиброзирующего альвеолита. Пилотные исследования показали его эффективность в лечении ИПЛ.

Рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование, проведенное в Японии, показало положительный эффект от лечения в отношении сатурации кислорода при 6-минутном шаговом тесте (который был первичной точкой) и значительно меньшим снижением ФЖЕЛ в группе лечения по сравнению с плацебо. Второе РПКИ, проведенное в Японии, при сравнении пирфенидона с плацебо обнаружило уменьшение снижения ФЖЕЛ после 52-недельного лечения в группе пирфенидона. Также было выявлено различие в выживаемости в пользу группы пирфенидона (р < 0,03). Результаты двух дополнительных международных РПКИ с пирфенидоном показали разнонаправленные результаты. Одно исследование достигло первичной конечной точки − абсолютного изменения ФЖЕЛ, выраженного в процентах должных величин, на 4,4 % в пользу пирфенидона по сравнению с плацебо. Другое исследование не достигло той же первичной конечной точки. Увеличение выживаемости не было установлено [13]. Кроме того, пирфенидон вводили двум пациентам с ИПЛ при ССД. В динамике существенных изменений компьютерной томографии легких и показателей ФВД выявлено не было [14].

Трансплантация легких является в настоящее время единственным радикальным методом лечения пациентов ИПЛ при ССД, которые не отвечают на медикаментозную терапию. Несмотря на сложность операции и необходимость постоянного приема иммуноподавляющих лекарств после нее, эта операция позволяет значительно увеличивать продолжительность и улучшать качество жизни пациентов с терминальным поражением легких. Недавнее исследование, в котором проведено сравнение результатов трансплантации легких 29 больным ИПЛ–ССД с 70 пациентами ИЛФ, показало сопоставимую выживаемость (64 %) на 2 года [15]. В другом ретроспективном анализе 23 из 47 больных ИПЛ–ССД продемонстрировали выживаемость на 24 месяца после трансплантации легких [16–18]. Зарубежные исследователи показали эффективность ингибитора тирокиназы иматиниба мезилат. В нашей стране препарат зарегистрирован как противоопухолевый. Иматиниб эффективно ингибирует фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу на клеточном уровне. Это обусловило изучение иматиниба как антипролиферативного агента при ряде заболеваний, включая ИЛФ. Результаты крупных многоцентровых РПКИ эффективности иматиниба в терапии ИЛФ не показали достоверных его преимуществ перед плацебо [13, 19]. Тем не менее описан пациент с ССД и прогрессирующим ИЛФ, получавший внутривенно ЦФ. Включение в лечение иматиниба в течение 5 месяцев привело к улучшению кожного счета и показателей ФВД [20]. В другом случае пациентке с длительно текущим и прогрессирующим ИПЛ при ССД, не отвечающим на внутривенное введение ЦФ и прием ММ, было проведено лечение иматинибом в течение 6 месяцев с улучшением кожных проявлений и стабилизацией параметров ФВД [21]. Возможно, дополнительные исследования позволят использовать его при ИПЛ больным, не отвечающим на традиционную терапию. Интерстициальное поражение легких остается ведущей причиной смерти при РА, уступая лишь кардиоваскулярным и инфекционным осложнениям. Частота ИПЛ составляет 20–30 % [22]. При проведении больным РА компьютерной томографии легких может выявляться поражение легочной паренхимы, бронхиального дерева, плевры. У пациентов ИПЛ при РА определяются следующие основные КТ-признаки: ретикулярные тяжи, тракционные бронхоэктазы, симптом «матового стекла», симптом «сотового легкого». Считалось, что при РА чаще встречается гистологическая картина НИП, но последние исследования показали большую распространенность ОИП – модели ИПЛ [23]. Пятилетняя выживаемость больных ИПЛ–РА с картиной ОИП составляет менее 50 % [24]. Вопросы оптимальной терапии ИПЛ–РА в литературе представлены скудно, РПКИ отсутствуют. В клинической практике при лечении ИПЛ при РА широко используются ГК и иммунодепрессанты, хотя применение ГК при ОИП-картине ИПЛ малоэффективно [25]. Включение N-ацетилцистеина в терапию больных ИФЛ, получающих ГК и АЗТ, замедлило снижение ФЖЕЛ и диффузной способности легких на 12-м месяце лечения [26]. Другим препаратом, который может быть эффективным при лечении ИПЛ при РА, является ММ. При оценке двух пациентов было продемонстрировано улучшение параметров функции внешнего дыхания и стабилизация рентгенологической картины легких [27]. Течение ИПЛ–РА может быть медленнопрогрессирующим или фульминантным, в любом случае прогноз, как правило, лучше, чем у больных ИЛФ.

Наличие ИПЛ у больных ПМ/ДМ заметно влияет на течение заболевания. Частота ИПЛ колеблется от 20 до 54 % [28, 29]. Маркерами развития ИПЛ при ПМ/ДМ являются антитела к аминоацилсинтетазам транспортной РНК (Jo-1) [30]. Другим сывороточным маркером высокого риска развития ИПЛ служат антитела к KL-6. KL-6 – высокомолекулярный гликопротеид, классифицируемый у людей как MUC1-муцин. KL-6 экспрессируется на альвеолярных пневмоцитах II типа и бронхиолярных эпителиальных клетках в нормальных человеческих легких [31]. Гистопатологическая картина ИПЛ при ПМ/ДМ может проявляться криптогенной организующей пневмонией, диффузным альвеолярным поражением, НИП, ОИП [32].

В одном исследовании было показано, что у пациентов ИПЛ при ПМ/ДМ с картиной криптогенной организующей пневмонии эффективны ГК, в то время как при диффузном альвеолярном поражении и ОИП – нет [32].

Рандомизированные плацебо-контролируемые исследования по оценке эффективности лечения ИПЛ при ПМ/ДМ не проводились. Наиболее широко в начале терапии используют ГК, обычно преднизолон в дозе 1 мг/кг/день от 6 до 8 недель с последующим снижением дозы. При быстропрогрессирующем течении ИПЛ используют оральные ГК или пульс-терапию метилпреднизолоном в сочетании с в/в ЦФ ежемесячно, что дает положительный эффект [33]. В одном сообщении описан положительный опыт применения такролимуса (используется в трансплантологии) двумя пациентами с прогрессирующим ИПЛ – ПМ/ДМ, лечение которых ЦФ и высокими дозами ГК оказалось неэффективным. Эти больные показали значительное уменьшение клинической симптоматики и рентгенологических изменений в легких [34].

В другом сообщении 12 из 15 пациентов ИПЛ при ПМ/ДМ, получавших такролимус сроком до 36 месяцев, продемонстрировали значительное улучшение всех параметров ФВД [35]. В одной из работ сообщалось об успешном применении ритуксимаба при ИПЛ – ПМ/ДМ.

У 7 из 11 пациентов в течение первых 6 месяцев после анти-В-клеточной терапии наступила стабилизация ИПЛ [36]. Кроме того, в исследовании 49 пациентов с ПМ/ДМ после лечения ритуксимабом 75 % показали улучшение мышечной функции [37].

Интерстициальное поражение легких развивается приблизительно у 25 % пациентов с синдромом Шегрена [38]. Для больных ИПЛ характерны появление кашля, одышки, а также двусторонних легочных инфильтратов на рентгенограмме. Для ИПЛ при синдроме Шегрена более характерна гистопатологическая картина НИП, затем – лимфоцитарной интерстициальной пневмонии [38, 39]. Оптимальные методы терапии ИПЛ при синдроме Шегрена не разработаны. Отдельные сообщения свидетельствуют об эффективности ГК, причем преимущественно при лимфоцитарной интерстициальной пневмонии в качестве варианта ИПЛ. В то время как большинство пациентов отмечали быстрое субъективное улучшение самочувствия, изменение параметров ФВД и рентгенологической картины легких продемонстрировали медленный ответ на терапию в течение нескольких месяцев.

В некоторых случаях требуется назначение АЗТ или ЦФ [39].

Интерстициальное поражение легких при СКВ может встречаться в виде патологии плевры, легочных сосудов и паренхимы. Распространенность и тяжесть ИПЛ у больных СКВ оказываются ниже, чем при других САЗ. Острая пневмония является редким проявлением СКВ [40]. Заболевание обычно проявляется остро возникшей выраженной одышкой, кашлем, лихорадкой и плевральной болью, а иногда и легочным кровотечением. Интерстициальное поражение легких при СКВ встречается у 3 – 8 % пациентов [40]. Тактика лечения ИПЛ–СКВ зависит от характера патологии легких. Пациентам с острой пневмонией рекомендован прием перорального преднизолона (1 мг/кг/день). Если нет быстрого улучшения, проводят пульс-терапию метилпреднизолоном с ЦФ. В одном сообщении описан пациент с острой волчаночной пневмонией, которому еженедельно проводили инфузию ритуксимаба, при этом была отмечена быстрая положительная динамика общего самочувствия и улучшение показателей ФВД [41].

Исследования последних лет показали существенное влияние ИПЛ на течение САЗ. Значительный прогресс достигнут в изучении патогенеза ИПЛ–САЗ. Определение сывороточных биомаркеров легочного фиброза или прогрессирования заболевания находится в стадии активной разработки. Несмотря на эти впечатляющие успехи последнего времени, ведение пациентов с ИПЛ–САЗ остается неудовлетворительным. Необходимо проведение крупных исследований, которые могут приводить к лучшему пониманию механизмов фиброза легких, разработке более безопасных и эффективных методов рациональной терапии.