THERAPY OF INTERSTITIAL LUNG DISEASE AGAINST THE BACKGROUND OF SOME SYSTEMIC AUTOIMMUNE DISEASES


D.V. Bestaev, E.L. Nasonov

FSBI "SRIR n.a. V.A.Nasonova" RAMS
Systemic autoimmune diseases (SAD) include a heterogeneous group of immune-mediated inflammatory diseases characterized by the development of multi-organ failure. Patients with SAD can experience interstitial lung disease (ILD). High-resolution computed tomography of the lungs and pulmonary function test play a leading role in the diagnosis of ILD. To date, despite the progress in addressing issues of pathogenesis and diagnosis of ILD in SAD, there is no effective immunomodulatory therapy for ILD-SAD. The therapy of ILD is aimed to the suppressing immune inflammatory process. This article discusses the effectiveness of the immunosuppressive therapy in some SAD.

Интерстициальное поражение легких (ИПЛ) – гетерогенная группа нарушений архитектоники паренхимы легких, имеющая общие патологические, радиологические и клинические проявления. Интерстициальное поражение легких может иметь бессимптомное течение, при этом ведущую роль в диагностике играет проведение компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) легких и исследование функции внешнего дыхания (ФВД).

Кроме идиопатического легочного фиброза (ИЛФ) ИПЛ – также нередкое проявление системных аутоиммунных заболеваний (САЗ): системной склеродермии (ССД), ревматоидного артрита (РА), полимиозита/дерматомиозита (ПМ/ДМ), синдрома Шегрена, системной красной волчанки (СКВ) (см. таблицу).

При САЗ может встречаться различная гистопатологическая картина ИПЛ: неспецифическая интерстициальная пневмония (НИП), обычная интерстициальная пневмония (ОИП), десквамативная интерстициальная пневмония, криптогенная организующая пневмония, диффузное альвеолярное повреждение, острая интерстициальная и лимфоцитарная интерстициальная пневмонии. Клинические проявления ИПЛ вариабельны – от кашля, плевральных болей до прогрессирующей одышки. У некоторых пациентов ИПЛ может предшествовать развитию САЗ. Ранняя диагностика ИПЛ имеет важное значение для выбора терапии. Решение многих вопросов, связанных с ИПЛ при САЗ, требует междисциплинарного подхода. Совместная оценка патологии легких ревматологом и пульмонологом у больных, направленных с начальным диагнозом ИЛФ, в 50 % случаев выявила ИПЛ-ассоциированное с САЗ [1].

В настоящее время терапия ИПЛ при САЗ нацелена на подавление иммуновоспалительного процесса. К агентам, наиболее широко используемым для этой цели, относятся глюкокортикоиды (ГК), циклофосфамид (ЦФ), азатиоприн (АЗТ) и микофенолата мофетил (ММ). Однако ГК, как правило, неэффективны, другие же лекарственные препараты продемонстрировали скромный положительный эффект. Несколько проведенных неконтролируемых исследований применения ЦФ к больным с САЗ при ИПЛ показали эффект при его пероральном или внутривенном введении: уменьшение респираторных симптомов, улучшение показателей ФВД, компьютерно-томографических данных, а также уменьшение воспалительного процесса в легких по результатам исследования жидкости бронхоальвеолярного лаважа [2–4].

Первое многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование (РПКИ) эффективности перорального ЦФ для 158 больных ИПЛ при ранней стадии ССД показало через 12 месяцев статистически значимое улучшение одного из параметров ФВД (форсированной жизненной емкости легких – ФЖЕЛ) без нормализации уровня диффузионной способности легких. Кроме того, было отмечено уменьшение респираторной симптоматики и положительная динамика компьютерно-томографической картины легких [5]. К концу 24-месячного наблюдения положительное влияние ЦФ на легочную функцию практически исчезло, тогда как положительная динамика кожного счета и качества жизни сохранялась 2 года.

При сравнении эффективности внутривенного ЦФ в сочетании с ГК и АЗТ с плацебо у 45 пациентов ССД и ИПЛ было показано клиническое улучшение, но результаты не достигли статистической значимости [6].

Микофенолата мофетил – иммуносупрессор с меньшей, чем у ЦФ, токсичностью. У 17 пациентов с ИПЛ при ССД, которые получали терапию ММ сроком до 24 месяцев [7], через 12 месяцев улучшились показатели ФВД: ФЖEЛ и диффузионной способности легких на 2,6 и 1,4 % соответственно, а через 24 месяца увеличение ФЖEЛ составило 2,4 % [7]. Gerbino и соавт. оценили эффективность ММ для 13 пациентов с ИПЛ при ССД [8]. Показатель ФЖEЛ улучшился в среднем на 4 % при 21-месячном наблюдении.

Азатиоприн служит альтернативным средством терапии ИПЛ при ССД. Этот препарат может быть рекомендован пациентам с умеренным нарушением ФВД и невыраженными радиологическими изменениями легких, а также при непереносимости ЦФ. Ретроспективный анализ 11 пациентов с ИПЛ при ССД, которые получали АЗТ и ГК 12 месяцев, показал улучшение ФЖEЛ и уменьшение одышки у 8 больных [9]. Успешным остается применение АЗТ в качестве поддерживающей терапии после в/в введения ЦФ: у 27 пациентов продемонстрирована стабилизация или улучшение показателей ФВД после ежемесячного внутривенного введения ЦФ в течение полугода с последующей терапией пероральным АЗТ в течение 18 месяцев [10].

Бозентан – неселективный антагонист эндотелиновых рецепторов типа ETA и ETB. Нейрогормон эндотелин-1 считается одним из самых мощных вазоконстрикторов. Обладает способностью индуцировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда и также проявляет провоспалительную активность. Эндотелин-1 избыточно экспрессируется в легких при ССД, а также может выступать в качестве профибротического цитокина, способствующего миофибробластной пролиферации. Бозентан применяется при ССД как антифиброзное средство, но, по данным РПКИ, его эффективность при ИПЛ и ИФЛ не показана [11, 12].

Пирфенидон – производное пиридона с плейотропными, противовоспалительными, антифибротическими и антиоксидантными свойствами с эффектами антагонизма к трансформирующему фактору роста β1, использующееся в качестве лечения фиброзирующего альвеолита. Пилотные исследования показали его эффективность в лечении ИПЛ.

Рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование, проведенное в Японии, показало положительный эффект от лечения в отношении сатурации кислорода при 6-минутном шаговом тесте (который был первичной точкой) и значительно меньшим снижением ФЖЕЛ в группе лечения по сравнению с плацебо. Второе РПКИ, проведенное в Японии, при сравнении пирфенидона с плацебо обнаружило уменьшение снижения ФЖЕЛ после 52-недельного лечения в группе пирфенидона. Также было выявлено различие в выживаемости в пользу группы пирфенидона (р < 0,03). Результаты двух дополнительных международных РПКИ с пирфенидоном показали разнонаправленные результаты. Одно исследование достигло первичной конечной точки − абсолютного изменения ФЖЕЛ, выраженного в процентах должных величин, на 4,4 % в пользу пирфенидона по сравнению с плацебо. Другое исследование не достигло той же первичной конечной точки. Увеличение выживаемости не было установлено [13]. Кроме того, пирфенидон вводили двум пациентам с ИПЛ при ССД. В динамике существенных изменений компьютерной томографии легких и показателей ФВД выявлено не было [14].

Трансплантация легких является в настоящее время единственным радикальным методом лечения пациентов ИПЛ при ССД, которые не отвечают на медикаментозную терапию. Несмотря на сложность операции и необходимость постоянного приема иммуноподавляющих лекарств после нее, эта операция позволяет значительно увеличивать продолжительность и улучшать качество жизни пациентов с терминальным поражением легких. Недавнее исследование, в котором проведено сравнение результатов трансплантации легких 29 больным ИПЛ–ССД с 70 пациентами ИЛФ, показало сопоставимую выживаемость (64 %) на 2 года [15]. В другом ретроспективном анализе 23 из 47 больных ИПЛ–ССД продемонстрировали выживаемость на 24 месяца после трансплантации легких [16–18]. Зарубежные исследователи показали эффективность ингибитора тирокиназы иматиниба мезилат. В нашей стране препарат зарегистрирован как противоопухолевый. Иматиниб эффективно ингибирует фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу на клеточном уровне. Это обусловило изучение иматиниба как антипролиферативного агента при ряде заболеваний, включая ИЛФ. Результаты крупных многоцентровых РПКИ эффективности иматиниба в терапии ИЛФ не показали достоверных его преимуществ перед плацебо [13, 19]. Тем не менее описан пациент с ССД и прогрессирующим ИЛФ, получавший внутривенно ЦФ. Включение в лечение иматиниба в течение 5 месяцев привело к улучшению кожного счета и показателей ФВД [20]. В другом случае пациентке с длительно текущим и прогрессирующим ИПЛ при ССД, не отвечающим на внутривенное введение ЦФ и прием ММ, было проведено лечение иматинибом в течение 6 месяцев с улучшением кожных проявлений и стабилизацией параметров ФВД [21]. Возможно, дополнительные исследования позволят использовать его при ИПЛ больным, не отвечающим на традиционную терапию. Интерстициальное поражение легких остается ведущей причиной смерти при РА, уступая лишь кардиоваскулярным и инфекционным осложнениям. Частота ИПЛ составляет 20–30 % [22]. При проведении больным РА компьютерной томографии легких может выявляться поражение легочной паренхимы, бронхиального дерева, плевры. У пациентов ИПЛ при РА определяются следующие основные КТ-признаки: ретикулярные тяжи, тракционные бронхоэктазы, симптом «матового стекла», симптом «сотового легкого». Считалось, что при РА чаще встречается гистологическая картина НИП, но последние исследования показали большую распространенность ОИП – модели ИПЛ [23]. Пятилетняя выживаемость больных ИПЛ–РА с картиной ОИП составляет менее 50 % [24]. Вопросы оптимальной терапии ИПЛ–РА в литературе представлены скудно, РПКИ отсутствуют. В клинической практике при лечении ИПЛ при РА широко используются ГК и иммунодепрессанты, хотя применение ГК при ОИП-картине ИПЛ малоэффективно [25]. Включение N-ацетилцистеина в терапию больных ИФЛ, получающих ГК и АЗТ, замедлило снижение ФЖЕЛ и диффузной способности легких на 12-м месяце лечения [26]. Другим препаратом, который может быть эффективным при лечении ИПЛ при РА, является ММ. При оценке двух пациентов было продемонстрировано улучшение параметров функции внешнего дыхания и стабилизация рентгенологической картины легких [27]. Течение ИПЛ–РА может быть медленнопрогрессирующим или фульминантным, в любом случае прогноз, как правило, лучше, чем у больных ИЛФ.

Наличие ИПЛ у больных ПМ/ДМ заметно влияет на течение заболевания. Частота ИПЛ колеблется от 20 до 54 % [28, 29]. Маркерами развития ИПЛ при ПМ/ДМ являются антитела к аминоацилсинтетазам транспортной РНК (Jo-1) [30]. Другим сывороточным маркером высокого риска развития ИПЛ служат антитела к KL-6. KL-6 – высокомолекулярный гликопротеид, классифицируемый у людей как MUC1-муцин. KL-6 экспрессируется на альвеолярных пневмоцитах II типа и бронхиолярных эпителиальных клетках в нормальных человеческих легких [31]. Гистопатологическая картина ИПЛ при ПМ/ДМ может проявляться криптогенной организующей пневмонией, диффузным альвеолярным поражением, НИП, ОИП [32].

В одном исследовании было показано, что у пациентов ИПЛ при ПМ/ДМ с картиной криптогенной организующей пневмонии эффективны ГК, в то время как при диффузном альвеолярном поражении и ОИП – нет [32].

Рандомизированные плацебо-контролируемые исследования по оценке эффективности лечения ИПЛ при ПМ/ДМ не проводились. Наиболее широко в начале терапии используют ГК, обычно преднизолон в дозе 1 мг/кг/день от 6 до 8 недель с последующим снижением дозы. При быстропрогрессирующем течении ИПЛ используют оральные ГК или пульс-терапию метилпреднизолоном в сочетании с в/в ЦФ ежемесячно, что дает положительный эффект [33]. В одном сообщении описан положительный опыт применения такролимуса (используется в трансплантологии) двумя пациентами с прогрессирующим ИПЛ – ПМ/ДМ, лечение которых ЦФ и высокими дозами ГК оказалось неэффективным. Эти больные показали значительное уменьшение клинической симптоматики и рентгенологических изменений в легких [34].

В другом сообщении 12 из 15 пациентов ИПЛ при ПМ/ДМ, получавших такролимус сроком до 36 месяцев, продемонстрировали значительное улучшение всех параметров ФВД [35]. В одной из работ сообщалось об успешном применении ритуксимаба при ИПЛ – ПМ/ДМ.

У 7 из 11 пациентов в течение первых 6 месяцев после анти-В-клеточной терапии наступила стабилизация ИПЛ [36]. Кроме того, в исследовании 49 пациентов с ПМ/ДМ после лечения ритуксимабом 75 % показали улучшение мышечной функции [37].

Интерстициальное поражение легких развивается приблизительно у 25 % пациентов с синдромом Шегрена [38]. Для больных ИПЛ характерны появление кашля, одышки, а также двусторонних легочных инфильтратов на рентгенограмме. Для ИПЛ при синдроме Шегрена более характерна гистопатологическая картина НИП, затем – лимфоцитарной интерстициальной пневмонии [38, 39]. Оптимальные методы терапии ИПЛ при синдроме Шегрена не разработаны. Отдельные сообщения свидетельствуют об эффективности ГК, причем преимущественно при лимфоцитарной интерстициальной пневмонии в качестве варианта ИПЛ. В то время как большинство пациентов отмечали быстрое субъективное улучшение самочувствия, изменение параметров ФВД и рентгенологической картины легких продемонстрировали медленный ответ на терапию в течение нескольких месяцев.

В некоторых случаях требуется назначение АЗТ или ЦФ [39].

Интерстициальное поражение легких при СКВ может встречаться в виде патологии плевры, легочных сосудов и паренхимы. Распространенность и тяжесть ИПЛ у больных СКВ оказываются ниже, чем при других САЗ. Острая пневмония является редким проявлением СКВ [40]. Заболевание обычно проявляется остро возникшей выраженной одышкой, кашлем, лихорадкой и плевральной болью, а иногда и легочным кровотечением. Интерстициальное поражение легких при СКВ встречается у 3 – 8 % пациентов [40]. Тактика лечения ИПЛ–СКВ зависит от характера патологии легких. Пациентам с острой пневмонией рекомендован прием перорального преднизолона (1 мг/кг/день). Если нет быстрого улучшения, проводят пульс-терапию метилпреднизолоном с ЦФ. В одном сообщении описан пациент с острой волчаночной пневмонией, которому еженедельно проводили инфузию ритуксимаба, при этом была отмечена быстрая положительная динамика общего самочувствия и улучшение показателей ФВД [41].

Исследования последних лет показали существенное влияние ИПЛ на течение САЗ. Значительный прогресс достигнут в изучении патогенеза ИПЛ–САЗ. Определение сывороточных биомаркеров легочного фиброза или прогрессирования заболевания находится в стадии активной разработки. Несмотря на эти впечатляющие успехи последнего времени, ведение пациентов с ИПЛ–САЗ остается неудовлетворительным. Необходимо проведение крупных исследований, которые могут приводить к лучшему пониманию механизмов фиброза легких, разработке более безопасных и эффективных методов рациональной терапии.


About the Autors


D.V. Bestaev - Researcher at the FSBI "SRIR n.a. V.A. Nasonova" RAMS; e-mail: davidbestaev@rambler.ru
E.L. Nasonov – MD, Prof., Acad.of RAS, Head of the Department of Rheumatology FPGPEP SBEI HPE "First MSMU n.a. I.M. Sechenov" of RMPH, Director of FSBI "SRIR n.a. V.A. Nasonova" RAMS


Similar Articles


Бионика Медиа