Введение

Муковисцидоз (МВ) – наиболее часто встречающееся наследственное заболевание, резко сокращающее продолжительность и качество жизни пациентов без адекватного лечения. МВ распространен среди населения всей Земли, но наиболее часто встречается среди европеоидов: в среднем с частотой 1 на 2500–3000 новорожденных. Еще совсем недавно больные МВ погибали в раннем детском возрасте или даже на первом году жизни от пневмонии и истощения, обусловленного мальабсорбцией.

Эпидемиология и клинико-диагностическая характеристика МВ

МВ – моногенное, аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутацией гена МВТР (муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости), характеризующееся поражением экзокринных желез жизненно важных органов и обычно имеющее тяжелое течение и прогноз [1, 2]. Клинически МВ проявляется поражением дыхательной системы, экзокринной недостаточностью поджелудочной железы, нарушением процессов пищеварения и всасывания в кишечнике, холестатическими осложнениями, а также снижением репродуктивной функции.

Данная нозология впервые была описана в 1938 г. патологоанатомом Д. Андерсен, которая предложила термин «кистозный фиброз» (англ. cystic fibrosis), до сих пор использующийся во многих англоговорящих странах мира. Другое наименование – «муковисцидоз» – предложил С. Фарбер в 1944 г. (лат. mucus – слизь, viscus – вязкий), указывая на роль повышения вязкости секрета экзокринных желез. Тест, основанный на повышении уровня хлоридов пота, был предложен Л. Гибсоном и Р. Куком в конце 1950-х гг., который до настоящего времени остается «золотым» стандартом прижизненной диагностики МВ [3].

Совершенствование лечебно-реабилитационных режимов способствует постоянному увеличению числа таких больных. Это ведет к трансформации некогда фатальной патологии детского возраста в хроническую болезнь взрослых. По зарубежным данным, ожидаемая средняя продолжительность жизни больных, рожденных в 1990-х гг., должна была превысить 40 лет, а в 2007–2008 гг. – приблизиться к 50 годам [1, 4]. В России статистические показатели значительно разнятся в зависимости от региона проживания, но также достоверно увеличиваются на протяжении последних 20 лет. Наилучшей можно считать ситуацию в Москве и Московской области. Анализ выживаемости продемонстрировал, что ожидаемая средняя продолжительность жизни пациентов, находившихся под наблюдением в 2003–2012 гг., составила 39,5 года [5, 6].

МВ относится к тому числу наследственных заболеваний, когда диагностика на самых ранних этапах развития заболевания не только необходима, но и возможна благодаря ряду современных подходов, одним из которых является неонатальный скрининг. Благодаря неонатальному скринингу на МВ диагностика заболевания возможна уже у новорожденного ребенка часто до появления каких-либо клинических симптомов болезни. Неонатальный скрининг на МВ, начавшийся с первого января 2007 г. во всех субъектах РФ в рамках Национальной программы «Здоровье», привел к тому, что возраст, в котором устанавливается диагноз МВ, в среднем по стране стал сопоставим с европейским и составил в 2008 г. 3,49 года (min – при рождении, max – 48,9 года) [7].

Диагностика классической формы МВ обычно не представляет собой сложностей. Классический фенотип больного служит результатом наличия двух мутантных копий гена МВТР (трансмембранного регулятора MB), характеризуется хронической бактериальной инфекцией дыхательных путей и придаточных пазух носа, стеатореей из-за экзокринной недостаточности поджелудочной железы, мужским бесплодием из-за обструктивной азооспермии, а также повышенной концентрацией хлоридов потовой жидкости. Проблемы диагностики МВ, как правило, связаны с фенотипическим разнообразием его форм, обусловленным генетическим полиморфизмом заболевания наряду с влиянием генов-модификаторов, факторов внешней среды (медикаментов, поллютантов, курения и др.).

Современные подходы к ведению больных МВ

Известно, что чем раньше начата терапия МВ, тем лучше прогноз заболевания и качество жизни больного. Терапия преследует три основные цели: уменьшение бронхиальной обструкции; борьба с инфекцией; поддержание нутритивного статуса. Именно поэтому обязательными составляющими комплексного лечения больных МВ являются физио- или кинезитерапия, а также антимикробная, муко- и бронхолитическая терапия, ферментотерапия препаратами поджелудочной железы, витаминотерапия, гепатотропные препараты, лечение осложнений МВ [1, 2]. Трансплантация легких и печени служит еще одним шансом продления жизни для больных МВ после того, как ресурсы медикаментозной терапии исчерпаны.

Кинезитерапия, основной целью которой является очищение бронхиального дерева от вязкой мокроты, представляет собой малозатратный, но чрезвычайно важный и сложный компонент немедикаментозной терапии МВ. В настоящее время имеется много различных дыхательных методик, позволяющих пациентам эффективно удалять вязкую гнойную мокроту и тренировать дыхательную мускулатуру, включая аппаратные [8, 9]. Регулярная кинезитерапия помогает не только лечить обострения хронического бронхолегочного процесса, но и предупреждать их, а в сочетании с физическими упражнениями и занятиями спортом поддерживает хорошую физическую активность и повышает эмоциональный тонус, в целом – и качество жизни больных МВ.

Фармакотерапия бронхолегочной патологии у больных МВ

Известно, что причиной неблагоприятного исхода у 95 % больных МВ является бронхолегочная патология. При МВ, особенно у детей младшего возраста, часто выявляется обратимое сужение бронхов, которое играет важную роль в развитии обструкции. Хроническое воспаление респираторного тракта приводит к формированию гиперреактивности бронхиального дерева, заметно ухудшающей течение заболевания и осложняющей его лечение. Общность патогенетических звеньев МВ и бронхиальной астмы (наличие обструкции, хронического воспаления и гиперреактивности дыхательных путей), а нередко (по нашим данным, у 29 %, по зарубежным – до 48 %) и сочетание этих заболеваний предполагают возможность использования больными МВ наряду с муколитической и антибактериальной терапией других противовоспалительных (стероидных и нестероидных гормональных средств, макролидов – азитромицина, кларитромицина и др.), бронхолитических и противоастматических средств [10–12].

Антибиотикотерапия

С рождения больные МВ предрасположены к развитию бактериальной инфекции дыхательных путей. В ее основе лежит биологический механизм, связанный с генетически обусловленным дефектом синтеза МВТР. Вирусная инфекция повышает риск и обычно ускоряет развитие бактериальной инфекции.

Выбор антибиотика при МВ определяется видом микроорганизмов, выделяемых из бронхиального секрета больного, и их чувствительностью к антибиотикам. Среди бактериальных патогенных микроорганизмов наиболее часто встречается триада Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa. Инфекции, вызванные Burkholderia cepacia complex, заметно снижают медиану выживаемости больных. Другие патогенные микроорганизмы, выделяемые у больных МВ, включают Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans, Mycobacterium ssp., Aspergillus fumigatus и облигатные анаэробы.

Особенности фармакокинетики антибиотиков при МВ (максимальная концентрация антибиотиков в сыворотке крови больных МВ ниже, чем при введении той же дозы препарата больным другой патологией), внутрибронхиальное расположение микроорганизмов, плохое проникновение в мокроту большинства антибиотиков, часто встречающаяся антибиотикоустойчивость микроорганизмов диктуют необходимость внутривенного введения высоких разовых и суточных доз антибиотиков [2, 13, 14].

В настоящее время не вызывает сомнений, что продолжительность жизни больных МВ и ее качество значительно улучшились с появлением новых антибиотиков, активных в отношении P. aeruginosa (аминогликозидов, пенициллинов, цефалоспоринов 3–4-го поколений, фторхинолонов, карбапенемов).

Антибиотикотерапия МВ при высеве из бронхиального секрета P. aeruginosa проводится при обострении бронхолегочного процесса, при первом высеве из мокроты P. aeruginosa с целью предупреждения развития хронической синегнойной инфекции, пациентам с хронической синегнойной инфекцией с целью предупреждения прогрессирования бронхолегочного процесса [10, 13, 14].

Большинство антибиотиков (комбинации из двух препаратов), применяемых в лечении синегнойной инфекции, вводят парентерально, чаще внутривенно и/или ингаляционно [15]. Поддерживающая антибиотикотерапия больных МВ с хронической колонизацией P. aeruginosa может также способствовать стабилизации функции легких и снижать частоту обострений.

Инфекция, обусловленная Burkholderia cepacia, вызывает большую озабоченность из-за ее полирезистентности к антибиотикам и трансмиссивности некоторых ее штаммов. Течение B. Cepacia-инфекции при МВ различно. Примерно у трети инфицированных больных отмечаются частые обострения бронхолегочного процесса, развивается т.н. cepacia-синдром, проявляющийся фульминантной пневмонией, септицемией часто с плохим прогнозом, у других она, видимо, не влияет на течение заболевания.

При тяжелом обострении бронхолегочного процесса, вызванном B. cepacia, рекомендуется комбинация из 2 или 3 антибиотиков (например, фторхинолоны + цефалоспориновые антибиотики 3–4-го поколений или карбапенемы или хлорамфеникол + цефтазидим). Цефтазидим, меропенем, имипенем, ципрофлоксацин применяются в дозах, рекомендованных для синегнойной инфекции.

В случае нетяжелого обострения рекомендуется пероральный прием хлорамфеникола, ко-тримоксазола, доксициклина, ингаляции цефтазидима [10, 12].

Поскольку заранее выявить больных, у которых развивается быстрое и тяжелое течение инфекции, вызванной B. cepacia, невозможно, а также учитывая антибиотикорезистентность возбудителя и связанные с этим трудности антибиотикотерапии, следует изолировать больных, у которых высевается B. сepacia, от других больных МВ.

Ингаляционные антибиотики

Важную часть лечения больных МВ с первым высевом или с хронической инфекцией Р. aeruginosa составляет терапия ингаляционными антибиотиками, преимуществом которых является доставка антибактериальных препаратов непосредственно в дыхательные пути. Это способствует достижению высокой концентрации действующего вещества в месте инфекции и, что очень важно, уменьшению риска системного побочного действия. Внедрение за рубежом в практику в конце 1990-х гг. ингаляционной формы тобрамицина позволило существенно изменить течение болезни и улучшить прогноз у больных МВ.

Исследования, проведенные в течение последних 15 лет, доказали эффективность ингаляционного тобрамицина в лечении больных МВ, инфицированных синегнойной палочкой. Применение препаратов тобрамицина достоверно улучшает бронхиальную проходимость, снижает степень колонизации синегнойной палочки, уменьшает число обострений, курсов других противосинегнойных препаратов, а также снижает потребность в госпитализации больных МВ [16–20].

В России накоплен большой клинический опыт длительного применения ингаляционного тобрамицина в форме раствора для ингаляций (Брамитоб и Тоби) [15, 21]. Сопоставимая эффективность обоих препаратов установлена в многоцентровых рандомизированных исследованиях. Брамитоб по сравнению с Тоби® содержит 300 мг тобрамицина в меньшем объеме – 4 и 5 мл соответственно. Это сокращает время ингаляции и увеличивает приверженность больного лечению. Кроме того, по данным М. Govoni и соавт., применение препарата Брамитоб в сочетании с определенным видом ингалятора, Pari eFlow Rapid, приводит к уменьшению времени ингаляции практически вдвое [18]. C 2012 г. в России зарегистрирована новая лекарственная форма тобрамицина – сухая пудра. Применение порошкового ингалятора занимает гораздо меньше времени у больного, устраняет необходимость обработки ингалятора. В то же время при исследовании порошкового ингалятора отмечено значительно большее число таких побочных эффектов, как кашель, дисфония, нарушение вкуса. Есть также определенные сдерживающие факторы для эффективного использования порошкового ингалятора, связанные с тем, что при его применении существует зависимость пациента от инспираторного потока, поэтому назначение ингаляторов данного вида имеет ряд ограничений в отоношении детей (назначается, согласно инструкции, после 6 лет), ослабленных и пожилых людей [19, 20, 22], а также на 15–20 % более высокой стоимостью по сравнению с раствором Тоби. Необходимы дальнейшие исследования и клинические наблюдения для определения места различных форм ингаляционного тобрамицина в базисной терапии больных МВ.

Колистиметат натрия (Колистин) – это циклический полипептидный антибиотик, относящийся к группе полимиксинов, успешно применяемый больными МВ с P. aeruginosa уже более 20 лет. Важной характерной особенностью препарата является отсутствие возникновения к нему резистентности P. aeruginosa. В сочетании с пероральным приемом ципрофлоксацина ингаляционный колистиметат натрия приводит к эффективной эрадикации P. aeruginosa при первых ее высевах у 80 % пациентов. Совсем недавно была разработана новая форма колистиметата натрия (Colobreathe) с введением его через сухопорошковый ингалятор. Результаты проведенных нами клинических наблюдений и ряда исследований доказали высокую эффективность и безопасность применения ингаляционного Колистина [1, 10, 15]. В мире продолжаются исследования по изучению эффективности ингаляционных форм амикацина, левофлоксацина и ципрофлоксацина [23].

Муко- и бронхолитики

Применение муколитических препаратов направлено на разжижение бронхиального секрета и поддержание эффективного очищения бронхиального дерева от вязкой мокроты при МВ. В России мы продолжаем назначать традиционные муколитические препараты: тиолы (N-ацетилцистеин), стимуляторы выработки сурфактанта (амброксола гидрохлорид) или физиологический раствор [1, 10]. Последние несколько лет стали применять ингаляции гипертонического 7 %-ного раствора хлорида натрия [23, 24]. Но на первом месте безусловно стоит генно-инженерный муколитик дорназа альфа (Пульмозим) – единственный из муколитических препаратов, который действует на все три звена порочного круга МВ (обструкцию, инфекцию, воспаление). Он превосходит другие муколитические средства по влиянию на вязкоэластические свойства мокроты, обладает выраженным противовоспалительным эффектом, снижает обсемененность мокроты S. aureus и P. aeruginosa, улучшая прогноз заболевания [25]. Дорназу альфа следует считать базовым муколитиком и назначать всем больным МВ сразу после уста-новления диагноза [26].

Степень бронхиальной обструкции при МВ снижают бронходилататоры. Бронходилататоры группы β2-агонистов короткого и длительного действий являются стандартным компонентом базисной терапии МВ. Эффективность применения β2-агонистов короткого действия к больным МВ доказана в ряде исследований. Показано, что в лечении бронхообструктивного синдрома у взрослых больных МВ антихолинергический бронходилататор (ипратропия бромид) эффективнее, чем β2-агонисты. Усиление базисной терапии взрослых пациентов антихолинергическим бронходилататором пролонгированного действия тиотропия бромидом в течение 6 месяцев позволило снизить тяжесть клинических симптомов и повысить толерантность к физической нагрузке [10, 27].

Коррекция экзокринной панкреатической недостаточности

Больным МВ заместительная терапия должна проводиться только современными высокоактивными микрогранулированными препаратами с рН-чувствительной оболочкой. Эффективность этих препаратов определяется, во-первых, высокой степенью активности исходного субстрата (панкреатина), используемого для их производства, во-вторых, особой их формой (минимикросферы, микросферы и микротаблетки размером от 0,4 до 2,0 мм), что обеспечивает равномерное перемешивание с желудочным содержимым и синхронное с пищей прохождение в двенадцатиперстную кишку [28, 29].

Подбор доз панкреатических ферментов больным МВ осуществляется индивидуально. О достаточности дозы можно судить по клиническим (нормализация частоты и характера стула) и лабораторным показателям (идеально – исчезновение стеатореи и креатореи в копрограмме, нормализация концентрации триглицеридов в липидограмме стула) [29]. Последние годы практически все больные МВ в РФ получают препараты панкреатина Креон 10000 или Креон 25000, которые позволяют длительное время поддерживать нормальный их физический статус [29].

Использование микросферических ферментов позволяет рекомендовать больным МВ высококалорийную диету с сохранением физиологической нормы жира. Однако даже заместительная панкреатическая терапия не в состоянии нормализовать недостачу жирорастворимых витаминов. Именно поэтому жирорастворимые витамины А, D, Е, К и бета-каротин должны добавляться к пище ежедневно всем больным с панкреатической недостаточностью. Пациенты с сохранной функцией поджелудочной железы обязательно должны получать дополнительно витамин Е.

Большинство больных МВ нуждаются в дополнительном введении электролитов (хлорида калия, натрия). Потребность в натрии (пищевая соль) возрастает во время обострения легочного процесса, при гипертермии, полифекалии, в условиях жаркого климата. Особого внимания требуют дети раннего возраста (до 2 лет), у которых может развиться синдром псевдо-Барттера (соль-теряющая форма МВ), характеризующийся резким снижением электролитов (калий, натрий) и метаболическим алкалозом. Без своевременной коррекции состояние может оказаться фатальным. В каждом конкретном случае следует индивидуально подбирать дозу электролитных растворов после дополнительного обследования [1].

Лечение гепатобилиарных нарушений

Цель консервативной терапии при поражении печени – улучшить реологические свойства и пассаж желчи, изменить состав желчных кислот.

В настоящее время нет эффективных методов лечения, которые могли бы предотвратить прогрессирование поражения печени у больных МВ.

Единственным этиотропным лекарственным препаратом, доказавшим свою эффективность во многих рандомизированных исследованиях, является урсодезоксихолевая кислота (УДХК), давно применяющаяся при лечении желчнокаменной болезни и эффективно растворяющая в таких случаях холестериновые камни. Еще в 1992 г. с помощью сцинтиграфии итальянскими учеными было показано, что УДХК улучшает продвижение желчных кислот за счет стимуляции богатого бикарбонатами желчеотделения. Именно этот механизм важен для коррекции нарушений в печени при МВ, где желчные протоки забиты вязким и плотным секретом [30].

В нашей практике наиболее часто используется препарат УДХК Урсосан, имеющий в своей инструкции прямые показания к применению – МВ. В настоящее время около 90 % детей Москвы и Московской области, больных МВ, получают Урсосан в качестве базисной терапии, при этом 10 % – более 12 лет [1, 31].

Будущие фармакотерапевтические подходы и разработки

За последние годы были достигнуты значительные успехи в разработке и внедрении эффективных биотехнологических (в т.ч. генно-инженерных) и фармакологических средств, направленных на коррекцию этиопатогенетических дефектов при МВ. Прежде всего это касается генотерапии. МВ можно отнести к разряду первых заболеваний, при которых стал реализовываться этот метод. Однако в связи с дозозависимой воспалительной и иммунологической реакцией больного МВ на вводимые векторы (адено-, аденоассоциированные, ретровирусы и др.) генотерапия все еще требует совершенствования. Именно поэтому акцент в современном лечении МВ смещен в сторону разработки новых лекарственных препаратов, корригирующих дефектный белок, кодируемый геном МВ.

Уже доказано, что фармакологическое моделирование ионного транспорта в зависимости от типа мутации возможно с использованием т.н. корректоров и потенциаторов [32]. Корректоры – это лекарственные вещества, позволяющие мутантному белку CFTR пройти через систему внутриклеточного качественного контроля и занять правильное расположение на апикальной мембране (мутации II класса) – 4-фенилбутират/генистин, аналог силденафила-КМ11060, куркумин, VX-809, VX-661. Препарат VX-809, представляющий собой биодоступный при пероральном приеме F508del-корректор, прошел вторую фазу плацебо-контролируемого исследования группы пациентов, гомозиготных по мутации F508del. В результате был продемонстрирован рост CFTR-активности и снижение содержания хлоридов в потовой жидкости в группе, получавшей препарат.

Мишенью для потенциаторов являются молекулы мутантного белка CFTR, располагающиеся в апикальной мембране. Действие потенциаторов направлено на восстановление (активацию) функции ионного канала, образованного мутантным белком CFTR (мутации III–IV классов), к ним относят, в частности, генистин и VX-770 [33].

VX-770, или ивакафтор (Калидеко), в 2012 г. был одобрен FDA (Food and Drug Administration) и уже рекомендован к применению пациентами с G551D-мутацией, составляющими примерно 3–4 % пациентов с МВ во всем мире. Многообещающи препараты, представляющие собой комбинацию потенциатора и корректора, например VX-770 с корректором для II класса мутаций, таким как VX-809 или VX-661. При такой комбинации белок CFTR перемещается к апикальной поверхности эпителиальной клетки, затем активируется потенциатором. Аминогликозидные антибиотики были первыми препаратами, продемонстрировавшими in vitro восстановление продукции белка CFTR. Назальная инстилляция гентамицина показала достоверное улучшение базальной разности потенциалов и секреции хлоридов по сравнению с группой плацебо [34, 35], но результат был строго специфичен для больных с мутациями I класса.

В настоящее время активно исследуется молекула PTC124 (Аталурен).

В отличие от гентамицина она не обладает антибактериальной активностью и биодоступна при пероральном приеме. Во второй фазе клинических исследований было продемонстрировано достоверное изменение транспорта хлоридов, оцениваемое по изменению разности назальных потенциалов у половины больных [36]. Результаты недавнего 12-недельного исследования Аталурена (РТС124) 19 пациентов – носителей как минимум одной нонсенс-мутации показали времязависимое повышение активности CFTR, улучшение клинико-функциональных показателей и хорошую переносимость [38]. В настоящее время проводится плацебо-контролируемое исследование Аталурена третьей фазы [39].

Заключение

Таким образом, в настоящее время лечение больных МВ основано на комплексной терапии с применением антибактериальных, муколитических и бронхолитических препаратов в сочетании с ферменто- и витамино-, а также кинезитерапией. Перспективы лечения связаны с дальнейшей разработкой антибактериальной и ферментной терапии, методов трансплантации, а главное – с генетической или фармакологической коррекцией работы хлорного канала – основного дефекта МВ.