ADVANTAGES OF THE NEW FIXED COMBINATION OF SAXAGLIPTIN AND TIME-RELEASE METFORMIN IN THE TREATMENT OF TYPE 2 DIABETES MELLITUS


A.S. Ametov

SBEI FPE RMAPE, Moscow
The progressive nature of diabetes mellitus type 2 (DM2) and complex pathogenesis of the disease make it necessary to intensify treatment and widespread use of combination therapy in clinical practice to achieve glycemic targets. The use of fixed combinations in the treatment of DM2 may be associated with benefits of therapy as a convenient mode of administration of the drug, increased treatment compliance, and as a consequence - the improvement of metabolic and clinical outcomes of DM2. The emergence of a new fixed combination of saxagliptin and time-release metformin, a drug Kombiglyce Prolong, offers new treatment options for DM2 patients, providing more comfortable treatment regimen for the doctor and the patient. The advantage of this combination is associated not only with a single dose of the drug per day, but with complementary mechanisms of action of saxagliptin and time-release metformin, effectiveness for all parameters of glycemic control, safety, including lower risk of hypoglycemia, the absence of adverse effects on body weight, and the absence of the risk of increasing the frequency of cardiovascular diseases.

Введение

Сахарный диабет 2 типа (СД2) – хроническое прогрессирующее заболевание, которое часто требует интенсификации рекомендованного пациенту лечения, например увеличения дозы препарата или добавления к схеме терапии второго, иногда третьего препарата, назначения инсулинотерапии. В большинстве случаев пациенты, страдающие СД2, имеют другие сопутствующие заболевания, такие как хроническая болезнь почек, артериальная гипертензия, дислипидемия и др., которые также требуют применения лекарственных препаратов для коррекции существующих нарушений. Одновременное использование нескольких лекарственных препаратов, как показали наблюдения, связано с ухудшением приверженности пациентов к рекомендованному лечению, являющейся значимым фактором для достижения гликемического контроля и предотвращения развития тяжелых осложнений заболевания и инвалидизации пациента.

Несколько исследований показали зависимость между приверженностью к лечению пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) и гликемическим контролем. В одном из проспективных исследований с включением пациентов на монотерапии или комбинации двух ПССП было показано, что пациенты с более высоким уровнем приверженности имели достоверно более низкий уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) – 7,1 по сравнению с 8,5 % у пациентов с низкой приверженностью. Под низкой приверженностью в данном исследовании понимали пропуск приема ПССП более 1 раза в неделю [1].

В других работах было показано, что снижение показателя приверженности на 10 % приводит к 0,10–0,15 %-ному увеличению значения HbA1c [2–4]. Приверженность к лечению может также влиять на такие показатели, как общая смертность и госпитализация. Низкая приверженность пациентов с СД2 к лечению ПССП приводила к увеличению общей смертности и госпитализации на 77 и 37 % соответственно по сравнению с данными пациентов с хорошей приверженностью [5].

Однако, как показывают наблюдения, приверженность среди пациентов с хроническими заболеваниями, в т. ч. и с СД2, является крайне низкой. На приверженность пациента к терапии влияет множество факторов, обусловленных самим пациентом (возраст, сопутствующие психические расстройства, финансовое положение, представление о заболевании и ожидаемые результаты от лечения), сложившимися взаимоотношениями в системе врач–пациент (удовлетворенность врачом, уверенность в нем и его рекомендациях) и назначаемым лекарственным препаратом (режим приема, путь введения, побочные эффекты) [6, 7].

В отношении ПССП на приверженность могут оказывать влияние такие побочные эффекты, как гипогликемия или увеличение массы тела, стоимость препарата и режим его приема (количество таблеток, кратность приема в течение суток и др.). Ретроспективные наблюдательные исследования с использованием крупных баз данных, а также небольшие проспективные исследования отдельных ПССП предполагают, что приверженность в целом (процент доз препарата, принятых так, как рекомендовано) или адекватная приверженность (процент пациентов с приверженностью более 80–90 %) колеблется от 30 до 90 % [7, 8]. Подобная вариабельность результатов объясняется разницей в используемых методах оценки приверженности, демографических данных пациентов, исследуемых терапевтических режимах (например, моно- и комбинированная терапия). Однако очевидно, что приверженность значимо зависит от режима терапии, который включает количество принимаемых ПССП, число таблеток в сутки, а также кратность приема препаратов.

Приверженность к лечению и уровень HbA1c значительно ухудшаются при увеличении кратности приема ПССП в течение дня. Например, в 6-месячном проспективном исследовании с включением 91 пациента приверженность к сахароснижающей терапии, оцененной с помощью электронного мониторирования и выраженной количеством дней в %, когда препарат принимался в соответствии с рекомендациями, составила в среднем 67 %.

При этом колебания приверженности зависели от кратности приема. Так, приверженность при однократном приеме составила 79 % и только 38 % при необходимости принимать препарат 3 раза в сутки (рис. 1) [9].

Эффективное управление СД2 представляет собой сложную клиническую задачу, решение которой требует не только изменения образа жизни, но и назначения медикментозной терапии. Прогрессирующее течение СД2 часто приводит к необходимости интенсификации сахароснижающей терапии и использованию в практике врача различных комбинаций ПССП. Комбинированная терапия может быть рекомендована в виде как отдельных сахароснижающих препаратов, так и фиксированных комбинаций (ФК), когда два активных вещества включены в одну таблетку.

Применение ФК может иметь ряд преимуществ и для врача, и для пациента. Использование ФК может способствовать не только упрощению режима лечения, тем самым повышая приверженность пациентов к рекомендованной терапии, но и достижению целевых значений гликемии.

Первый мета-анализ, в котором сравнивали ФК и комбинацию отдельных таблетированных препаратов, выполненный по результатам 10 клинических исследований с включением 70 573 пациентов с СД2, показал, что применение ФК пациентами с СД2 по сравнению с приемом отдельных таблетированных форм препаратов было связано с более низким уровнем HbA1c и более высоким показателем приверженности. Средняя разница уровней HbA1c между группами составила -0,53 % (95 % доверительный интервал [ДИ] – -0,78, -0,28; р < 0,0001) с более выраженным снижением HbA1c в группе ФК. Полученный результат клинически значим и открывает возможность достижения целей лечения большим процентом пациентов с СД2. Оценка приверженности в данном анализе (с включением в него 5 когортных сравнительных исследований и 33 309 пациентов) показала, что средняя разница между показателями приверженности в группах составила 8,6 % с более высоким значением в группе ФК (95 % ДИ – 1,6–15,6; р < 0,0001) [10].

Таким образом, применение ФК ПССП пациентами с СД2 может быть связано с такими потенциальными преимуществами, как:

  • упрощение схемы лечения;
  • повышение приверженности терапии;
  • улучшение метаболических исходов (HbA1c);
  • улучшение клинических исходов:
  • микроваскулярные осложнения;
  • уменьшение % госпитализаций и обращений за экстренной помощью [10, 11].

За последние 10 лет появилось множество ФК ПССП, применяемых с целью поддержания гликемического контроля, включая комбинации препаратов нового класса – ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) – и метформина.

В мае 2013 г. в России был зарегистрирован новый препарат, Комбоглиз Пролонг, – фиксированная комбинация ингибитора ДПП-4 саксаглиптина и метформина медленного или модифицированного (МВ) высвобож-дения.

Саксаглиптин

Саксаглиптин является селективным обратимым конкурентным ингибитором ДПП-4, сохраняющим активность в течение 24 часов. Эффективность препарата в отношении снижения всех показателей гликемического контроля была доказана при проведении 6 международных клинических исследований с участием 4148 пациентов с СД2. Получено также подтверждение хорошей переносимости и высокой степени безопасности препарата. Саксаглиптин характеризовался низким риском гипогликемий и отсутствием влияния на массу тела. Саксаглиптин в дозе 5 мг показан к лечению пациентов с СД2 и неадекватным контролем гликемии как дополнение к диете и физическим нагрузкам в качестве монотерапии или в комбинации с метформином, тиазолидиндионами, производными сульфонилмочевины, инсулином (или инсулином и метформином), а также в качестве стартовой комбинации с метформином [12].

Применение саксаглиптина не требует титрации дозы или ее изменения в зависимости от пола и возраста, а также наличия такого сопутствующего заболевания, как печеночная недостаточность. Высокая степень безопасности препарата позволяет применять саксаглиптин при всех степенях печеночной недостаточности, отсутствует необходимость контроля активности печеночных ферментов. Препарат также может применяться пациентами с СД2 и хронической болезнью почек на любой стадии заболевания, включая терминальную (скорость клубочковой фильтрации – менее 15 мл/мин или гемодиализ), при этом необходимо снижение суточной дозы препарата до 2,5 мг пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина – менее 50 мл/мин) [12].

Саксаглиптин – первый и в настоящее время единственный в России ингибитор ДПП-4, сердечно-сосудистая безопасность которого была подтверждена данными проспективного рандомизированного клинического исследования IV фазы SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus) с включением 16 492 пациентов из 26 стран мира, в т. ч. из России. Применение саксаглиптина пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) или высоким сердечно-сосудистым риском не сопровождалось увеличением частоты развития нефатального инфаркта миокарда, нефатального ишемического инсульта, середечно-сосудистой смертности по сравнению с плацебо (7,3 против 7,2 %; относительный риск = 1,0; 95 % ДИ – 0,89–1,12; p < 0,001) [13].

Результаты данного исследования не только продемонстрировали безопасность применения саксаглиптина пациентами с ССЗ или высоким середечно-сосудистым риском, но и еще раз подтвердили его эффективность в отношении гликемического контроля. Через 2 года среднее значение HbA1c у пациентов в группе саксаглиптина было достоверно ниже такового в группе плацебо (7,5 против 7,8 %; p < 0,001). В группе саксаглиптина меньшему числу пациентов потребовалось добавление или увеличение дозы какого-либо другого сахароснижающего препарата по сравнению с группой плацебо (23,7 против 29,3 %; p < 0,001), а также назначение инсулинотерапии на период продолжительностью более 3 месяцев (5,5 против 7,8 %; p < 0,001).

При этом были получены данные о безопасности применения саксаглиптина с точки зрения риска развития побочных эффектов со стороны поджелудочной железы, печени, костной ткани (переломы). Так, число пациентов с острым или хроническим панкреатитом, а также раком поджелудочной железы было сопоставимым между группами (p = 0,77 и p = 0,095 соответственно): по раку – 3,9 % на саксаглиптине и 4,4 % – в группе плацебо [13].

Метформин

Метформин применяется в клинической практике уже в течение нескольких десятков лет, является препаратом первой линии в национальных и международных рекомендациях, оставаясь «золотым» стандартом лечения СД2 [14–16]. Гипогликемическое действие метформина направлено на подавление процессов глюконеогенеза и гликогенолиза в печени [17, 18]. Метформин также повышает чувствительность периферических тканей, преимущественно мышечной, к инсулину и снижает абсорбцию глюкозы в кишечнике. Поскольку у пациентов с СД2 часто наблюдается гиперпродукция глюкозы печенью (вследствие резистентности гепатоцитов к инсулину и/или гиперглюкагонемии), метформин эффективно снижает уровень HbA1c на 1–2 % при его применении в монотерапии или в комбинации с другими ПССП и инсулином [19, 20]. Обладая рядом преимуществ, метформин все же имеет несколько ограничений к применению, обусловленных нежелательными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и риском развития лактат-ацидоза у пациентов с СД2 и сопутствующими заболеваниями, характеризующимися нарушением функции почек и/или тканевой гипоксией [21, 22]. Кроме этого метформин немедленного высвобождения (НВ) обычно назначается 2–3 раза в сутки, что вместе с возможными нежелательными желудочно-кишечными явлениями может приводить к снижению приверженности пациентов к лечению.

Появление метформина МВ с однократным приемом в сутки позволяет повышать приверженность пациентов и тем самым влиять на достижение целевых значений гликемии. Метформин МВ обладает биодоступностью, сравнимой с таковой у метформина НВ, однако всасывание его из ЖКТ происходит значительно медленнее и достижение средней максимальной концентрации препарата происходит через 7 часов, тогда как у метформина НВ – через 2 часа [23, 24]. Прямые сравнительные исследования показали, что метформин МВ по эффективности и переносимости не уступает метформину НВ [25, 26]. Однако, возможно, способствует повышению приверженности к медикаментозной терапии. Реально оценить приверженность пациентов к медикаментозному лечению в контролируемых клинических исследованиях невозможно, т. к. приверженность повышается за счет жестких условий исследования и контроля пациентов. Тем не менее приверженность пациентов к однократному приему метформина МВ была оценена в открытом продолжении с минимальным вмешательством со стороны исследователей одного из двойных слепых исследований. Приверженность пациентов к лечению метформином МВ в данном наблюдении составила 97,2 % [25].

Комбинированная терапия ингибитором ДПП-4 и метформином в настоящее время признана одним из самых целесообразных видов медикаментозного лечения СД2. Это объясняется комплементарными механизмами действия обоих препаратов, которые позволяют добиваться выраженного улучшения контроля гликемии у пациентов с СД2 на фоне низкого риска гипогликемии и отсутствия увеличения массы тела [27]. Интересен тот факт, что метформин может влиять на секрецию глюкагоноподобного пептида-1, увеличивая его концентрацию в плазме без воздействия на активность фермента ДПП-4 и таким образом потенцировать действие ингибитора ДПП-4 [28].

Новая ФК саксаглиптина и метформина МВ – препарат Комбоглиз Пролонг – обладает всеми преимуществами комбинации ингибитора ДПП-4 и метформина и открывает новые возможности терапии пациентов с СД2, предлагая врачу и пациенту более удобную схему лечения.

Фиксированная комбинация саксаглиптина и метформина модифицированного высвобождения

Уникальность этой ФК состоит в том, что в отличие от других ФК ингибитора ДПП-4 и метформина, применяемых в клинической практике в России, в состав данной комбинации входит метформин МВ. Для применения доступно несколько форм препарата Комбоглиз Пролонг, содержащих саксаглиптин/метформин в одной таблетке в следующих дозах: 5 мг/500, 5 мг/1000 и 2,5 мг/1000 мг соответственно. Поскольку и саксаглиптин, и метформин МВ в отдельных формах назначаются 1 раз в сутки, их ФК также рекомендована к применению однократно в сутки во время ужина. Рекомендуемая начальная доза метформина МВ – 500 мг один раз в сутки, ее можно повышать до 2000 мг один раз в сутки, что обеспечивается приемом 2 таблеток препарата Комбоглиз Пролонг 2,5 мг/1000 мг, принятых 1 раз в сутки. Комбоглиз Пролонг может быть рекомендован пациентам как дополнение к диете и физическим нагрузкам для улучшения гликемического контроля. Препарат не рекомендуется к применению пациентам с нарушением функции почек и печени, что обусловлено противопоказаниями к использованию метформина, который входит в состав препарата Комбоглиз Пролонг [29].

Как показали исследования по биоэквивалентности, ФК саксаглиптин/метформин МВ биоэквивалентна комбинации отдельных компонентов саксаглиптина и метформина МВ, поэтому профиль эффективности и безопасности комбинированного применения отдельных таблетированных форм саксглиптина и метформина МВ может распространяться на их ФК [30].

Комбинация отдельных форм саксаглиптина и метформина МВ продемонстрировала в клиническом исследовании не только достоверно более выраженное снижение всех показателей гликемического контроля по сравнению с монотерапией метформином МВ (динамика уровня HbA1c через 18 недель составила -0,88 и -0,35 % соответственно, р < 0,0001), но и хорошую переносимость и безопасность данной комбинации препаратов (рис. 2) [31].

Эффективность и безопасность комбинации саксаглиптина и метформина были также продемонстрированы в нескольких клинических исследованиях: добавление саксаглиптина к монотерапии метформином при ее неэффективности к стартовой комбинации с метформином у пациентов, ранее не получавших медикаментозного лечения, в сравнительном исследовании с комбинацией производных сульфонилмочевины и метформина [32–37] .

Статистически значимое снижение показателей гликемии по сравнению с плацебо в сочетании с низким риском гипогликемии и отсутствием негативного влияния на массу тела (динамика HbA1c – 0,69 против +0,13 %; р против плацебо < 0,01) продемонстрировало 24-недельное рандомизированное клиническое исследование, оценивавшее эффективность и безопасность добавления саксаглиптина пациентам с СД2 и неадекватным контролем гликемии на фоне монотерапии метформином (1500–2500 мг) [32]. Результаты долгосрочного наблюдения в данном исследовании свидетельствуют: комбинированная терапия саксаглиптином и метформином обеспечивает более длительный, клинически значимый гликемический контроль по сравнению с монотерапией метформином с низким риском развития гипогликемии и без нарастания массы тела на фоне лечения в течение 3 лет [33].

Использование стартовой комбинации метформина и ингибитора ДПП-4 обладает всеми преимуществами одновременного применения препаратов этих групп – эффективностью, обусловленной комплементарными механизмами действия препаратов, низким риском гипогликемии и нейтральным влиянием на массу тела, что и было продемонстрировано в исследовании стартовой комбинации саксаглиптина и метформина на пациентах, ранее не получавших медикаментозного лечения. Через 24 недели в группе саксаглиптина 5 мг и метформина было получено достоверно более выраженное снижение уровня HbA1c – -2,5 % по сравнению с -1,7 % в группе монотерапии метформином (р < 0,0001). Динамика снижения уровня HbA1c в группе стартовой комбинированной терапии зависела от исходного уровня HbA1c и у пациентов с исходно высоким уровнем HbA1c достигала -3,3 % через 24 недели наблюдения (рис. 3) [34].

При этом в группе комбинированной терапии было достигнуто статистически достоверное снижение и уровня глюкозы плазмы натощак, и постпрандиальной гликемии по сравнению с группой монотерапии метформином. Доля пациентов, достигших уровня HbA1c < 7 %, составила 60,3 и 41,0 % соответственно на фоне комбинации саксаглиптина 5 мг с метформином и монотерапии метформином (р < 0,0001) [34]. В долгосрочном периоде этого исследования стартовая комбинация с метформином продемонстрировала устойчивую эффективность в отношении гликемического контроля, что подтверждается результатами наблюдения через 76 недель. Динамика уровня HbA1c в группе комбинированной терапии саксаглиптином 5 мг и метформином составила -2,31 по сравнению с -1,79 % в группе монотерапии метформином (р < 0,05). Таким образом, стартовая комбинированная терапия саксаглиптином и метформином способствовала достижению стойкого контроля гликемии в течение 76 недель при более выраженном улучшении параметров гликемии по сравнению с монотерапией метформином с низким риском гипогликемии и без негативного влияния на массу тела [35].

В соответствии с Национальными алгоритмами по оказанию специализированной медицинской помощи больным СД стартовая комбинированная терапия саксаглиптином и метформином может быть рекомендована пациентам с исходным уровнем HbA1c 7,6–9,0 %, и в качестве препарата выбора предпочтение может быть отдано их ФК – препарату Комбоглиз Пролонг, назначаемому однократно в сутки, эффективному в отношении гликемической триады и обладающему хорошим профилем безопасности [14, 29].

Кроме этого результаты многоцентрового двойного слепого рандомизированного исследования с включением 858 пациентов с СД2 и неадекватным гликемическим контролем на фоне монотерапии метформином показали, что саксаглиптин в комбинации с метформином по эффективности сравним с комбинацией метформина и производного сульфонилмочевины, но более безопасен в отношении риска развития гипогликемии и увеличения массы тела. Динамика уровня HbA1c в группе лечения саксаглиптином и метформином составила -0,74 %, а в группе глипизида и метформина – -0,80 %, достоверной разницы между группами получено не было. При этом процент гипогликемий, отмеченных в группе саксаглиптина и метформина, был в 12 раз меньше, чем в группе сравнения (3,0 против 36,3 % соответственно; р < 0,0001). В группе комбинированной терапии метформином и саксаглиптином не было также отмечено увеличения массы тела, тогда как в группе сравнения оно наблюдалось в среднем на 1,1 кг (р < 0,0001) [36]. В долгосрочном периоде данного исследования через 104 недели наблюдения были также получены результаты, подтвердившие сопоставимую эффективность саксаглиптина в комбинации с метформином по сравнению с комбинацией метформина и производных сульфонилмочевины на фоне достоверно более низкой частоты гипогликемий и снижения массы тела [37].

Преимущество комбинации саксаглиптина и метформина состоит в доказанном хорошем профиле безопасности в отношении риска развития ССЗ. Данные по комбинации метформина и производных сульфонилмочевины не так однозначны. Результаты нескольких наблюдательных исследований и мета-анализов указывают на возможную связь между приемом производных сульфонилмочевины в комбинации с метформином и более высоким риском ССЗ для пациентов с СД2 [38–40]. Причина, по мнению авторов одного из мета-анализов, в высоком проценте гипогликемий на фоне данной комбинации. При этом подавление глюконеогенеза, одного из защитных механизмов от гипогликемии, метформином в сочетании с не зависимой от уровня глюкозы в крови стимуляцией секреции инсулина β-клетками производным сульфонилмочевины может быть одной из основной причин тяжелых гипогликемий на фоне данной комбинации. Гипогликемия в свою очередь может способствовать развитию острых ССЗ, например ишемии миокарда [38]. Кроме этого мета-анализ, включивший 33 сравнительных исследования производных сульфонилмочевины с другими ПССП (1 325 446 пациентов), показал, что прием производных сульфонилмочевины был связан с достоверным увеличением риска смерти от ССЗ (относительный риск = 1,27, 95 % ДИ –1,18–1,34) [41].

Безопасность и переносимость метформина и саксаглиптина

Результаты исследований свидетельствуют о хорошей переносимости и безопасности комбинированной терапии метформином и саксаглиптином [32–37]. Все проведенные исследования показали отсутствие существенного увеличения частоты возникновения побочных эффектов в случае комбинированного применения саксаглиптина и метформина. Это особенно касается побочных эффектов со стороны ЖКТ, эпизодов гипогликемии и изменения массы тела. У пациентов, получавших комбинацию саксаглиптина и метформина в виде дополнения к монотерапии метформином или стартовой комбинированной терапии, единственным нежелательным явлением со стороны ЖКТ, развившимся более чем у 5 % пациентов, была диарея [32]. При этом частота диареи составила 6,9 и 7,3 % в группе комбинированной терапии саксаглиптином 5 мг и метформином и в группе монотерапии метформином в исследовании стартовой комбинации, а также 5,8 и 11,2 % в группе саксаглиптина 5 мг и плацебо соответственно в исследовании добавления саксаглиптина к метформину [32, 34]. Частота зарегистрированных гипогликемий (не требовалось подтверждения измерением уровня глюкозы крови) была низкой и сопоставимой между группами. При добавлении саксаглиптина к метформину частота зарегистрированных гипогликемий составила 5,8 и 5,0 % в группе саксаглиптина 5 мг и плацебо соответственно при применении стартовой комбинации 3,4 и 4,0 % в группах комбинации с метформином и монотерапии метформином соответственно [32, 34].

Заключение

Известно, что прогрессирующий характер течения СД2, а также сложный патогенез заболевания, включающий комплекс различных нарушений, приводят к необходимости использования комбинированной терапии для достижения целевых значений гликемии. При этом такие свойства сахароснижающего препарата, как возможные побочные эффекты в виде гипогликемии или увеличения массы тела, режим его приема (число таблеток, кратность приема в течение суток), могут оказывать существенное влияние на приверженность пациентов к лечению. Как показывают исследования, приверженность пациентов к медикаментозной терапии имеет большое значение для метаболических и клинических исходов СД2. Повысить приверженность пациентов к медикаментозной терапии может применение ФК.

Новая ФК ингибитора ДПП-4 саксаглиптина и метформина МВ – препарат Комбоглиз Пролонг – может способствовать повышению приверженности пациентов к рекомендованной терапии, что обусловлено удобством применения препарата (1 раз в сутки), а также хорошим профилем переносимости и безопасности. При этом комплементарное действие саксаглиптина и метформина МВ приводит к достоверному снижению уровней HbA1c, глюкозы плазмы натощак и постпрандиальной гликемии, способствуя достижению целевых значений гликемии у пациентов с СД2. Доказанная сердечно-сосудистая безопасность и саксаглиптина и метформина может быть дополнительным преимуществом при выборе врачом этой комбинации ПССП в лечении пациентов с СД2.


About the Autors


Ametov Aleksandr Sergeevich - MD, Professor, Head of the Department of Endocrinology and Diabetology SBEI FPE RMAPE of Roszdrav, Moscow


Similar Articles


Бионика Медиа