PREVENTION OF THROMBOEMBOLIC COMPLICATIONS IN PATIENTS WITH CHRONIC HEART FAILURE


D.A. Napalkov, A.A. Sokolova, A.V. Zhilenko

The article discusses the predisposing causes of pre-coagulant state in patients with chronic heart failure. Particular attention is given to patients with atrial fibrillation, in which the presence of heart failure is an additional risk factor for thromboembolic complications. The need for the prevention of thromboembolic complications in patients with left ventricular systolic dysfunction and stable sinus rhythm remains a topical issue.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) характеризуется повышенным риском развития тромбоэмболических осложнений (ТЭО). Этот риск в основном связан с наличием у данной группы пациентов фибрилляции предсердий (ФП) и особенностями их гемостаза. Чем тяжелее СН, тем больше вероятность нарушения ритма сердца. В зависимости от выраженности систолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ) частота ФП варьируется от 5 % при легкой степени СН до 50 % у больных тяжелой СН. В соответствии с этим риск развития ТЭО у пациентов с ХСН увеличивается с прогрессированием заболевания [1].

Особенности гемостаза у пациентов с ХСН

Равновесие между факторами, стимулирующими и ингибирующими тромбообразование, является комплексным и многофакторным. Вследствие нарушения систолической функции ЛЖ изменения гемодинамики также являются предрасполагающим фактором к нарушению коагуляции, изменению реологических свойств крови, активации нейрогуморальных факторов, изменению тромбоцитов.

Нарушение реологических свойств крови

У пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ изменения реологических свойств крови заключаются в усилении вязкости и развитии стаза крови. Представляется важным наличие патогенетической взаимосвязи между замедлением системного кровотока при систолической ХСН и активацией эндотелийзависимых факторов гемостаза. Снижение скорости кровотока сопровождается уменьшением т. н. напряжения сдвига (shear stress) – скользяще-прижимающего давления потока крови на стенку сосуда, выраженность которого определяет активность эндотелиальной NO-синтетазы – энзима, катализирующего процесс образования эндотелиоцитами оксида азота. В условиях дефицита последнего осуществляется активация молекул адгезии, стимулирующих тромбоцитарное звено гемостаза [2].

Нарушение коагуляции

К нарушениям коагуляции у пациентов с ХСН можно отнести повышение уровня фибриногена комплексов тромбин–антитромбин III, увеличение содержания фибринопептида А- и D-димера.

Повышение вязкости крови, характерное для пациентов с ХСН, связано с возрастанием количества циркулирующего фибриногена [3, 4]. В данном случае его повышение является показателем не только активации свертывающей системы, но и одним из проявлений синдрома иммуновоспалительного ответа [5]. Однако в терминальной клинической фазе ХСН нередко развивается гипофибриногенемия, обусловленная нарушением синтеза фибриногена в печени на фоне гепатоцеллюлярной недостаточности, что можно рассматривать как маркер неблагоприятного прогноза [6].

Фибринопептид А – это пептид, отщепляющийся от фибриногена во время его превращения в фибрин под влиянием тромбина, что приводит к увеличению уровня циркулирующего фибрина. Именно это наблюдается у пациентов с ХСН [7]. Повышенное содержание циркулирующих комплексов тромбин–антитромбин ІІІ отражает степень активации тромбина [8].

Для ХСН различной этиологии характерно возрастание концентрации циркулирующего D-димера – показателя интенсивности расщепления конечного продукта тромбообразования – перекрестно связанного фибрина [7, 8]. Важно, что при ХСН активации ключевого фактора фибринолиза – тканевого активатора плазменогена – сопутствует пропорциональное увеличение активности его ингибитора [9]. В реализации последнего феномена играет роль активация ренин-ангиотензиновой системы, поскольку известно, что ангиотензин ІІ стимулирует ингибитор тканевого активатора плазменогена [10].

Нейрогуморальная активация

В активации коагуляционного каскада при ХСН существенная роль принадлежит повышению активности провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1, фактора некроза опухоли α), стимулирующих выработку эндотелиоцитами и макрофагами тканевого тромбопластина – пускового фактора т. н. внешнего пути тромбинообразования [11].

У пациентов с ХСН выявляется постоянная активация ряда факторов первичного гемостаза – эндотелиальных и тромбоцитарных. Повышение в плазме крови концентрации фактора Виллебранда играет ключевую роль в адгезии тромбоцитов к стенке сосуда и участвует в процессе их агрегации. Примечательно, что у больных ХСН выявлена тесная корреляция уровня циркулирующего фактора Виллебранда как с величиной легочно-сосудистого сопротивления и выраженностью дисфункции ЛЖ, так и с концентрацией в плазме эндотелина-1. Последний является одним из ведущих эндотелиальных факторов нейрогуморальной активации при ХСН и одновременно – чувствительным маркером клинического прогноза таких пациентов [7]. При ХСН наблюдают повышение содержания в плазме секретируемых эндотелием молекул адгезии – VCAM-1, E-селектина, а также PECAM-1 – молекулы адгезии, секретируемой как эндотелием, так и тромбоцитами. Активация вышеуказанных факторов отражает изменение т. н. эндотелиального фенотипа при ХСН, являясь элементом системной дисфункции эндотелия, имеющей место при данном синдроме [12].

Изменения свойств тромбоцитов

Уровень циркулирующих маркеров активации тромбоцитов, в частности β-тромбоглобулина, растворимых Р-селектина и остеонектина при ХСН также возрастает. В то же время секреция тромбоцитарного IV фактора (т. н. гепариннейтрализующего протеина) при ХСН, по имеющимся данным, не претерпевает изменений [13].

Вопрос о том, насколько влияет изменение гемостаза на риск развития ТЭО у пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ, остается в настоящее время актуальным и недостаточно изученным. Также актуален вопрос о необходимости проведения профилактики ТЭО у пациентов с систолической недостаточностью ЛЖ и сохраненным синусовым ритмом.

Профилактика ТЭО у больных ХСН с сохраненным синусовым ритмом

До настоящего времени не проводились клинические исследования эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии пациентов с ХСН неишемической этиологии без ФП.

Основываясь на данных проведенных мета-анализов, нельзя однозначно оценивать эффективность и безопасность использования антикоагулянтов у пациентов с ХСН на фоне синусового ритма. При ишемической этиологии ХСН для вторичной профиактики острых коронарных событий рекомендуется использование аспирина. По данным мета-анализа, варфарин и аспирин оказались сопоставимыми в отношении снижения смертности среди пациентов с ХСН и синусовым ритмом. Было отмечено, что варфарин снижает частоту возникновения ишемического инсульта, увеличивая при этом риск развития кровотечений. Можно предположить, что аспирин может быть использован пациентами с более высоким риском кровотечения, в то время как варфарин предпочтителен для больных с высоким риском ТЭО. В данной ситуации для каждого пациента факторы риска ТЭО и возможных кровотечений должны быть определены индивидуально, что необходимо для принятия решения о назначении антикоагулянтной терапии. Первоочередной задачей является сохранение баланса между эффективностью и безопасностью использования данной группы препаратов. Тем не менее необходимо проведение дальнейших исследований, чтобы выяснить роль антикоагулянтной терапии пациентов с ХСН и синусовым ритмом, особенно в субпопуляции ХСН неишемической этиологии [14].

Новые пероральные антикоагулянты, превосходящие варфарин по соотношению пользы и риска, могут выглядеть более привлекательными для проведения профилактики ТЭО у больных ХСН и синусовым ритмом, но это должно быть подтверждено в клинических исследованиях [15].

Хроническая сердечная недостаточность и фибрилляция предсердий

Обновленные рекомендации ESC по лечению ФП рассматривают систолическую дисфункцию ЛЖ как один из клинически значимых, «небольших» факторов риска ТЭО. Буква «C» в аббревиатуре CHA2DS2-VASc относится к документально подтвержденной умеренной или тяжелой систолической дисфункции ЛЖ, т. е. СН со сниженной фракцией выброса, или к пациентам с недавно возникшей декомпенсацией СН, требующей госпитализации вне зависимости от величины фракции выброса [16]. Методика оценки риска развития инсульта и системных ТЭО по шкале CHA2DS2-VASc представлена в таблице.

Однако проведенный во Франции ретроспективный анализ, в котором сравнивался риск развития ТЭО у пациентов с ФП и ХСН с сохраненной фракцией выброса и систолической недостаточностью ЛЖ, не показал значимого различия риска ТЭО в зависимости от выраженности систолической недостаточности ЛЖ [17].

Сочетание ФП и ХСН, без сомнения, требует проведения профилактики ТЭО. Однако, переходя к выбору конкретного препарата, необходимо учитывать особенности пациентов с ХСН.

Так, необходимо отметить, что при прогрессировании ХСН с развитием гепатоцеллюлярной недостаточности, обусловленной хроническим венозным застоем (а при терминальной ХСН – и гипоперфузией печени), угнетается печеночный биосинтез факторов свертывания крови, в т. ч. и вышеупомянутых, что может обусловливать потенцирование эффекта непрямых антикоагулянтов с соответствующим резким возрастанием риска возникновения жизнеугрожающих кровотечений. Иногда возможна и обратная ситуация: по мере стабилизации гемодинамических показателей, устранения гиперволемии и, соответственно, улучшения функционального состояния печени прежняя доза варфарина может стать недостаточной для поддержания международного нормализованного отношения (МНО) на целевом уровне и поэтому необходима осторожная коррекция дозы в сторону ее увеличения.

В настоящее время в арсенале врача для проведения антикоагулянтной терапии имеются следующие препараты: антагонисты витамина К (варфарин), прямые ингибиторы тромбина (дабигатран), прямые ингибиторы фактора Ха (ривароксабан и апиксабан), причем наличие нарушения систолической функции ЛЖ не влияет на индивидуальный выбор препарата в каждом конкретном случае. В крупных рандомизированных исследованиях по новым антикоагулянтам в подгруппах пациентов, имевших сниженную фракцию выброса ЛЖ, польза от их применения была сопоставимой с пользой от данных препаратов в целом.

На базе Первого МГМУ им. И.М. Сеченова в рамках реализации гранта Президента РФ планируется изучение эффективности и безопасности использования пероральных антикоагулянтов старого и нового поколений для пациентов с ФП и ХСН, требующих профилактики ТЭО из-за высокого риска их возникновения и тщательной оценки безопасности данной терапии из-за высокого риска кровотечений.

Данная публикация выполнена в рамках реализации гранта Президента РФ для поддержки молодых ученых – докторов наук (МД-417.2013.7).


Similar Articles


Бионика Медиа