Введение
Тяжелая бронхиальная астма (БА) остается одной из наиболее сложных проблем современной пульмонологии и аллергологии. Несмотря на применение высоких доз ингаляционных глюкокортикостероидов в комбинации с длительно действующими бронходилататорами, у части пациентов сохраняются неконтролируемое течение заболевания, частые обострения и снижение функции легких. Необходимость повторного или длительного применения системных глюкокортикостероидов (ГКС) повышает риск инфекционных, метаболических, сердечно-сосудистых и других осложнений [1, 2].
Тяжелая БА характеризуется выраженной гетерогенностью клинических проявлений, воспалительных механизмов, биомаркеров, сопутствующих заболеваний и ответа на терапию, что ограничивает возможности универсального подхода и определяет необходимость персонализированного выбора лечения [1, 3].
Внедрение генно-инженерных биологических препаратов, воздействующих на ключевые звенья воспалительного каскада (IgE, IL-5, IL-5Rα, IL-4Rα и TSLP), существенно расширило возможности терапии тяжелой БА. Их применение позволяет снижать частоту обострений, улучшать контроль заболевания и функцию легких, уменьшать потребность в системных ГКС и повышать качество жизни пациентов [4, 5].
Наличие нескольких биологических препаратов с различными механизмами действия одновременно ставит задачу выбора оптимальной терапии для конкретного пациента. С учетом ограниченности прямых сравнительных исследований такой выбор должен основываться на комплексной оценке клинических особенностей и течения заболевания, воспалительного профиля, сопутствующей патологии, зарегистрированных показаний и практических аспектов лечения [1, 5].
Цель работы: систематизировать современные данные о таргетной биологической терапии тяжелой БА, оценить клиническое значение различных терапевтических мишеней и определить принципы персонализированного выбора препарата.
Материалы и методы
Для подготовки обзора проведен поиск отечественных и зарубежных публикаций в библиографических базах MEDLINE/PubMed, Embase и eLibrary, а также в Cochrane Library. Дополнительно использовали международный реестр ClinicalTrials.gov для поиска и верификации данных клинических исследований генно-инженерных биологических препаратов, применяемых при тяжелой БА.
В анализ включали публикации преимущественно за 2020–2026 гг., а также более ранние работы, представляющие собой ключевые рандомизированные клинические исследования, сформировавшие доказательную базу применения рассматриваемых биологических препаратов. Дополнительно анализировали актуальные документы Global Initiative for Asthma (GINA), российские клинические рекомендации и официальную информацию о зарегистрированных лекарственных препаратах.
При отборе источников приоритет отдавали рандомизированным контролируемым исследованиям II–III фаз, систематическим обзорам и метаанализам, исследованиям долгосрочной эффективности и безопасности, а также исследованиям реальной клинической практики. Анализировали данные о механизмах действия биологических препаратов, их эффективности и безопасности, влиянии на частоту обострений БА, контроль заболевания, функцию легких, потребность в системных ГКС и качество жизни пациентов. Отдельное внимание уделяли клиническим и биомаркерным характеристикам, потенциально значимым для персонализированного выбора биологической терапии.
Характеристики препаратов
Тяжелая бронхиальная астма (БА) характеризуется невозможностью достижения контроля, несмотря на оптимизированную терапию высокими дозами ингаляционных ГКС в сочетании с длительно действующими β₂-агонистами, либо утратой контроля при снижении объема терапии. До назначения биологической терапии необходимо подтвердить диагноз, оценить адекватность базисной терапии, приверженность и технику ингаляции, а также устранить по возможности провоцирующие факторы и некорригированные сопутствующие заболевания [1].
Тяжелая БА ассоциирована с высоким риском обострений и госпитализаций, нарушением функции легких и потребностью в системных ГКС. Повторное или длительное их применение повышает риск нежелательных явлений, поэтому снижение потребности в системных ГКС является одной из важных задач лечения наряду с достижением контроля заболевания и профилактикой обострений [1, 2].
Развитие представлений о молекулярных механизмах БА позволило определить терапевтические мишени и создало основу для дифференцированного выбора биологических препаратов с учетом особенностей заболевания и характеристик пациента [3, 4].
Основными мишенями современной биологической терапии БА являются IgE, IL-5 и его рецептор IL-5Rα, IL-4Rα, обеспечивающий передачу сигналов IL-4 и IL-13, а также эпителиальный цитокин TSLP [3, 4].
IgE играет ключевую роль в аллергическом воспалении. Связывание свободного IgE моноклональными антителами препятствует его взаимодействию с рецепторами эффекторных клеток и развитию IgE-опосредованного воспалительного ответа [6].
IL-5 регулирует созревание, активацию и выживание эозинофилов. Нейтрализация IL-5 или воздействие на IL-5Rα позволяет подавлять эозинофильное воспаление [7].
IL-4 и IL-13 участвуют в развитии воспаления, продукции IgE, гиперсекреции слизи и повышении реактивности дыхательных путей. Блокада IL-4Rα позволяет одновременно подавлять передачу сигналов обоих цитокинов [8].
TSLP продуцируется преимущественно эпителием дыхательных путей и участвует в ранних этапах воспалительного ответа. Его блокада позволяет воздействовать на воспалительный каскад на более раннем этапе по сравнению с терапией, направленной на IgE, IL-5 или IL-4/IL-13 [9].
Омализумаб – гуманизированное моноклональное антитело к IgE, применяемое при тяжелой аллергической БА. Связываясь со свободным IgE, препарат уменьшает выраженность IgE-опосредованного воспаления [6, 10]. Омализумаб назначают при подтвержденной сенсибилизации к ингаляционным аллергенам и соответствии уровня общего IgE и массы тела диапазону дозирования; при этом исходный уровень IgE определяет дозу, но не является самостоятельным предиктором ответа [1, 10].
В метаанализе Bousquet и соавт. (2021), включившем 42 исследования и 17 514 пациентов, омализумаб снижал годовую частоту обострений на 56–60%, госпитализаций – на 65–72% и позволял отменить системные ГКС у 48–62% пациентов; улучшались также контроль БА и функция легких [11]. Российское исследование Е.В. Болотовой и соавт. у 39 пациентов подтвердило улучшение контроля БА, снижение частоты обострений, госпитализаций и доз ингаляционных и пероральных ГКС [12].
Долгосрочная эффективность показана Papaioannou и соавт. (2021): при средней продолжительности терапии 10,6 года годовая частота обострений снизилась с 4,1 до 1,1 уже через год, а средняя доза преднизолона – с 7,8 до 1,6 мг/сут к 8-му году; эффект сохранялся при длительном наблюдении [13].
Отечественный биоаналог омализумаба Генолар® сравнивали с референтным препаратом Ксолар® в рандомизированном исследовании III фазы у 191 пациента. Статистически значимых различий по клинической эффективности не выявлено, профили безопасности были сопоставимы, антилекарственные антитела не обнаружены [14].
Меполизумаб – гуманизированное моноклональное антитело к IL-5, снижающее продукцию, активацию и выживание эозинофилов и применяемое при тяжелой эозинофильной БА [7].
Основная доказательная база сформирована исследованиями DREAM, MENSA и SIRIUS. В DREAM частота клинически значимых обострений снизилась на 39–52% в зависимости от дозы [15], а в MENSA – на 47% при внутривенном и на 53% – при подкожном введении, с одновременным улучшением функции легких, контроля БА и качества жизни [16]. В MENSA и SIRIUS критериями эозинофильного воспаления служили ≥150 клеток/мкл исходно или ≥300 клеток/мкл в предшествующие 12 месяцев [16, 17]. В SIRIUS медианное снижение поддерживающей дозы пероральных ГКС составило 50% против отсутствия снижения в группе плацебо, что подтверждает стероид-сберегающий эффект препарата [17].
Долгосрочные данные также подтверждают устойчивость эффекта: безопасность и эффективность меполизумаба сохранялись при наблюдении до 4,5 года в COLUMBA [18], тогда как в COMET прекращение длительной терапии сопровождалось увеличением эозинофилии, ухудшением контроля БА и повышением риска обострений [19]. Трехлетнее наблюдение Bagnasco и соавт. подтвердило сохранение эффекта в реальной клинической практике [20].
Предшествующая терапия омализумабом не исключает ответа на меполизумаб: в ретроспективном анализе MENSA и SIRIUS снижение частоты обострений отмечалось как у ранее получавших омализумаб, так и у пациентов без предшествующей анти-IgE-терапии [21]. Российское исследование В.В. Наумовой и соавт. также продемонстрировало улучшение контроля БА и функции легких, снижение обострений и потребности в системных ГКС, в т.ч. у пациентов с сопутствующими воспалительными заболеваниями носа [22].
Реслизумаб – гуманизированное моноклональное антитело к IL-5, применяемое при тяжелой эозинофильной БА. В отличие от меполизумаба, реслизумаб вводится внутривенно в дозе 3 мг/кг каждые 4 недели [7, 23].
В двух исследованиях III фазы Castro и соавт. у 953 пациентов с содержанием эозинофилов крови ≥400 клеток/мкл реслизумаб снижал частоту обострений приблизительно на 50 и 59%, улучшая функцию легких и контроль заболевания [23]. В программе BREATH снижение частоты обострений составило 54%, а при сопутствующем полипозном риносинусите – 83% [24]. Наиболее выраженный эффект отмечался при содержании эозинофилов ≥400 клеток/мкл; при более низком уровне статистически значимого улучшения ОФВ₁ не получено [25].
Реслизумаб, вводившийся подкожно в дозе 110 мг, в отличие от зарегистрированного внутривенного применения в дозе 3 мг/кг, не обеспечил статистически значимого снижения частоты обострений, что следует учитывать при интерпретации доказательной базы [26].
В российском исследовании Бойко и соавт. (2021) у 9 пациентов с тяжелой эозинофильной БА терапия сопровождалась улучшением контроля заболевания, отсутствием обострений в течение 6 месяцев и снижением потребности в системных ГКС. Положительная динамика отмечалась также у пациентов с сопутствующим полипозным риносинуситом [27].
Бенрализумаб – гуманизированное моноклональное антитело к IL-5Rα. Связываясь с рецептором на эозинофилах и базофилах, препарат активирует антителозависимую клеточноопосредованную цитотоксичность и вызывает быстрое снижение количества эозинофилов [7, 28]. Бенрализумаб вводится подкожно в дозе 30 мг: первые три введения каждые 4 недели, затем – каждые 8 недель [7].
В исследованиях III фазы SIROCCO и CALIMA у пациентов с тяжелой неконтролируемой БА и содержанием эозинофилов ≥300 клеток/мкл бенрализумаб снижал годовую частоту обострений на 51 и 28% соответственно и улучшал функцию легких [28, 29]. Более выраженный ответ ассоциировался с исходной эозинофилией и частотой предшествующих обострений [30].
Выраженный стероид-сберегающий эффект показан в ZONDA, где медианное снижение поддерживающей дозы пероральных ГКС составило 75% против 25% при применении плацебо [31]. В PONENTE подтверждена возможность существенного снижения или полной отмены пероральных ГКС у значительной части пациентов при сохранении контроля заболевания [32].
В исследовании ANDHI подтверждена эффективность бенрализумаба, в том числе у пациентов с сопутствующим полипозным риносинуситом [33]. Систематический обзор Cochrane также продемонстрировал снижение частоты обострений и выраженное уменьшение количества эозинофилов, однако возможности прямого сравнения с другими анти-IL-5/IL-5Rα-препаратами ограничены [7].
Российское исследование Середы и соавт. (2022) у 18 пациентов подтвердило быстрое снижение эозинофилии, улучшение контроля БА и функции легких, а также возможность уменьшения или отмены системных ГКС [34].
Дупилумаб – человеческое моноклональное антитело к IL-4Rα, блокирующее передачу сигналов IL-4 и IL-13 и применяемое при БА с соответствующими признаками воспалительной активности [8].
В исследовании III фазы QUEST у 1902 пациентов с неконтролируемой среднетяжелой и тяжелой БА дупилумаб снижал годовую частоту тяжелых обострений на 47,7%, а при содержании эозинофилов ≥300 клеток/мкл – на 65,8%; отмечалось также улучшение функции легких. Более выраженный ответ ассоциировался с повышенными уровнями эозинофилов и FeNO [35].
У пациентов с ГКС-зависимой БА в исследовании VENTURE медианное снижение дозы пероральных ГКС составило 70,1% против 41,9% при применении плацебо, а частота тяжелых обострений снизилась на 59%, что подтверждает стероид-сберегающий эффект препарата [36].
В исследовании TRAVERSE эффективность дупилумаба сохранялась на протяжении 96 недель [37]. При анализе QUEST и TRAVERSE многокомпонентной клинической ремиссии через 52 недели достигли 37,2% пациентов против 22,2% в группе плацебо [38]. Длительное наблюдение, у части пациентов, превышавшее 5 лет, подтвердило сохранение благоприятного профиля безопасности дупилумаба [39].
Российская когорта исследования REVEAL включала 74 пациента и подтвердила улучшение контроля БА и функции легких, снижение FeNO и положительную динамику сопутствующих заболеваний [40]. Наличие атопического дерматита или хронического риносинусита с полипами носа может иметь дополнительное значение при персонализированном выборе дупилумаба [8, 40]. Эффективность препарата в отношении обострений, функции легких и контроля БА продемонстрирована также у детей 6–11 лет [41, 42]; при этом в Российской Федерации препарат зарегистрирован для лечения БА у пациентов с 12 лет.
Тезепелумаб – человеческое моноклональное антитело к TSLP, воздействующее на раннее звено воспалительного каскада при БА [43]. Исследования PATHWAY и CASCADE продемонстрировали снижение частоты обострений в широком диапазоне биомаркеров и уменьшение эозинофильного воспаления дыхательных путей [43, 44].
В исследовании III фазы NAVIGATOR тезепелумаб снижал годовую частоту обострений на 56% и улучшал функцию легких [45]. Эффект сохранялся при различном содержании эозинофилов: снижение частоты обострений составляло 70% при ≥300 клеток/мкл и 39% – при <150 клеток/мкл, а также наблюдалось при различных значениях FeNO и независимо от аллергического статуса [45].
Объединенный анализ PATHWAY и NAVIGATOR подтвердил эффективность препарата при низких значениях традиционных биомаркеров: частота обострений снизилась на 48% при уровне эозинофилов <150 клеток/мкл и на 40% – при FeNO <25 ppb [46].
В исследовании SOURCE у пациентов с ГКС-зависимой БА статистически значимого преимущества по снижению дозы пероральных ГКС в общей популяции не получено, хотя более выраженный эффект отмечался при содержании эозинофилов ≥150 клеток/мкл [47]. В исследовании DESTINATION эффективность и благоприятный профиль безопасности сохранялись при наблюдении до 104 недель [48].
Персонализированный выбор биологической терапии
Наличие биологических препаратов с различными механизмами действия позволяет индивидуализировать лечение тяжелой БА, однако у одного пациента могут сочетаться несколько потенциальных предикторов ответа. Поэтому выбор терапии должен основываться на комплексной оценке клинических характеристик, биомаркеров и сопутствующих заболеваний [1, 5], представлено в таблице.
При тяжелой аллергической БА одним из вариантов является омализумаб – при наличии клинически значимой сенсибилизации к ингаляционным аллергенам и соответствии установленным критериям [1, 10]. При эозинофильной БА применяются препараты, направленные на IL-5/IL-5Rα; вероятность выраженного ответа возрастает при более высокой эозинофилии и повторных обострениях, а при ГКС-зависимости учитывается стероид-сберегающий эффект [1, 7, 17]. Для дупилумаба предикторами более выраженного ответа являются повышенные уровни эозинофилов и FeNO, а дополнительное значение могут иметь хронический риносинусит с полипами носа и атопический дерматит [35–40]. Тезепелумаб представляет особый интерес при низких значениях традиционных биомаркеров, хотя более высокие уровни эозинофилов и FeNO также ассоциированы с более выраженным ответом [1, 45, 46].
При интерпретации уровней эозинофилов в крови и FeNO необходимо учитывать их вариабельность и влияние проводимой терапии; однократно зафиксированное низкое значение не всегда исключает соответствующий воспалительный профиль [1]. Сопутствующие заболевания также могут влиять на выбор препарата при наличии соответствующих зарегистрированных показаний [33, 40].
Эффективность биологической терапии оценивают в динамике по частоте обострений, контролю БА, потребности в системных ГКС, функции легких, качеству жизни и течению сопутствующих заболеваний. При недостаточном ответе следует повторно оценить диагноз, приверженность, модифицируемые факторы и воспалительный профиль; при отсутствии клинически значимого эффекта может рассматриваться переход на препарат с другой терапевтической мишенью [1, 5].
Прямое сравнение биологических препаратов при тяжелой БА затруднено недостатком сравнительных рандомизированных исследований и различиями исследуемых популяций по уровню эозинофилов и FeNO, частоте обострений, аллергическому статусу и проводимой терапии. Поэтому различия результатов отдельных исследований нельзя непосредственно интерпретировать как доказательство превосходства одного препарата над другим [1, 5].
Дополнительную информацию дают сетевые метаанализы. В одном из них у пациентов с эозинофильной БА тезепелумаб и дупилумаб занимали высокие позиции по ряду показателей эффективности, однако различия между препаратами часто были небольшими и не всегда клинически значимыми [49]. Таким образом, непрямые сравнения не позволяют сформировать универсальное ранжирование препаратов, а выбор терапии должен определяться соответствием характеристик конкретного пациента механизму действия и предикторам ответа [1, 5].
Одним из изучавшихся направлений стала селективная блокада IL-13. В исследовании II фазы лебрикизумаба значимого улучшения ОФВ₁ в общей популяции не отмечалось, однако у пациентов с высоким уровнем периостина ОФВ₁ увеличился на 8,2% (p=0,03) и снижалась частота обострений [50]. В исследованиях III фазы LAVOLTA I и LAVOLTA II устойчивого снижения частоты обострений в общей популяции также не получено, хотя эффект отмечался в отдельных биомаркерно выделенных подгруппах. Лебрикизумаб не зарегистрирован для лечения БА и в настоящее время применяется по другому показанию – при атопическом дерматите.
Другим перспективным направлением является одновременное применение биологических препаратов с различными механизмами действия. Однако имеющиеся данные представлены преимущественно отдельными клиническими наблюдениями и небольшими сериями случаев и недостаточны для рекомендации комбинированной биологической терапии в качестве стандартного подхода при тяжелой БА [1].
Дальнейшее развитие персонализированной терапии связано с поиском более точных предикторов ответа. Определение сочетаний клинических характеристик и биомаркеров может способствовать более обоснованному первоначальному выбору препарата и сокращению времени до достижения оптимального контроля заболевания [1, 5].
Выбор терапии основывается на комплексной оценке пациента после подтверждения диагноза тяжелой БА, оптимизации базисной терапии и коррекции модифицируемых причин недостаточного контроля. Учитывают аллергическую сенсибилизацию, содержание эозинофилов крови, FeNO, частоту обострений, потребность в системных ГКС и сопутствующие заболевания. Отдельные биомаркеры не следует рассматривать изолированно, особенно если пациент соответствует критериям назначения нескольких препаратов. Практическая последовательность выбора биологической терапии представлена на рисунке.
После начала терапии ее эффективность оценивают по частоте обострений, контролю БА, функции легких, потребности в системных ГКС и качеству жизни. При недостаточном ответе после исключения модифицируемых причин может рассматриваться смена препарата с учетом другой терапевтической мишени; при устойчивом ответе терапию продолжают с динамической оценкой эффективности и безопасности.
Заключение
Внедрение генно-инженерной биологической терапии существенно расширило возможности лечения тяжелой БА. Различия препаратов по терапевтическим мишеням, показаниям и режимам применения позволяют выбирать терапию с учетом клинических и биологических характеристик пациента.
Накопленная доказательная база свидетельствует о том, что применение биологических препаратов у правильно отобранных пациентов позволяет снижать частоту тяжелых обострений, улучшать контроль заболевания и функцию легких, уменьшать потребность в системных ГКС и повышать качество жизни. Вместе с тем различия механизмов действия и клинических характеристик пациентов не позволяют рассматривать эти препараты как взаимозаменяемые или выстраивать их в универсальную последовательность по предполагаемой эффективности.
Таким образом, современная стратегия биологической терапии тяжелой БА заключается в выборе препарата, наиболее соответствующего клиническим и биологическим характеристикам пациента. Дальнейшее развитие персонализированного подхода связано с уточнением предикторов ответа, оптимальной последовательности применения препаратов и накоплением данных прямых сравнительных исследований. Целями терапии остаются устойчивый контроль заболевания, предотвращение обострений, минимизация применения системных ГКС и достижение клинической ремиссии.
