Клинический ответ на контролируемую овариальную стимуляцию в программах ЭКО у женщин с ановуляторным бесплодием: пилотное исследование
Лапштаева А.В., Сычев И.В., Пузакова Д.В., Костина Ю.А., Адамчик А.И., Чилова Р.А., Сычев Д.А.
Обоснование: Дисфункция гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, приводящая к ановуляции, является одной из наиболее частых причин нарушения женской репродуктивной функции. При неэффективности консервативной гормональной терапии необходимо применение программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) с контролируемой овариальной стимуляцией (КОС). Для повышения клинической эффективности программ ЭКО актуален поиск дополнительных маркеров, позволяющих прогнозировать фармакологический ответ на КОС.
Цель исследования: оценить взаимосвязь полиморфных вариантов генов цитохрома P450 (CYP): CYP1A1, CYP1A2, CYP17A1 и CYP19A1 с основными параметрами клинического ответа на КОС у женщин с ановуляцией.
Материалы и методы: В проспективное когортное исследование были включены 60 пациенток с ановуляторным бесплодием и нормальным овариальным резервом (средний возраст 29,4±3,7 года), проходивших программу ЭКО со стимуляцией суперовуляции по короткому протоколу с применением антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона. Проведено генотипирование 18 однонуклеотидных полиморфизмов в генах CYP1A1, CYP1A2, CYP17A1, CYP19A1 на платформе Illumina iScan.
Результаты: Носительство генотипа T/С rs1048943 гена CYP1A1 ассоциировано со значимым снижением числа полученных ооцитов. Варианты rs10046 (генотип A/A), rs700518 (C/C), rs1062033 (G/G) гена CYP19A1 продемонстрировали значимую связь с риском развития «бедного» ответа (ОШ=6,96; 6,96; 6,33 соответственно; p<0,05).
Заключение: Полученные данные пилотного исследования демонстрируют наличие ассоциативной связи генов семейства CYP с индивидуальной реакцией на КОС у пациенток с ановуляторным бесплодием, что подчеркивает актуальность продолжения исследований и формирования персонализированных протоколов стимуляции.
Для цитирования: Лапштаева А.В., Сычев И.В., Пузакова Д.В., Костина Ю.А., Адамчик А.И., Чилова Р.А., Сычев Д.А. Клинический ответ на контролируемую овариальную стимуляцию в программах ЭКО у женщин с ановуляторным бесплодием: пилотное исследование. Фарматека. 2026;33(4):161-171. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2026.4.161-171
Вклад авторов: Д.А. Сычев, А.В. Лапштаева, Р.А. Чилова – концепция и дизайн исследования, руководство исследованием, написание и утверждение рукописи. И.В. Сычев – статистический анализ, работа с базой данных. Д.В. Пузакова – техническое редактирование. А.В. Лапштаева, Ю.А. Костина,
А.И. Адамчик, Д.В. Пузакова – поиск литературы, написание рукописи. А.В. Лапштаева, А.И. Адамчик – сбор клинического и биологического материала.
Конфликт интересов: Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Финансирование: Работа выполнена без спонсорской поддержки.
Одобрение этического комитета: Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарева», протокол №116 от 12.05.2023), исследование выполнено в соответствии с Хельсинской декларацией ВМА.
Согласие пациентов на публикацию: Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Ключевые слова
ановуляторное бесплодие
экстракорпоральное оплодотворение
контролируемая овариальная стимуляция
фармакогенетика
цитохром P450
CYP1A1
CYP1A2
CYP17A1
CYP19A1
«бедный» ответ
Список литературы
1. Анварова Ш.А., Шукуров Ф.И., Туламетова Ш.А. Инновационные методы решения проблемы женского бесплодия, ассоциированного с эндокринными нарушениями. Акушерство, гинекология и репродукция. 2024;18(5):706–19.
2. Перминова С.Г., Белова И.С., Митюрина Е.В., Савостина Г.В. Современные подходы к диагностике и ведению пациенток с «бедным» ответом на гонадотропную овариальную стимуляцию в программах вспомогательных репродуктивных технологий. Акушерство и гинекология. 2022;8:12–21.
3. Башмакова Н.В., Новоселова Е.Н., Назаренко Т.А. и др. Реальная клиническая практика лечения бесплодия в России: коллективное мнение 425 репродуктологов. Акушерство, гинекология и репродукция. 2023;17(6):680–706.
4. Zhao P., Wang X., Zhang Q., et al. GnRH antagonist protocol versus long-acting GnRH agonist protocol on pregnancy outcomes in IVF/ICSI: a retrospective cohort study. Ann Med. 2025;57(1):2564279. https://doi.org/10.1080/07853890.2025.2564279
5. Zhu J., Xing W., Li T., et al. Antagonist Protocol Versus GnRH Agonist Long Protocol: A Retrospective Cohort Study on Clinical Outcomes and Maternal-Neonatal Safety. Front Endocrinol. 2022;13:875779. https://doi.org/10.3389/fendo.2022.875779
6. Денисенко М.В., Бондаренко В.Н., Бреслав И.Ю. и др. Ретроспективный анализ исходов программ экстракорпорального оплодотворения у женщин с различным состоянием овариального резерва. Акушерство и гинекология: Новости. Мнения. Обучения. 2025;13(2):7–17.
7. Olivennes F., Trew G., Borini A., et al. Randomized, controlled, open-label, non-inferiority study of the CONSORT algorithm for individualized dosing of follitropin alfa. Reprod Biomed Online. 2015;30(3):248–57. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2014.11.013
8. Friis Petersen J., Løkkegaard E., Andersen L.F., et al. A randomized controlled trial of AMH-based individualized FSH dosing in a GnRH antagonist protocol for IVF. Hum Reprod Open. 2019(1):hoz003. https://doi.org/10.1093/hropen/hoz003
9. Ngwenya O., Lensen S.F., Vail A., et al. Individualised gonadotropin dose selection using markers of ovarian reserve for women undergoing in vitro fertilisation plus intracytoplasmic sperm injection (IVF/ICSI). Cochrane Database Syst Rev. 2024;1(1):CD012693. https://doi.org/10.1002/14651858.CD012693.pub3
10. Pouly J.L., Olivennes F., Massin N., et al.; French CONSORT Study Group. Usability and utility of the CONSORT calculator for FSH starting doses: a prospective observational study. Reprod Biomed Online. 2015;31(3):347–55. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2015.06.001
11. You Y., Huang J., Zhu X., Sheng H., Liu Y. Cytochrome P450 (CYP) 1 enzymes in acute lung injury: from molecular insights to therapeutic implications. Redox Rep. 2025;30(1):2550807. https://doi.org/10.1080/13510002.2025.2550807
12. Lu J., Shang X., Zhong W., et al. New insights of CYP1A in endogenous metabolism: a focus on single nucleotide polymorphisms and diseases. Acta Pharm Sin B. 2020;10(1):91–104. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2019.11.016
13. Heidarzadehpilehrood R., Pirhoushiaran M., Abdollahzadeh R., et al. A Review on CYP11A1, CYP17A1, and CYP19A1 Polymorphism Studies: Candidate Susceptibility Genes for Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) and Infertility. Genes. 2022;13(2):302. https://doi.org/10.3390/genes13020302
14. Mondal S., Shrivastava P., Mehra R. Computing pathogenicity of mutations in human cytochrome P450 superfamily. Biochim Biophys Acta Proteins
Proteom. 2025;1873(4):141078. https://doi.org/10.1016/j.bbapap.2025.141078
15. Esteves F., Rueff J., Kranendonk M. The central role of cytochrome P450 in xenobiotic metabolism-a brief review on a fascinating enzyme family. J Xenobiot. 2021;11(3):94-114. https://doi.org/10.3390/jox11030007
16. Lazaros L.A., Hatzi E.G., Xita N.V., et al. Aromatase (CYP19) gene variants influence ovarian response to standard gonadotrophin stimulation. J Assist Reprod Genet. 2012;29(2):203-9. https://doi.org/10.1007/s10815-011-9673-y
17. Song D., Huang X.L., Hong L., et al. Sequence variants in FSHR and CYP19A1 genes and the ovarian response to controlled ovarian stimulation. Fertil Steril. 2019;112(4):749-57. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2019.05.017
18. ILLUMINA. Infinium HTS Assay: Reference Guide. Document # 15045738 v04. November 2019. URL: https://support.illumina.com/content/dam/illumina-support/documents/documentation/chemistry_documentation/infinium_assays/infinium-hts/infinium-hts-assay-reference-guide-15045738-04.pdf (date of access – 19.02.2026).
19. Lee A.J., Cai M.X., Thomas P.E., et al. Characterization of the oxidative metabolites of 17beta-estradiol and estrone formed by 15 selectively expressed human cytochrome p450 isoforms. Endocrinology. 2003;144:3382–98. https://doi.org/10.1210/en.2003-0192
20. Sutherland H.G., Champion M., Plays A., et al. Investigation of polymorphisms in genes involved in estrogen metabolism in menstrual migraine. Gene. 2017;607:36–40. https://doi.org/10.1016/j.gene.2017.01.008
21. Crofts F., Taioli E., Trachman J., et al. Functional significance of different human CYP1A1 genotypes. Carcinogenesis. 1994;15(12):2961–3. https://doi.org/10.1093/carcin/15.12.2961
22. Cosma G., Crofts F., Taioli E., et al. Relationship between genotype and function of the human CYP1A1 gene. J Toxicol Environ Health. 1993;40(2–3):309–16. https://doi.org/10.1080/15287399309531796
23. Shen W., Li T., Hu Y., et al. CYP1A1 gene polymorphisms and polycystic ovary syndrome risk: a meta-analysis and meta-regression. Genet Test Mol Biomarkers. 2013;17(10):727–35. https://doi.org/10.1089/gtmb.2013.0209
24. Yang H., Xie Y., Yang D., Ren D. Oxidative stress-induced apoptosis in granulosa cells involves JNK, p53 and Puma. Oncotarget. 2017;8(15):25310–22. https://doi.org/10.18632/oncotarget.15813
25. Liu S., Jia Y., Meng S., et al. Mechanisms of and Potential Medications for Oxidative Stress in Ovarian Granulosa Cells: A Review. Int J Mol Sci. 2023;24(11):9205. https://doi.org/10.3390/ijms24119205
26. Voros C., Chatzinikolaou F., Papadimas G., et al. Oxidative Stress and SIRT1-Nrf2 Anti-Ferroptotic Pathways in Granulosa Cells: A Molecular Key to Follicular Atresia and Ovarian Aging. Int J Mol Sci. 2026;27(2):950. https://doi.org/10.3390/ijms27020950
27. Башмакова Н.В., Джалилова Э.Р., Пестряева Л.А., Газиева И.А. Особенности метаболического профиля сыворотки крови и фолликулярной жидкости при «бедном» ответе яичников в программах экстракорпорального оплодотворения. Проблемы репродукции. 2023;29(6):49–56.
28. Yang X., Yang Y., Xue M., et al. Independent self-construal mediates the association between CYP19A1 gene variant and subjective well-being. Conscious Cogn. 2017;55:205–13. https://doi.org/10.1016/j.concog.2017.08.012
Об авторах / Для корреспонденции
Лапштаева Анна Васильевна, к.м.н., доцент, доцент кафедры иммунологии, микробиологии и вирусологии с курсом клинической иммунологии и аллергологии, Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева, Саранск, Россия; av_lapshtaeva@mail.ru, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4828-2476, Scopus Author ID: 57200385359, eLibrary SPIN: 9138-6257 (автор, ответственный за переписку)Сычев И.В., науч. сотр. центра геномных исследований мирового уровня «Центр предиктивной генетики, фармакогенетики и персонализированной терапии», Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского, Москва, Россия;: sychev_iv@bk.ru, ORCID:
https://orcid.org/0000-0002-6454-2349, Scopus Author ID: 58597330600, eLibrary SPIN: 5162-3779
Пузакова Д.В., студентка 5-го курса по специальности «Лечебное дело» Медицинского института, Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева, Саранск, Россия; dashapuzakova.puzakova@yandex.ru, ORCID:
https://orcid.org/0009-0003-3442-1225, eLibrary SPIN: 8812-1945
Костина Ю.А., Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева, Саранск, Россия
Адамчик А.И., зав. отделением вспомогательных репродуктивных технологий, Мордовская республиканская центральная клиническая больница, Саранск, Россия; bikbaeva87@inbox.ru, ORCID: https://orcid.org/0009-0009-1856-2750
Чилова Р.А., д.м.н., доцент, зав. кафедрой акушерства и гинекологии № 1, Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Москва, Россия; chilova_r_a@staff.sechenov.ru, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6331-310, Scopus Author ID: 26027727100, eLibrary SPIN: 4137-4848
Сычев Д.А., д.м.н., профессор, академик РАН, научный руководитель центра геномных исследований мирового уровня «Центр предиктивной генетики, фармакогенетики и персонализированной терапии», Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского; зав. кафедрой клинической фармакологии и терапии им. акад. Б.Е. Вотчала, Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия; d.a.sychev.rmapo@rambler.ru, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4496-3680, Scopus Author ID: 7801389135, eLIBRARY: 4525-7556
Также по теме
