Актуальность
Оценка клинического состояния пациентов всегда имеет важное диагностическое и прогностическое значение, у ВИЧ-инфицированных больных роль клинической симптоматики сложно переоценить. При этом кожные симптомы или их динамика служат важной составляющей многих синдромов у пациентов и могут указывать на изменения течения как соматической, так и инфекционной патологии. Анализ параметров гомео-стаза, проводимый на современном лабораторном оборудовании, позволяет точно устанавливать многие отклонения в метаболизме, нарушения работы иммунной системы, а также другие изменения стабильности внутреннего состояния пациента, но процесс потребует временных и материальных затрат. По мнению исследователей, анализ кожной симптомамики у ВИЧ-инфицированных пациентов с псориазом с учетом частоты встречаемости дерматоза у ВИЧ-инфицированных порядка 4% для оценки ВИЧ-статуса этих пациентов используется недостаточно [1], При этом проведенные исследования по анализу вовлеченности Th1, Th2 и других иммунных направлений в развитии воспалительного дерматоза и на различных этапах патогенеза ВИЧ-инфекции показали, что существует довольно много пересекающихся патогенетических звеньев этих заболеваний [2]. Данный факт позволяет проанализировать клинические и лабораторные параметры для установки более полного понимания взаимного влияния этих заболеваний и более широкого использования дерматологической симптоматики с целью оценки течения ВИЧ-инфекции.
Так, у ВИЧ-инфицированных пациентов тимический стромальный лимфопоэтин (TSLP) выступает как адъювант иммунного ответа слизистой оболочки на контакт с мембранным гликопротеином gp140 (ВИЧ-1) и способствует «облегченному» проникновению вируса ВИЧ в организм человека [3, 4]. При псориазе TSLP имеет прямую выраженную связь с тяжестью дерматоза [5]. В то же время экспрессия провоспалительного интерлейкина IL-6 плотно связана с течением и псориаза, и ВИЧ-инфекции [6, 7]. Доказанным фактом является взаимосвязь некоторых гематологических параметров у больных псориазом и ВИЧ-инфекцией, так, у больных псориазом фиксируется увеличение количества тромбоцитов с изменением у них среднего объема (MPV).
Е. Özkur et al. установили, что количество тромбоцитов у больных псориазом выше, чем у здоровых [8]. При этом у ВИЧ-инфицированных пациентов интернализация вируса коррелирует с активацией тромбоцитов, которые повышают эндоцитоз вирусных частиц и способствуют их ассоциации с открытыми канальцевыми системами, что сказывается на течении ВИЧ-инфекции [9].
Значение нейтрофилов в развитии и прогрессировании аутоиммунных заболеваний раскрыли C.C. Chiang et al. При псориазе повышенную активность нейтрофилов связывают с первичными элементами заболевания – псориатическими папулами [10]. Доказано, что первичные элементы псориаза появляются под действием молекулярных паттернов, ассоциированных с патогеном (PAMPs), и молекул поврежденных тканей (DAMPs) за счет активации функций нейтрофилов: фагоцитарной, микробицидной, цитотоксической, цитокин-секретирующей и др. [11]. В то же время вне очагов поражения формируются разные типы нейтрофилов – гранулоцитарные миелоидные супрессорные клетки (G-MDSCs), N1/N2-нейтрофилы, внеклеточные нейтрофильные ловушки (ВНЛ), которые в норме практически не встречаются [12]. Одним из показателей изменений активности нейтрофилов у ВИЧ-инфицированных пациентов является повышение их выживаемости с одновременным накоплением в слизистой оболочке толстого кишечника. При этом сохранение нейтрофилов сопряжено со снижением соотношения Lactobacillus и Prevotella, что указывает на роль нейтрофилов в развитии дисбиоза в кишечнике ВИЧ-инфицированных [13].
Используя клиническую оценку изменений симптоматики псориаза у ВИЧ-инфицированных пациентов, можно с высокой долей вероятности предположить и изменение эндогенных показателей, которые достоверно подтверждаются при лабораторных исследованиях. Интересными в этом плане являются различные индексы воспаления, основанные на соотношениях показателей форменных элементов крови, либо показатели острофазных белков воспаления (СРБ). Данные параметры воспаления хорошо изучены и существенно варьируются в зависимости от тяжести заболеваний. Одним из них является простой и удобный индекс системного иммунного воспаления (SII) [14]. Информативность и значение индекса SII подтверждаются его прямой корреляцией с другими маркерами выраженности воспаления, указывающими на схожую динамику и однонаправленность колебаний индекса SII [15, 16]. ВИЧ-инфицированным больным воспалительными дерматозами уже предложено в режиме реального времени оценивать эффективность АРТ на основании использования изменения в динамике кожной симптоматики [17, 18].
В связи с вышеизложенным была поставлена цель оценить роль псориаза у ВИЧ-инфицированных больных в развитии системного воспаления с использованием показателей индекса SII и белков острой фазы (СРБ) на фоне генно-инженерной биологической терапии.
Методы
С 2016 по 2022 г. под наблюдением находились 180 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте от 20 до 45 лет на базе Инфекционной клинической больницы № 2 Департамента здравоохранения города Москвы (ГБУЗ ИКБ № 2 ДЗМ), из которых у 90 человек был верифицирован диагноз «ВИЧ-инфекция и псориаз», группа 1. В зависимости от тяжести псориаза (индекс распространенности и тяжести псориаза – PASI) группа 1 была разделена на подгруппы: 1а (n=30) – легкое течение псориаза PASI ≤10 баллов; 1б (n=30) – умеренно тяжелое течение псориаза PASI от 11 до 20 баллов; 1в (n=30) – тяжелое течение псориаза PASI >20 баллов.
В группу сравнения были подобраны 90 человек только с ВИЧ-инфекцией. Группа 2 подбиралась методом подбора пары (парные группы) к группе 1 (с учетом гендерных особенностей, возраста, стадии ВИЧ, схемы антиретровирусной терапии [АРТ], в группе также были выделены подгруппы по 30 человек – 2а, 2б, 2в. Всего мужчин в обеих группах было 106 (58,9%), женщин – 74 (41,1%). Все пациенты в группах получали АРТ на момент включения в исследование не менее 3 месяцев.
ВИЧ-инфекция была диагностирована/подтверждена на основании эпидемиологических и клинических данных с обнаружением специфических антител к белкам вируса иммунодефицита человека I типа методами ИФА и иммунного блоттинга в клинико-диагностической лаборатории. Псориаз был диагностирован/подтвержден на основании клинических рекомендаций по данному заболеванию [19].
Системное иммунное воспаление (systemic immune-inflammation index – SII) оценивали по формуле SII = P Ч N/L, где: P – абсолютный показатель количества тромбоцитов, N – количество нейтрофилов и L – уровень лимфоцитов в периферической крови.
Низким SII считали (<390 ЕД), средним (391–610 ЕД) и высоким (>611 ЕД) [20].
Уровни СРБ определяли общепринятыми лабораторными методами (радиальная иммунодиффузия и др.), за норму были прияты значения 5 мг/л.
Для оценки коэффициента корреляции в подгруппах 1а, 1б, 1в у ВИЧ-инфицированных пациентов различных степеней тяжести псориаза (значения PASI) со значениями индексов SII и уровнями использовали коэффициент корреляции Пирсона с расчетом отношений ковариаций двух переменных и произведением их стандартных отклонений.
Терапия псориаза у больных с его легким течением состояла в топическом использовании мази, содержащей в пересчете на 100 г бетаметазона дипропионат – 0,05; салициловой кислоты – 3,0. 15 ВИЧ-инфицированных больных среднетяжелым псориазом (подгруппа 1б) кроме указанной мази получали подкожно препарат нетакимаб, согласно схеме, прилагаемой инструкции к препарату, пациенты с тяжелым течением псориаза получали подкожно препарат нетакимаб и вышеуказанную мазь.
Все пациенты обеих групп получали АРТ на момент включения в исследование не менее 3 месяцев. Антиретровирусная терапия в группах состояла из типовых схем, включивших нуклеотидные аналоги ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ): типовые схемы АРТ и распределение больных в группах 1 и 2 представлены в табл. 1.
Статистический анализ
Для проведения статистической обработки использовали современные компьютерные программы на основе Windows. 10, пакеты статистического анализа: STATGRAPHICS plus, STATISTICA for Windows версии. 10. Для оформления результатов исследования применялись пакеты из системы «Microsoft Office».
Результаты исследования
Распределение больных в зависимости от основных показателей ВИЧ в группах (стадия ВИЧ, количество CD4+-лимфоцитов и вирусной нагрузки РНК ВИЧ) приведено в табл. 2.
Число больных в обеих группах в зависимости от основных параметров ВИЧ было одинаковым по всем показателям. Сопутствовавшая патология у больных в группе 1, выявленная на момент включения в исследование, существенно не отличалась от таковой в группе 2.
Оценку клинической симптоматики псориаза проводили в утренние часы после гигиенических мероприятий, до получения пациентами медикаментозной терапии.
Полученные результаты по распределению ВИЧ-инфицированных больных на момент начала исследования и через 4 недели в зависимости от тяжести псориаза представлены в табл. 3.
Оценку показателей индекса системного иммунного воспаления и уровней СРБ проводили в зависимости от тяжести псориаза в начале и в конце исследования.
Уровни индекса SII у ВИЧ-инфицированных пациентов с псориазом в зависимости от тяжести псориаза (подгруппы 1а, 1б и 1в) и показатели данного индекса у ВИЧ-инфицированных пациентов подгрупп 2а, 2б и 2в (метод подбора пары без псориаза) приведены на рис. 1.
Уровни СРБ у пациентов в сравниваемых подгруппах в зависимости от тяжести псориаза приведены на рис. 2.
Далее у ВИЧ-инфицированных пациентов в подгруппах 1а, 1б и 1в на фоне получения терапии псориаза через 4 недели были оценены коэффициенты корреляции Пирсона для индексов SII и уровней СРБ в зависимости от тяжести дерматоза. Полученные результаты представлены в табл. 4.
Таким образом, показатели индекса системного иммунного воспаления SII и уровни белков острой фазы СРБ у ВИЧ-инфицированных пациентов с псориазом связаны с тяжестью псориаза. Средина ряда данных индекса SII и уровней СРБ для ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым течением псориаза на начало исследования и после проведенной терапии нетакимабом составила: Ме 0нед.=638,2; Ме 5нед.=394,7; r -0,831; p<0,01, и Ме 0нед.=241,3; Ме 5нед.=32,9; r -0,927; р<0,001 соответственно. Уровень зна-чимости/улучшения р-критерия у пациентов, получавших местную мазевую терапию, составил 95%, а для пациентов, получавших дополнительно системную терапию нетакимаб, – 99–99,9%.
Выводы
Псориаз у ВИЧ-инфицированных больных в зависимости от тяжести оказывает выраженное влияние на показатели системного воспаления у ВИЧ-инфицированных пациентов, на что указывают уровни медианы индекса SII (Ме SII1а=362,8 ЕД; Ме SII1в=638,2 ЕД) и белков острой фазы СРБ (Ме СРБ1а=15,6 мг/л; Ме СРБ1в=241,3 мг/л).
Уровни индекса системного иммунного воспаления SII у этих больных прямолинейно ассоциированы с тяжестью псориаза и достоверно улучшаются на фоне биологической терапии дерматоза нетакимабом (Ме 0нед.1в=638,2 ЕД; Ме 5нед.1в=394,7 ЕД; р<0,01).
Повышение белков острой фазы СРБ зависит от тяжести псориаза и существенно снижается на фоне применения генно-инженерной биологической терапии (Ме 0нед.1в=241,3мг/л; Ме 5нед.1в=32,9 мг/л р<0,001).
