Обоснование
Рассеянный склероз (РС) в начале заболевания имеет ремиттирующий тип течения РС, однако зачастую в последующем приобретает вторично-прогрессирующий характер [1, 2]. Частота конверсии зависит от эффективности терапии. В случае ее отсутствия либо малоэффективности трансформация во вторично-прогрессирующий РС (ВПРС) происходит у 75–85% больных, тогда как последние данные в эпоху современных возможностей лечения свидетельствуют о более низком ее уровне (15–30%) [3–7]. При этом диагноз ВПРС часто является ретроспективным с предполагаемой задержкой диагностики в 3 года [3].
Сложность ранней диагностики ВПРС заключается в том, что вначале этот период протекает с обострениями, которые со временем развиваются все реже вплоть до полного исчезновения [8]. Кроме того, до настоящего времени не определены четкие клинические, нейровизуализационные, иммунопатологические, гистологические критерии, биомаркеры для определения точного времени конверсии ремиттирующего РС в ВПРС [2, 8]. Приходится диагностировать изменение течения заболевания (ВПРС) ретроспективно на основании постепенного прогрессирующего ухудшения состояния [2, 3, 9]. В связи с этим, согласно консенсусу экспертного совещания (2019), в рутинной клинической практике рекомендовано устанавливать диагноз ВПРС сразу после подтверждения прогрессирования инвалидизации (ППИ) при стойком значимом нарастании баллов по шкале EDSS (Expand Disability Status Scale) на протяжении 6 месяцев [8]. Именно этому аспекту уделяется большое внимание, поскольку с момента перехода течения заболевания в ВПРС необходима коррекция тактики ведения, в частности решение вопроса о смене патогенетической терапии [8, 10]. Целью ее является замедление прогрессирования заболевания [3, 4, 11], обусловленное не столько воспалением, сколько процессом дегенерации; ключевое значение отводится диффузным повреждениям аксонов, активации микроглии, атрофии мозга, тлеющим поражениям и др. [2, 3].
Вместе с тем возможности эффективного воздействия на прогрессирование заболевания в случае его перехода в стадию ВПРС весьма скромны, распространяются преимущественно на варианты вторичного прогрессирования с обострениями [1, 12]. В настоящее время в арсенале врача-невролога появился препарат сипонимод, предназначенный для лечения больных ВПРС как с обострениями, так без них, что расширило терапевтические возможности в отношении достаточно большой когорты пациентов [1, 13].
Необходимо учитывать, что условием эффективности терапии наряду с появлением новых таргетных препаратов является хорошая приверженность пациента выполнению рекомендаций, данных врачом, назначенной терапии [7, 14]. При несоблюдении режима лечения существенно возрастает риск прогрессирования заболевания [15]. Приверженность препаратам, изменяющим течение рассеянного склероза (ПИТРС), широко варьируется от 41 до 93% [16, 17]. Приверженность терапии больных РС является сложной проблемой. Она зависит от ряда факторов, которые можно разделить на четыре группы: 1) особенность пациента (пол, возраст, когнитивный и психологический статусы, уровень образования, семейное положение, социально-экономический статус); 2) факторы, характеризующие терапию (эффективность, безопасность препарата, частота и способ его введения, побочные реакции [18–22]; 3) организационные факторы, связанные с системой здравоохранения (доступность, своевременность обеспечения препаратом, стоимость лечения) [23]. Так, показано, что мужчины более привержены лечению, чем женщины. Низкая приверженность установлена у женатых пациентов, имеющих детей [24], а также у лиц с более высоким уровнем образования [25, 26]. Когнитивное снижение, повышенный уровень тревоги, депрессия, выраженные побочные эффекты также негативно влияют на приверженность терапии. В ряде исследований показано, что пациенты предпочитают пероральный прием препаратов [18, 19, 22].
Цель данного клинического наблюдения: освещение проблемы своевременной диагностики перехода ремиттирующего РС в ВПРС и особенности назначения патогенетического лечения, модифицирующего заболевание, у пациентки с низкой приверженностью.
Клинический пример
Пациентка Х. 42 лет, образование среднее, работает менеджером, не замужем, детей нет, состоит на диспансерном учете в специализированном городском кабинете ГАУЗ ОТКЗ ГКБ № 1 г. Челябинска с диагнозом «рассеянный склероз, вторично-прогрессирующее течение, умеренный правосторонний гемипарез с преобладанием в ноге, легкая мозжечковая атаксия, умеренные когнитивные, легкие чувствительные нарушения. Тазовые нарушения. EDSS 4,0».
Анамнез заболевания. Больна с 2005 г., когда на основании остро развившегося правостороннего ретробульбарного неврита, а также выявления демие-линизирующего процесса головного мозга при МРТ (магнитно-резонансная томография)-исследовании (9 очагов, в т.ч. 1 – накапливающий контраст) был поставлен диагноз «рассеянный склероз, ремиттирующее течение. EDSS 1,5 балла». Проведена пульс-терапия метилпреднизолоном (1000 мг № 5) в условиях неврологического отделения. В течение месяца наблюдалась положительная динамика: острота зрения восстановилась с 0,8 до 1,0.
Больной назначена терапия ПИТРС 1-й линии: высокодозным интерфероном бета-1b 9,6 млн ЕД, который больная принимала по 2016 г., переносила хорошо. Была взята под диспансерное наблюдение с регулярным проведением клинико-лабораторного обследования (1-й год ежеквартально, затем каждые 6 месяцев) и МРТ головного мозга 1 раз в год с целью актуализации типа течения и стадии болезни, оценки прогрессирования РС, оценки эффективности и безопасности терапии ПИТРС, соблюдения плана управления рисками, корректировки тактики ведения. Заболевание до 2016 г. протекало благоприятно, без обострений.
Вместе с тем за время наблюдения лечащим врачом выявлено 7 эпизодов пропуска пациенткой инъекций в течение 1–2 недель, в связи с чем врачу специализированного кабинета и патронажной медицинской сестре приходилось неоднократно проводить беседы с больной и ее родственниками, терпеливо разъясняя необходимость корректно выполнять назначения.
В 2016 г. в связи с обострением заболевания в виде шаткости при ходьбе, легкого гемипареза в правых конечностях, нарастания баллов EDSS до 2,5 и отрицательной динамики на МРТ (появление 4 новых очагов при Т2-ВИ-режиме в головном мозге, включая 1 активный и 2 новых очага в шейном отделе спинного мозга) больной проведена пульс-терапия метилпреднизолоном (1000 мг № 5). Положительной динамики не достигнуто.
В связи с этим, а также с низкой приверженностью пациентки после обсуждения с ней было принято решение о ее переводе на таблетированный препарат финголимод. В соответствии с инструкцией и протоколом ведения пациентов до инициации перевода на финголимод больная была обследована, первую дозу препарата пациентка приняла под 6-часовым наблюдением лечащего врача с мониторингом пульса, артериального давления, электрокардиограммы (ЭКГ), перенесла удовлетворительно.
В 2016–2020 гг. обострений не зарегистрировано. EDSS – 2,5 балла. На МРТ головного мозга, проводимой ежегод-но, – без отрицательной динамики.
В ноябре 2021 г. развилось обострение. В нейростатусе отмечена отрицательная динамика в виде появления глазодвигательных нарушений, умеренной мозжечковой атаксии, гемигипалгезии справа, снижения вибрационной чувствительности, правостороннего умеренного гемипареза. EDSS – 4,0 балла. На МРТ головного мозга выявлен 1 активный очаг – Т1Gd+. На МРТ шейного и грудного отделов спинного мозга – новые очаги в Т2-ВИ, не накапливающие контраста. В соответствии с клиническими рекомендациями [12] проведено лечение обострения (пульс-терапия метилпреднизолоном 1000 мг № 5). Пациентка клинико-лабораторно обследована. При выписке регрессировали глазодвигательные нарушения, уменьшилась атаксия. EDSS – 3,0 балла. Пациентка продолжала наблюдаться в специализированном кабинете поликлиники.
В июне 2022 г. при МРТ головного мозга выявлена отрицательная динамика в виде увеличения числа очагов (+10). Признаки церебро-церебеллярной атрофии головного мозга. В нейростатусе – отрицательная динамика (отмечено нарастание мозжечковой атаксии). EDSS – 3,5 балла.
В мае 2023 г. пациентка предъявила дополнительные жалобы на некоторое ухудшение памяти, редкое мочеиспускание. При осмотре: очаговая неврологическая симптоматика в прежнем объеме: мозжечковая атаксия, синдром чувствительных нарушений, умеренно выраженный правосторонний гемипарез. EDSS – 4,0 балла. Консультирована психологом: выявлены умеренные когнитивные нарушения, назначена нейропсихологическая реабилитация. Консультация уролога: дисфункция мочевого пузыря, компенсация. Была проведена МРТ головного и спинного мозга с контрастированием. Заключение: демиелинизирующий процесс головного мозга без признаков активности. Признаки церебро-церебеллярной атрофии головного мозга. По сравнению с данными предыдущего МР-исследования от июня 2022 г. отмечена отрицательная динамика в виде появления новых очагов в Т2-ВИ на уровне шейного и грудного отделов спинного мозга (+2 новых очага). МР-признаки остеохондроза в шейном отделе позвоночника (С2–7), грыж, протрузий межпозвонковых дисков на уровне шейного отдела позвоночника не менее 1,3 см, остеохондроза в грудном отделе позвоночника (D6–12).
С учетом 18-летней длительности заболевания у больной, принимавшей в течение всего времени наблюдения ПИТРС (интерферон бета-1b, а затем финголимод), выявленного прогрессирования заболевания за 2022–2023 гг. в виде нарастания инвалидизации с EDSS 2,5 до 4,0 баллов, появления новых очагов в Т2-ВИ-режиме в головном и спинном мозге, умеренных когнитивных нарушений сделано предположение о переходе заболевания во вторично-прогрессирующее течение РС, в связи с чем больная была направлена на консультацию в ФГБОУ НЦН для решения вопроса об уточнении диагноза и коррекции лечения.
Была осмотрена неврологом ФГБНУ НЦН 11.07.2023, диагноз подтвержден, рекомендовано перейти на лечение окрелизумабом или сипонимодом.
Пациентке было проведено клинико-лабораторное обследование в соответствии с клиническими рекомендациями [12]. При этом в общем анализе крови были зарегистрированы низкие показатели лимфоцитов: 0,8×109/л. ЭКГ – ритм синусовый, 72 в минуту, без патологии.
При обсуждении изменения лечения пациентка высказала нежелание получать инфузионную терапию, предпочитая таблетированные препараты.
В связи с этим принято решение в пользу назначения препарата сипонимод. Больной проведено генотипирование по изоферменту CYP2C9 с целью определения метаболического статуса. Определен его генотип: CYP2C9 *1*1, что позволяет отнести пациентку к быстрому метаболизатору, назначить дозу 2 мг/сут после 5-дневной титрации препарата.
Принимая во внимание, что, согласно имеющимся международным рекомендациям, возможен перевод с финголимода на сипонимод без периода отмывки и титрации дозы [27], пациентка вместе с мамой была повторно приглашена на визит к врачу специализированного кабинета. В ходе беседы выяснилось, что пациентка самостоятельно, без согласования с лечащим врачом прекратила принимать финголимод в течение 2 месяцев. С учетом этого обстоятельства и с целью минимизировать риски брадикардии на прием препарата сипонимод принято решение провести титрацию дозы препарата. Прием первой титровочной дозы проведен под 6-часовым контролем пульса и ЭКГ (в соответствии с инструкцией по применению сипонимода) врачом-неврологом специализированного кабинета, пациентка его перенесла удовлетворительно. Затем больная принимала сипонимод по схеме в течение 5 дней в амбулаторных условиях (0,25 мг – 1-й и 2-й дни, 0,5 мг – 3-й день, 0,75 мг – 4-й день, 1,25 мг – 5-й день). С 6-го дня больная перешла на полную дозу 2 мг/сут для постоянного приема.
Обсуждение
У больной, находившейся длительное время на ПИТРС-терапии интерфероном бета-1b, а затем финголимодом, в течение последних 1,5 лет заболевания отмечено нарастание неврологической симптоматики (в виде нарастания правостороннего гемипареза, мозжечковых, когнитивных нарушений) с отрицательной динамикой на МРТ без активности процесса.
Диагноз перехода заболевания в ВПРС ставить крайне сложно. В большинстве случаев он устанавливается ретроспективно через 1–3 года [3, 8]. Не стал исключением и приведенный к рассмотрению случай.
Перед лечащим врачом встало четыре вопроса. Во-первых, необходимо было решить: возможно ли расценивать течение заболевания у пациентки как переход в ВПРС? Согласно решению экспертного совещания: «Прогрессирование инвалидизации – стойкое нарастание неврологических нарушений по EDSS по сравнению с исходным уровнем, которое наблюдается минимум через 6 месяцев после даты предыдущего осмотра и не связано с обострениями. Значимым нарастанием неврологических нарушений является увеличение показателя EDSS на 1,0 балл для пациентов с исходным баллом EDSS 1,0–5,5» [8]. В представленном случае произошел рост на 1 балл EDSS за 1,5 года. Этот критерий свидетельствует о переходе заболевания пациентки во вторично-прогрессирующее течение. Дополнительным подтверждением является наличие у больной когнитивного снижения, на важность этого критерия указывает ряд работ [8, 10, 28].
Во-вторых, необходимо определиться: какой характер течения ВПРС у пациентки – с обострениями или без них? Из анамнеза следует, что у больной имелись редкие обострения на протяжении 18 лет. Появление в мае 2023 г. когнитивных нарушений, тазовых расстройств, усиления мозжечковой атаксии в отсутствие динамики на МРТ возможно расценить как обострение на фоне прогрессироваия, но утверждать, что этот эпизод является обострением, а не признаком прогрессирования, сложно.
В-третьих, какой препарат наиболее оптимален для данной пациентки с учетом ее психологических особенностей и течения заболевания? Согласно федеральным клиническим рекомендациям [12], при ВПРС с обострениями рекомендован ряд препаратов (интерферон бета-1a, интерферон бета-1b, окрелизумаб, митоксантрон) «с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями, но не с целью предотвращения прогрессирования РС и радиологической активности». С момента регистрации в РФ и внедрения в клиническую практику препарата сипонимод у неврологов и пациентов появилась первая таргетная терапия с доказанной эффективностью при ВПРС как с обострениями, так и без них [1].
Поскольку на момент принятия решения о характере течения заболевания (с обострениями или без них) трудно было это определить, очевидно, что более целесообразным было назначение сипонимода. Принимались во внимание и другие факты. С учетом наличия изменений в анализах крови (лимфоцитопения), приверженности больной таблетированной терапии было принято решение, что сипонимод более предпочтителен в данном случае, исходя из механизма действия препаратов.
В-четвертых, нужен ли период отмывки при переводе на другой препарат? Перевод пациентов с финголимода на сипонимод возможен без периода отмывки [27] сразу на полную терапевтическую дозу, что также подтверждает правильность избранной тактики в пользу сипонимода. Однако, поскольку больная не всегда была привержена лечению, перед назначением сипонимода была приглашена мать пациентки, в присутствии которой в доверительной беседе больная сообщила, что около 2 месяцев назад самостоятельно отменила финголимод. В связи с этим инициация препарата сипонимод проходила по схеме обычной титрации дозы с целью минимизировать риск брадикардии.
Заключение
Таким образом, широкие терапевтические возможности способствуют пациент-ориентированному подходу к лечению РС. Тем не менее терапевтический успех измеряется не только с помощью объективных инструментов, таких как клинический и радиологический ответы на лечение, но и с помощью других важных критериев, в частности приверженности пациента лечению.
В связи с этим проблеме приверженности (выполнение рекомендаций врача, в т.ч. по соблюдению режима приема, дозировки лекарственных препаратов) уделяется заслуженное внимание как Всемирной организацией здравоохранения (2003), так и медицинским сообществом в целом [29].
Вклад авторов. Г.Н. Бельская, И.Г. Лукашевич – концепция и дизайн, сбор и обработка материала, написание текста, редактирование.
