Введение
Лечение рака молочной железы (РМЖ) – это вопрос, актуальность которого обусловлена лидирующими позициями данной нозологии в структуре заболеваемости и смертности от онкологических заболеваний среди женщин [1–4].
Люминальный HER2-отрицатель-ный РМЖ является наиболее распространенным подтипом, встречающимся у 60–70% пациенток. Этот подтип характеризуется наличием в раковых клетках рецепторов эстрогена и/или прогестерона, а также отсутствием белка HER2. Согласно российским и международным рекомендациям, основой лечения этого подтипа является гормонотерапия, которую назначают на 5–10 лет после завершения радикального (хирургического) лечения [6–8]. Проведение адъювантной гормональной терапии (АГТ) после радикального оперативного вмешательства позволяет увеличивать показатели выживаемости пациенток с HR+ (hormone receptor positive, положительный по экспрессии гормональных рецепторов) РМЖ [9]. Однако, несмотря на проводимое лечение, риск рецидива РМЖ сохраняется на протяжении 20 лет: до 37% пациенток со II стадией заболевания и до 57% – с III стадией сталкиваются с рецидивом заболевания [10].
Наиболее значимыми факторами риска прогрессирования для люминального HER2-отрицательного РМЖ являются молодой возраст пациентки, размер первичной опухоли, степень дифференцировки (злокачественности), наличие лимфоваскулярной или периневральной инвазии, статус регионарных лимфатических узлов, а также уровень Ki-67 (табл. 1) [11–15].
В настоящий момент для пациенток с неоднозначным клиническим риском прогрессирования в США и Европе используются прогностические тестовые системы (Oncotype, MammaPrint), не зарегистрированные в РФ [16–17]. Решение о проведении адъювантной химиотерапии (ХТ) у пациенток с люминальным HER2-негативным РМЖ в РФ принимается на основании наличия вышеперечисленных факторов риска и их комбинации.
Также разрабатываются стратегии интенсификации АГТ, цель которых заключается в улучшении имеющихся результатов лечения. Они включают выключение функции яичников, продление сроков проведения АГТ, а также добавление к проводимому лечению ингибитора CDK4/6. В данном обзоре обсуждаются подходы к интенсификации АГТ у пациенток с люминальным HER2-отрицательным РМЖ.
Овариальная супрессия
Само по себе функционирование яичников как гормонопродуцирующего органа может быть фактором риска для пациенток с гормонозависимыми опухолями.
В исследованиях SOFT и TEXT изучалась роль овариальной супрессии (ОС) у пременопаузальных пациенток с люминальным HER2-отрицательным РМЖ, получавших АГТ [25]. В 3 группы были рандомизированы 3047 пациенток: тамоксифен, ОС+тамоксифен и ОС+эксеместан (SOFT), 2660 были рандомизированы в 2 группы: ОС+тамоксифен и ОС+эксеместан (TEXT). В финальный анализ вошли результаты лечения 4690 пациенток.
Спустя 12 лет наблюдения в популяции SOFT отмечалась статистически большая выживаемость без прогрессирования (ВБП) у пациенток, получавших ОС+тамоксифен, по сравнению с тамоксифеном: 76,1 против 71,9% (p=0,009). Для группы, получавшей ОС+эксеместан, этот показатель составил 79,0% [26].
Также были опубликованы результаты общей выживаемости (ОВ), которые продемонстрировали, что у пациенток высокой группы риска (необходимость проведения ХТ, возраст до 35 лет, опухоль более 2 см, высокая степень злокачественности) ОС+эксеместан превосходит ОС+тамоксифен. Так, абсолютный выигрыш составил 2%, а среди пациенток, получавших ХТ, – 3,3% [27].
При мета-анализе 4 рандомизированных исследований, в которые были включены 7030 пациенток, ОС+ингибиторы ароматазы (ИА) имели значимое преимущество над ОС+тамоксифеном с точки зрения рецидива заболевания (ОР=0,79, 95% ДИ: 0,69–0,90; p=0,0005), причем это различие наблюдалось преимущественно в первые 5 лет терапии [21]. Также наблюдалась статистически значимая разница с точки зрения появления отдаленных метастазов (ОР=0,83; 95% ДИ: 0,71–0,97; p=0,018). Параметры специфической и общей смертности не различались.
В связи с полученными результатами ОС в комбинации с ИА рассматривается как надежный инструмент интенсификации АГТ, особенно у пациенток высокого риска.
Тамоксифен или ИА у постменопаузальных пациенток
Прямое сравнение этих препаратов у пациенток в постменопаузе проводилось в клинических исследованиях ATAC и BIG 1-98. В исследовании ATAC принимали участие 5216 женщин в постменопаузе с люминальным HER2-негативным РМЖ [28]. В качестве АГТ им назначали либо тамоксифен, либо анастрозол, либо комбинацию двух препаратов. По результатам исследования при медиане наблюдения в 120 месяцев отмечено преимущество анастрозола с точки зрения ВБП (ОР=0,91, 95% ДИ: 0,83–0,99; p=0,04), времени до прогрессирования (ОР=0,84, 95% ДИ: 0,75–0,93; p=0,001) и времени до реализации отдаленных метастазов (ОР=0,87, 95% ДИ: 0,77–0,99; p=0,03). Разница в ВБП между группами анастрозола и тамоксифена нарастала с течением времени в пользу первого: 2,7% к пяти годами, 4,3% к десяти. Различия в ОВ не были статистически достоверными.
Исследование BIG 1-98 представляло собой рандомизированное исследование III фазы с 4 рукавами: первая группа пациенток получала летрозол, вторая – тамоксифен, третья и четвертая – 2 года один препарат, 3 года другой (в разной последовательности) [29]. Всего в исследовании приняли участие 8010 пациенток в менопаузе с люминальным HER2-отрицательным РМЖ. При медиане наблюдения в 12,6 года по сравнению с тамоксифеном летрозол обеспечивал снижение риска прогрессирования на 9%, однако оно было статистически незначимым (ОР=0,91; 95% ДИ: 0,81–1,01; p=0,08). Различия с точки зрения времени до прогрессирования и ОВ также имели тренд в пользу летрозола, но не различались статистически значимо. Для групп последовательного назначения препаратов также не было получено статистически значимых различий.
Таким образом, при сравнении двух препаратов отмечается тенденция к преимуществу ИА над тамоксифеном, однако разницы с точки зрения ОВ в больших исследованиях получено не было. Поэтому у пациенток в постменопаузе выбор может быть сделан в пользу одного из этих препаратов с учетом профиля токсичности каждого из них.
Длительность АГТ
Одной из стратегий получения наибольшего выигрыша от АГТ является ее продление. Так, в рандомизированном исследовании ATLAS изучалась возможность продления АГТ тамоксифеном до 10 лет. Пациентки рандомизировались после получения 5 лет тамоксифена на дополнительные 5 лет терапии или ее прекращение. Всего в исследование были включены 12 894 пациентки [22]. В исследуемой группе отмечалось статистически значимое снижение риска рецидива (p=0,002), а также риска смерти (p=0,01). Кумулятивный риск прогрессирования с 5-го по 14-й год исследования составил 21,4% в исследуемой группе и 25,1% в контрольной. В тот же период риск смерти от РМЖ составлял 12,2 и 15,0% соответственно. При этом продление терапии ассоциировалось со значимым повышением риска побочных эффектов, характерных для тамоксифена: тромбоэмболия легочной артерии, острое нарушение мозгового кровообращения, ишемическая болезнь сердца, рак эндометрия.
Использование продленного курса ИА также продемонстрировало преимущество с точки зрения ВБП в нескольких рандомизированных клинических исследованиях [30–33]. При этом наиболее выигрышным сроком оказалось продление терапии до суммарного срока в 7 лет, продление терапии до 10 лет не показало значимого преимущества [34].
Продленное использование АГТ позволяет улучшать результаты лечения, однако профиль токсичности препаратов заставляет рассматривать эту опцию преимущественно у пациенток высокого риска.
Ингибиторы CDK4/6 (абемациклиб, рибоциклиб)
В проспективном рандомизированном исследовании III фазы MonarchE (n=5637) в адъювантном режиме оценивалась комбинация ингибитора CDK4/6 абемациклиба с гормональной терапией пациенток с HR+ HER2- РМЖ II–III стадий с высоким риском прогрессирования [23]. Таковой определялся как поражение 4 и более регионарных лимфоузлов (N2–3) или поражение 1–3 лимфоузлов (N1) в сочетании с высокой степенью злокачественности или размером опухоли 5 см и более. Пациентки получали абемациклиб в течение 2 лет, гормональную терапию минимум 5 лет. Первичной контрольной точкой исследования также была выживаемость без инвазивного заболевания (ВБИЗ). После 5 лет наблюдения ВБИЗ в исследуемой группе составила 83,6 против 76,0% в контрольной группе (ОР=0,680; 95% ДИ: 0,599–0,772)). Статистически значимой разницы в ОВ пока получено не было, наблюдения продолжаются. На основании результатов данного клинического исследования абемациклиб в комбинации с гормональной терапией был зарегистрирован по данному показанию, в т.ч. в РФ.
В проспективном рандомизированном исследовании III фазы NATALEE (n=5101) изучалась комбинация рибоциклиба и ИА у пациенток с HR+ HER2- РМЖ II–III стадий [24]. Пациентки со стадией IIa также включались в исследование в случае, если у них присутствовали дополнительные факторы риска: N1 или N0 в сочетании с высокой степенью злокачественности (Grade 3) или умеренной степенью злокачественности (Grade 2) и Ki-67≥20%, или высокими баллами по одной из одобренных FDA (Food and Drug Administration) или EMA (European Medicines Agency) прогностических шкал. Пациентки получали рибоциклиб в течение 3 лет, гормональную терапию минимум 5 лет. Первичной конечной точкой исследования была ВБИЗ. После 4 лет наблюдения ВБИз составила 88,5% vs 83,6% в исследуемой и контрольной группах соответственно: снижение риска прогрессирования на 28,5% (ОР 0,715; 95%ДИ: 0,609-0,840; p<0,0001). Преимущество от добавления рибоциклиба к ИА наблюдалось вне зависимости от менопаузального статуса, стадии опухолевого процесса, предшествовавшей ХТ, региона проживания пациентки.
Таким образом, абемациклиб и рибоцкилиб могут быть рассмотрены в качестве адъювантной терапии люминального HER2-отрицательного РМЖ у пациенток с наличием факторов риска в комбинации с ИА и ОС (у пациенток в пременопаузе). По соответствующим показаниям они уже внесены в отечественные и зарубежные клинические рекомендации [6, 7, 35, 36].
Заключение
На сегодняшний день существует несколько стратегий интенсификации АГТ. Они включают использование ИА у постменопаузальных пациенток, отключение функции яичников у пациенток в пременопаузе, продление курса адъювантной терапии, а также добавление к гормональной терапии CDK4/6 ингибиторов.
Эти стратегии должны быть использованы у пациенток с высоким риском прогрессирования. К значимым факторам риска относятся возраст пациентки, размер первичной опухоли, высокая степень злокачественности, высокий Ki-67, наличие лимфоваскулярной или периневральной инвазии, а также наличие метастатического поражения регионарных лимфатических узлов.
В связи с этим выявление факторов риска – первоочередная задача клинициста при определении тактики адъювантной терапии пациенток люминальным HER2-отрицательным РМЖ. Оптимальный подбор терапии с учетом этих факторов позволяет продлевать жизнь пациенткам с HR+HER2- РМЖ.
