Введение
Псориаз – хроническое заболевание мультифакториальной природы с доминирующим значением в развитии генетических факторов, характеризующееся ускоренной пролиферацией кератиноцитов и нарушением их дифференцировки, дисбалансом между про- и противовоспалительными цитокинами, с частыми патологическими изменениями опорно-двигательного аппарата [1]. Среди дерматологических заболеваний псориаз составляет 22,5% всех случаев. Согласно статистике Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) от 2017 г., распространенность псориаза в разных странах колеблется от 0,09 до 11,4%, что делает его серьезной глобальной проблемой [2].
Таким образом, исходя из вышеперечисленной статистики, псориаз действительно является не только серьезной проблемой общественного здравоохранения, но и проблемой социально-экономического характера в целом, т.к. высокая распространенность псориаза существенно снижает качество жизни пациентов, вызывает повышенные затраты на сектор здравоохранения и становится весомым бременем для экономики страны. Это подчеркивает актуальность разработки новых эффективных и широкодоступных методов терапии псориаза, а также необходимость дальнейших исследований.
Деукравацитиниб – аллостерический ингибитор протеинкиназы TYK2 в лечении псориаза
В патогенезе псориаза центральную роль играют цитокины, в т.ч. TNF-α (фактор некроза опухоли-α), IL-17A (интерлейкин-17A), -17F, -22 и -23. Цитокиновая сигнализация включает трансдукцию, опосредованную JAK/STAT-путем.
Существует четыре янус-киназы (JAK; JAK1/2/3 и TYK2) и шесть STAT (сигнальные трансдукторы и активаторы транскрипции) [3]. Янус-киназы содержат неактивный псевдокиназный домен JH2, который является аминотерминальным по отношению к активному домену JH1. В базальных условиях домен JH2 ингибирует активность домена JH1.
Механизм работы сигнального пути JAK-STAT представлен на рис. 1 и состоит из следующих этапов: после взаимодействия цитокина с рецептором происходит фосфорилирование янус-киназ, затем активированные янус-киназы фосфорилируют цитоплазматические факторы STAT, которые затем димеризуются, после чего димеры STAT перемещаются в ядро и связываются с промоторными участками генов-мишеней, тем самым активируя процесс транскрипции.
В 2023 г. Robert Roskoski Jr. из института медицинских исследований «Blue Ridge», г. Хорс Шу, США, в своем исследовании досконально описал химическое строение, механизм действия и нежелательные лекарственные реакции (НЛР) деукравацитиниба, ключевые положения чего и будут изложены ниже [4].
Деукравацитиниб – перорально действующее производное N-тридейтерометилпиридазина (рис. 2в), которое нацелено на JH2-домен TYK2 и стабилизирует его, тем самым подавляя активность JH1-домена TYK2. В это время другие ингибиторы JAK воздействуют на домен JH1 семейства JAK [5]. Несмотря на то что применение тяжелых изотопов водорода в составах лекарственных препаратов началось еще в 1970-х гг., впечатляет то, что при разработке деукравацитиниба изначально было предложено использовать дейтерий в составе триметиламида, который снижает скорость деметилирования и замедляет образование метаболитов [6]. Деукравацитиниб оказался высокоспецифичным в отношении TYK2, а его токсические эффекты значительно ниже, чем у других ингибиторов JAK, одобренных Американским управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA). В случае успеха деукравацитиниба это может служить стимулом для создания новых аллостерических ингибиторов, не только белков семейства JAK, но и других семейств киназ.
Примечательно, что у деукравацитиниба НЛР в целом менее серьезные (назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, головная боль, повышение активности креатинфосфокиназы) и нет таких критических реакций (риск возникновения тяжелых инфекций, риск развития инфаркта миокарда, инсульта, лифомы, других малигнизаций тканей, глубоких венозных тромбозов, тромбоэмболии легочной артерии, артериальных тромбозов), как у других представителей ингибиторов JAK, таких как руксолитиниб, тофацитиниб, упадацитиниб [7, 8]. Ранее также утверждалось, что для препаратов группы ингибиторов JAK характерна анемия, однако у людей, получающих деукравацитиниб, анемии не возникает [7]. Таким образом, можно сделать вывод, что терапия псориаза деукравацитинибом вызывает меньше побочных эффектов, чем другие ингибиторы JAK.
Нормализация метаболизма и смягчение окислительного стресса с использованием самосборных наночастиц билирубина/V9302 для лечения псориаза
По результатам исследования, проведенного в 2023 г. Х. Jiang et al. из Муниципального бюро науки и технологий г. Вэньчжоу, КНР, можно понять следующее. Невзирая на то что патогенез псориаза остается неясным, считается, что одну из ключевых ролей в его возникновении и развитии играют Т-хелперы-17 (Th17), опосредующие воспаление и пролиферацию кератиноцитов [9]. В работе Х. Jiang et al. разработана самосборная наночастица (BVn) с билирубином (эндогенным антиоксидантом) и V9302 (блокатором ASCT2 – аминокислотного транспортера, опосредующего приток глутамина для обеспечения энергии и активации пути мишени рапамицина млекопитающих [mTOR]) [10]. Уникальность этого вещества заключается в том, что изначально находящиеся в несвязанном состоянии молекулы билирубина и V9302 при попадании в псориатический очаг начинают взаимодействовать между собой, образуя наночастицы BVn, которые обладают высокой проникающей способностью и замедленной метаболизацией [10, 11]. Наночастицы BVn показали положительные результаты на экспериментальной модели мыши с имихимод-индуцированным псориазом [11]. Имихимод является иммунномодулятором и усиливает иммунный ответ за счет влияния на Толл-подобный рецептор 7-го типа (TLR7), и, как оказалось, наночастицы BVn поспособствовали ослаблению окислительного стресса, уменьшению воспаления и клеточной пролиферации Th17 [10, 11]. Билирубин элиминирует избыточное количество активных форм кислорода (АФК), уменьшая воспаление, расширение капилляров и активацию дендритных клеток, тем самым восстанавливая баланс метаболических процессов в коже [12, 13]. V9302, прикрепляясь к каналу ASCT2, блокирует дальнейшее поступление глутамина в клетку, чем вызывает уменьшение количества каналов LAT1, нужных для поступления лейцина, деактивируя путь mTOR, что приводит к уменьшению клеточной пролиферации, активации Th-17, подавляя воспаление еще сильнее [14–16]. Таким образом, можно сделать вывод, что наночастица BVn успешно элиминирует избыточные АФК, смягчая окислительный стресс и таким образом ослабляя воспалительные реакции и восстанавливая баланс метаболических процессов в коже [12, 13]. Результаты исследований на моделях имихимод-индуцированного псориаза у мышей свидетельствуют о повышенной проникающей способности BVn и замедленном его удержании в очаге псориаза, что существенно повышает эффективность лечения [11, 17]. BVn способствует нормализации функционального состояния кератиноцитов и подавлению активации Th17, сопровождаясь устранением клинических проявлений псориаза [11, 18, 19]. По нашему мнению, данный метод терапии имеет хорошие перспективы стать эффективным средством терапии псориаза, однако возникает вопрос о его доступности и НЛР данного вещества.
Микроигольчатый фототермочувствительный пластырь из гиалуроновой кислоты с заключенными внутри моноклональными антителами для лечения псориаза
Разработали и испытали данный метод Dan Wu et al. из отделения ревматологии и иммунологии Института прогрессивной меицины г. Нанкина, КНР. Предлагаемый метод терапии представляет собой новый пластырь с фототермически рассасывающимися микроиглами на основе гиалуроновой кислоты.
В состав микроигл также входят моноклональные антитела (МАТ), в данном случае это МАТ к IL-17, и неорганические соединения – максены [20]. МАТ на основе IL-17 являются эффективным средством для лечения псориаза, однако их доставка в локальный воспалительный очаг кожи представляет собой сложную задачу. Для ее преодоления разработаны микроиглы на пластыре, обладающие достаточной механической прочностью и высокой биосовместимостью. Эти микроиглы способны прокалывать эпидермис с минимальным иммунным ответом [20]. Инновационным аспектом данной технологии является использование примеси максенов, обладающих высокой эффективностью фототермического преобразования [21, 22]. Благодаря этой примеси пластырь с микроиглами быстро плавится под воздействием облучения светом ближнего инфракрасного диапазона (NIR). При плавлении пластыря происходит высвобождение инкапсулированных МАТ IL-17 в дерму, минуя эпидермис (рис. 3).
Максены – это класс двумерных неорганических соединений, состоящих из переходных металлов первых переходных групп (таких, как титан, ниобий, молибден) и углерода или азота. Эти наноматериалы привлекают большое внимание материаловедов, поскольку сочетают металлическую проводимость переходных металлов и гидрофильность их поверхности [23]. В нашем случае максены выступают в качестве агента фототермической конверсии, позволяя микроигольчатому пластырю быстро плавиться под действием света ближнего инфракрасного диапазона и высвобождать заключенное внутри вещество в дерму [21, 22]. По результатам эксперимента пластырь предлагает более безопасный и эффективный метод лечения псориаза, что подтверждает наиболее низкое количество баллов по индексу «Psoriasis Area and Severity Index» (PASI), обеспечивая точечную доставку лекарственных препаратов в очаг воспаления, по сравнению с традиционным подкожным введением препарата [20].
Мы считаем, что данная технология также может повышать клиническую эффективность лечения других хронических воспалительных аутоиммунных заболеваний как в дерматологии, так и в ревматологии. Таким образом, пластырь представляет собой перспективное средство для более высокоточного и эффективного лечения не только псориаза, но и других заболеваний. Однако перед нами снова встает вопрос о доступности данного метода, и не понятно, будет ли востребован он в обществе.
Пероральные ингибиторы инфламмасомы NLRP3: ближайшие перспективы лечения псориаза
В рамках исследований молекулярных механизмов псориаза в настоящее время все больше внимания уделяется роли инфламмасомы NLRP3 в патогенезе псориаза, а также ее продукции интерлейкинов IL-18 и -1β. Эти цитокины играют важную роль в триггере аутоиммунных заболеваний, включая псориаз, делая инфламмасомы еще одной мишенью патогенетической терапии данной патологии. Инфламмасомы – это мультибелковые комплексы, участвующие во врожденном иммунном ответе и играющие важную роль во врожденном иммунитете и ответе организма на атаки как патогенных микроорганизмов, так и эндогенных опасных сигналов [24]. Инфламмасома в целом состоит из трех функциональных компонентов – сенсора, адаптера и каспаз (рис. 4). Их дисрегуляция часто связана с развитием ряда воспалительных заболеваний, включая псориаз.
На основании обширных данных научной литературы можно выделить несколько инфламмасом, которые могут стать целью для лечения псориаза, но наиболее изученной является инфламмасома NLRP3. Ее активация приводит к выработке провоспалительных цитокинов, таких как IL-1b и -18, которые играют роль в патогенезе псориаза (рис. 5).
Существует несколько ингибиторов NLRP3; одним из представителей данной группы является вещество Bay-11-7082, потенциально применимое в лечении псориаза и других аутоиммунных заболеваний [24]. Данный препарат еще находится на клинических испытаниях, механизм его действия заключается в блокировании пути NF-κB и активации инфламмасомы NLRP3, что приводит к отсутствию продукции IL-1b и -18 [24].
По нашему мнению, ингибиторы инфламмасомы NLRP3 являются интересной группой потенциально эффективных препаратов для лечения псориаза, но до сих пор до конца не ясно, как длительное подавление синтеза инфламмасомы NLRP3 повлияет на организм в целом, и иммунную систему, в частности.
Заключение
В настоящее время наука столь стремительно развивается, что порой не успеваешь уследить, как что-то ранее воспринимавшееся как мечтания уже сегодня становится реальностью, так и в области исследований и разработки новых методов и препаратов для лечения псориаза все рассмотренные нами методы терапии являются действительно интригующими и выглядят многообещающе, но, несмотря на высокую продвинутость данных препаратов и методов, успешное их практическое применение всецело зависит от будущих исследований по их безо-пасности и эффективности. Однако хочется верить, что более глубокое понимание этиологии и патогенеза, а также последующие научные открытия приведут к разработке новых доступных и эффективных средств лечения псориаза, что однажды позволит разрешить эту важную проблему современного здравоохранения.
