Введение
Область исследования сахарного диабета (СД) постоянно расширяется и требует новых научных изысканий. Несомненно, оптимизация метаболического контроля СД типа 2 (СД2) у пациентов имеет большое значение в контексте возможности снижения частоты осложнений заболевания у коморбидных пациентов. На сегодняшний день пересматриваются многие традиционные представления о фармакотерапии СД2 на фоне различных патологических состояний, в т.ч. при новой короновирусной инфекции.
Ключевой фигурой в создании метформина-диметилбигуанида является французский врач и фармаколог Жан Стерне (Jean Sterne). В 1956 г. в соавторстве с Denise Duval он апробировал антидиабетические свойства нескольких бигуанидов, открытых в германских работах 1929 г. J. Sterne выбрал диметилбигуанид (метформин) для клинического использования и присвоил ему имя Глюкофаж – «пожиратель сахара» [1]. Два других бигуанида были изъяты из клинического использования, т.к. они вызвали лактоацидоз. Метформин также был снят с рынка США в 1977 г. из-за опасений по поводу лактоацидоза [2]. Однако способность метформина противостоять резистентности к инсулину и устранять гипергликемию у взрослых без увеличения массы тела или повышенного риска гипогликемии постепенно завоевала доверие в Европе, и после активного изучения метформин был одобрен к применению в США в 1995 г.
Это в свою очередь стимулировало дальнейшие углубленные исследования и клиническое использование метформина, а долгосрочные данные из проспективного исследования диабета Великобритании (UKPDS) в 1998 г. утвердили метформин на его нынешнем положении в качестве предпочтительного лекарственного средства для лечения гипергликемии при СД2 [3–5].
Еще одним направлением в истории метформина является независимая разработка противомалярийного агента на основе гуанидина прогуанила (палудрина) в середине 1940-х гг.
В поисках других противомалярийных препаратов на основе гуанидина прогуанил был модифицирован до метформина, а тесты на противомалярийную активность Эусебио Гарсия на Филиппинах в 1949 г. выявили, что метформин полезен при лечении местной вспышки гриппа. Это привело к использованию метформина гидро-хлорида в качестве противогриппозного агента, называемого флумамином, некоторыми пациентами с гриппом и повышенным уровнем глюкозы в крови [6].
Обсуждение
Известно, что СД2 является доказанным фактором риска неблагоприятного исхода многих хронических неинфекционных заболеваний. Гипергликемия является основным метаболическим признаком СД2, однако нарушение секреции инсулина начинается задолго до момента постановки диагноза – еще при предиабетическом уровне гликемии. Эволюция нарушений углеводного обмена свидетельствует: макрососудистые осложнения формируются в течение достаточно длительного отрезка времени. СД2 является фактором высокого риска в плане ухудшения сердечно-сосудистого прогноза. Вероятность развития фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений значимо возрастает не только при явном заболевании, но и на стадии предиабета. Уже на стадии нарушения толерантности к глюкозе частота поражения коронарных и мозговых артерий атеросклерозом существенно выше, чем при нормогликемии [7–8].
При оценке патофизиологической значимости гипергликемии необходимо учитывать, что она редко возникает в отсутствии других значимых метаболических нарушений (дислипидемии, артериальной гипертензии, избыточной массы тела), обладающих самостоятельным значением в развитии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), но вместе с тем усиливающих неблагоприятное воздействие друг на друга и требующих активной коррекции. К тому же не исключено, что роль ведущих факторов риска на разных этапах прогрессирования атеросклероза у больных СД2 может различаться.
Комплексное эффективное воздействие на все факторы риска развития и прогрессирования ССЗ помимо достижения нормогликемии у пациентов с СД2 и различными сопутствующими заболеваниями, в т.ч. при новой коронавирусной инфекции, позволяет улучшить отдаленный прогноз заболевания у пациентов с дисгликемией.
Гипергликемия представляет собой не только основное метаболическое нарушение при предиабете и СД2, но и главную мишень для фармакотерапии. Метформин продолжает оставаться препаратом первой линии лечения СД2 и ожирения при хорошей переносимости и отсутствии противопоказаний. Он является экономически эффективным и клинически безопасным. В настоящее время в инструкции метформина прописаны показания к лечению СД2 и ожирения, однако в последние годы огромное число исследований продемонстрировало терапевтический потенциал метформина и в контексте других заболеваний [9].
Механизм действия метформина связан с его способностью подавлять глюконеогенез, а также образовывать свободные жирные кислоты и окислять жиры. Метформин не влияет на количество инсулина в крови, но изменяет его фармакодинамику за счет снижения соотношения связанного инсулина к свободному и повышения соотношения инсулина к проинсулину, а также повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками. Под воздействием метформина стимулируется синтез гликогена путем влияния на гликогенсинтетазу, увеличивается транспортная емкость всех типов мембранных переносчиков глюкозы, задерживается всасывание глюкозы в кишечнике [9].
Наличие у пациента СД2 и ожирения ухудшает тяжесть любого основного или сопутствующего заболевания. Этот факт прослеживался и в период пандемии новой коронавирусной инфекции COVID-19, переросшей в чрезвычайную ситуацию мирового масштаба. Нами была проанализирована корреляционная связь благоприятного исхода и нетяжелого течения COVID-19 у пациентов с СД2 и ожирением и дозы принимаемого метформина на догоспитальном этапе. При исследовании учитывались многие показатели, которые могли бы влиять на конечные результаты анализа: пол и возраст пациентов, стаж заболевания, исходный уровень гликированного гемоглобина на момент инфицирования новой коронавирусной инфекцией, наличие хронических заболеваний и проводимая сахароснижающая терапия на догоспитальном и госпитальном этапах. Полученные результаты продемонстрировали, что системный прием метформина на догоспитальном этапе в суточной дозе, превышающей 1700 мг и более, улучшает прогноз и течение COVID-19 у пациентов с СД2 и ожирением [10].
Некоторые положительные эффекты метформина на течение новой коронавирусной инфекции связаны не только с его гипогликемическим действием, но и с дополнительными его свойствами. Препарат улучшает фибринолитические свойства крови за счет подавления ингибитора активатора профибринолизина (плазминогена) тканевого типа [9]. Метформин снижает концентрацию в сыворотке крови триглицеридов, холестерина, липопротеидов низкой и очень низкой плотности (определяемых натощак) и не изменяет концентрацию липопротеидов других плотностей. На фоне приема метформина масса тела пациента либо остается стабильной, либо умеренно снижается [11].
Прием метформина в значительной степени снижал летальность у женщин, госпитализированных с COVID-19, ожирением и СД2. Это специфическое действие метформина для пола связано с одним из его эффектов, а именно со снижением уровня фактора некроза опухоли α, который в большей степени синтезируется у женщин [12].
Монотерапия метформином по сравнению с другими средствами для снижения концентрации глюкозы в крови (пиоглитазон, акарбоза, препараты сульфонилмочевины), а также по сравнению с диетой, инсулином или плацебо снижает риск развития инфаркта миокарда, а также общую смертность в популяции лиц с СД2, что было продемонстрировано в систематическом обзоре 29 клинических исследований, опубликованном в библиотеке Кокрейна (Cochrane Collaboration) в 2005 г. [13].
Влияние метформина на артериальную гипертензию продемонстрировано в DPP (Diabetes Prevention Program) в группе пациентов высокого риска развития СД2. Отмечено незначительное, но достоверное снижение показателей систолического и диастолического давления [14]. При долгосрочном наблюдении в DPPOS (Diabetes Prevention Program Outcome Study) прослеживались аналогичные результаты (снижение систолического артериального давления на 2–3 и диастолического – на 5–6 мм рт.ст.) [15].
Несмотря на факт появления в арсенале клиницистов ингибиторов натрий-глюкозного ко-транспортера- 2, существенно снижающих риски развития и прогрессирования сердечной недостаточности, актуальность использования метформина пациентами этой категории сохраняется. Это обусловлено высокой стоимостью новых лекарственных средств и профилем их безопасности, ограничивающим использование пожилыми и лицами с ограниченными возможностями по соблюдению гигиенических мероприятий [16].
Суммируя приведенные выше факты, можно констатировать, что метформин принимает потенциальное участие во многих патофизиологических механизмах, в т.ч. в васкулярной протекции, улучшении эндотелиальной функции, активации фибринолиза, компенсации дислипидемии и снижении скорости атерогенеза, что в совокупности приводит к снижению кардиоваскулярного риска. Кроме того, метформин участвует в формировании конечных продуктов гликирования, которые являются одними из факторов старения и развития многих дегенеративных заболеваний, в процессах оксидативного стресса, адгезии моноцитов и формировании неиммунного воспаления [17, 18].
Большинство хронических заболеваний, сопутствующих СД2, требуют коррекции доз принимаемого метформина лишь при формировании тяжелой органной недостаточности, что является дополнительным преимуществом этого препарата [17].
Заключение
Метформин применяется в качестве безопасного и эффективного средства для лечения СД2 в течение более века и кроме антигипергликемического действия влияет на многочисленные факторы риска ССЗ, имеющихся у большинства больных.
Применение метформина в адекватной суточной дозе более 1700 мг/сут и удовлетворительный контроль гликемии на догоспитальном этапе способствуют снижению частоты тяжелых случаев COVID-19 и летальных исходов пациентов с СД2 и ожирением.
Дополнительная информация
Публикация статьи осуществляется в рамках диссертационной работы Губачиковой А.М.: «Дозозависимое влияние метформина на течение и исход новой короновирусной инфекции у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и/или ожирением».
