Обоснование
Проблема безопасности использования лекарственных средств (ЛС) у детей является одной из наиболее актуальных в области здравоохранения. С развитием фармакотерапии применение различных ЛС в педиатрической практике постоянно возрастает. Это безусловно положительная тенденция, позволяющая эффективно бороться с различными заболеваниями. Однако важно помнить, что дети – особая группа населения, которая отличается от взрослых метаболизмом, анатомическими особенностями и развивающейся иммунной системой. Все эти факторы повышают риск развития неблагоприятных реакций на ЛС [1]. Многие побочные эффекты, которые не проявляются у взрослых, могут быть опасными для детей. Некоторые непредвиденные реакции могут быть выявлены только после длительного применения препарата, что делает раннее выявление и предупреждение таких реакций крайне важными [2]. Успешность лечения любого заболевания у детей напрямую зависит от способности врача своевременно распознавать и предотвращать негативные реакции организма на ЛС [3].
Нежелательная лекарственная реакция (НЛР) – это любой непреднамеренный и вредный для организма человека эффект, который возникает при применении ЛС в стандартной дозе [4]. Для более глубокого понимания механизмов возникновения побочных эффектов существует несколько классификаций, помогающих систематизировать и прогнозировать их проявление. Одна из наиболее широко используемых – классификация O.L. Wade и L. Beeley, M.D. Rawlins и J.W. Thompson, модифицированная R.J. Royer, которая делит НЛР на четыре типа: А, В, С, D [5]. Впоследствии в классификацию добавлены типы Е и F [6–8] (табл. 1):
Побочные эффекты ЛС напрямую связаны с их фармакологическими свойствами. Каждый препарат имеет свой уникальный профиль безопасности, который необходимо тщательно изучать перед его назначением [9]. Также существует понятие о предвиденных и непредвиденных НЛР ЛС. Предвиденной считается та реакция, которая указана в инструкции по медицинскому применению препарата. Сущность, тяжесть и исход непредвиденной реакции не соответствуют информации о ЛС, содержащейся в протоколе его клинического исследования, брошюре исследователя или в инструкции по применению ЛС [2].
Выявление, предотвращение и профилактика неблагоприятных побочных эффектов на препараты является неотъемлемой частью педиатрической практики [10]. Структура НЛР у детей отличается от таковых у взрослых пациентов [3]. Анализ глобальной базы данных Всемирной организации здравоохранения – (ВОЗ; WHO global ICSR database) с 1968 по 2010 г. показал, что в детской популяции чаще, чем во взрослой, регистрировались НЛР на противоинфекционные препараты (33 против 15%), препараты для лечения заболеваний дыхательной системы (11 против 5%) и кожи (12 против 7%).
У детей чаще всего отмечались кожные реакции, они были зарегистрированы в 35% всех сообщений у детей и в 23% всех сообщений у взрослых [3].
У детей разных возрастных групп также существуют различия в фармакокинетике и фармакодинамике ЛС, влияющие как на их эффективность, так и на безопасность [10]. Поэтому изучение структуры НЛР на ЛС у детей разных возрастных групп актуально.
Цель исследования: анализ НЛР у детей в Воронежской области в 2020–2022 гг.
Методы
Проведен анализ извещений о НЛР у детей. Извещения поданы в Региональный центр безопасности лекарственных средств Воронежской области в 2020–2022 гг.
Критерии включения – возраст пациента, у которого зарегистрировали НЛР от рождения до 18 лет, возможная, вероятная или определенная связь возникшей НЛР с приемом ЛС (по алгоритму Наранжо).
Критерии невключения – преднамеренная или непреднамеренная передозировка ЛС, сомнительная или неклассифицируемая связь выявленной реакции с приемом ЛС (по алгоритму Наранжо).
Исследование выполнено на базе БУ ВО «Воронежский центр контроля качества и сертификации лекарственных средств» – Регионального центра безопасности лекарственных средств Воронежской области, который регистрирует спонтанные сообщения о НЛР, поступающие из медицинских организаций Воронежа и Воронежской области.
Для анализа были отобраны извещения о НЛР, поданные в течение 3 лет – с 2020 по 2022 г. Ретроспективный анализ возникновения НЛР у детей в клинической практике проводили с использованием формы «Извещение о нежелательной реакции или отсутствии терапевтического эффекта лекарственного препарата», утвержденной приказом Росздравнадзора от 15.02.2017 № 1071 «Об утверждении Порядка осуществления фармаконадзора» (Приложение 1). Форма включает ряд показателей, оценивающих состояние пациента. Для анализа были использованы следующие критерии: возраст и пол ребенка, серьезность клинических проявлений, предвиденность реакции, тип реакции, клинические проявления, наименование и количество ЛС, вызвавших НЛР, наличие ранее аллергических реакций, необходимость лечения возникшей НЛР, исход заболевания. В соответствии с приказом Росздравнадзора от 15.02.2017 № 1071, п. 36.4 «Об утверждении Порядка осуществления фармаконадзора», регистрации подлежат «нежелательные реакции, возникшие вследствие злоупотребления препаратом, в случаях умышленной передозировки ЛС, при воздействии, связанном с профессиональной деятельностью, или в случаях использования ЛС в целях умышленного причинения вреда жизни и здоровью человека».
Данные извещения собирались Региональным центром мониторинга безопасности лекарств, но были исключены из данного исследования, т.к. требуют проведения отдельного анализа.
Анализ формы «Извещение о нежелательной реакции или отсутствии терапевтического эффекта лекарственного препарата» с оценкой структуры ЛС, вызвавших НЛР, клинических проявлений и исходов НЛР у детей Воронежского региона проводили в 3 возрастных группах: от рождения до 5 лет, с 5 до 11 лет и старше 11 лет.
Рассмотрение протокола исследования этическим комитетом не проводилось, т.к. в исследовании был выполнен анализ утвержденной в официальном порядке медицинской документации.
Размер выборки предварительно не рассчитывался, в исследование вошли все сообщения о НЛР на ЛС у детей, соответствующие критериям включения.
Статистическая обработка результатов проводилась с помощью программы Microsoft Excel (2017). Качественные и порядковые данные представлены в виде абсолютных значений и процентов. Для оценки статистической значимости различий использовались χ2-критерий (с поправкой Йейтса в случаях малого объема выборок) и точный критерий Фишера. Различия оценивались как достоверные при значении р<0,05.
Результаты
В исследование было включено 97 случаев НЛР на ЛС. За 2020 г. для исследования было отобрано – 43 случая, за 2021 г. – 24 реакции, за 2022 г. – 30 случаев. Все случаи НЛР у детей разделили по возрастной категории на 3 основные группы: до 5 лет, от 5 до 11 лет и старше 11 лет.
Структура НЛР по годам наблюдения у детей разных возрастных групп представлена на рис. 1.
НЛР на ЛС чаще регистрировались у детей до 5 лет, реже всего они отмечались у пациентов в возрасте старше 11 лет и от 5 до 11 лет. Достоверных различий не получено (р=0,195). Соотношение мальчиков и девочек в разных возрастных группах представлено на рис. 2.
У детей до 5 лет НЛР чаще (59,6%) регистрировали у мальчиков по сравнению с девочками. В возрасте от 5 до 11 лет в структуре пациентов с НЛР мальчики составили 52,4%, у детей старше 11 лет – 51,6%.
Выполнен анализ различных типов НЛР у детей с учетом возраста (табл. 2).
Частота регистрации серьезных НЛР увеличивалась с увеличением возра-ста детей. В группе детей до 5 лет они составили 33,3%, а среди подростков старше 11 лет – 45,2%, но достоверных различий не получено.
Подавляющее большинство НЛР относилось к предвиденным – 97,9%. К непредвиденным реакциям отнесено 2 случая отсутствия терапевтического эффекта на препараты натрия амидотризоат и циклоспорин. Натрия амидотризоат использовался при проведении ретроградной цистографии ребенку 6 месяцев, введение в полость мочевого пузыря 10 мл 76% раствора рентгеноконтрастного препарата не привело к необходимому контрастированию. Повторное исследование с использованием натрия амидотризоата другого торгового наименования позволило выполнить контрастирование. Циклоспорин применялся в терапии апластической анемии у ребенка 14 лет, дважды выявлено прогрессивное снижение концентрации циклоспорина А в крови до уровня менее 25 нг/мл при требуемой терапевтической концентрации 150–300 нг/мл. В анализах крови при амбулаторном контроле у гематолога на фоне низкой концентрации циклоспорина в крови отмечалось прогрессирование основного заболевания с развитием тромбоцитопении и нейтропении. Применение циклоспорина А другого производителя привело к достижению терапевтического уровня циклоспорина в крови.
Реакции, выявленные в ходе исследования, преимущественно относились к типам А и В. Реакции типа В встречались чаще (71,1%) в возрастной группе детей младше 5 лет.
Клинические проявления НЛР у детей разного возраста представлены в табл. 3.
Основными клиническими проявлениями в структуре неблагоприятных побочных эффектов были аллергические реакции, наблюдавшиеся у 61 (62,9%) пациента. Из них самыми частыми были: крапивница – у 34 (35,1%) пациентов, анафилактический шок – у 5 (5,2%) пациентов, отек Квинке – у 15 (15,5%) пациентов, бронхоспазм – у 6 (6,2%) пациентов. Кожные аллергические реакции чаще регистрировались у детей до 5 лет, с возрастом частота развития их уменьшалась: с 42,2% у детей до 5 лет до 22,6% у подростков старше 11 лет, но достоверных отличий не получено (р=0,200). Наиболее тяжелым проявлением у 1 пациента в возрасте 1 года 2 месяцев стал синдром Лайелла, развившийся после инъекции цефтриаксона.
Гепатотоксичность обнаружена у 8 (8,2%) детей, чаще (12,9%) данное поражение регистрировалось у подростков по сравнению с детьми раннего возраста (6,7%). Гепатотоксичность регистрировалась при приеме противоэпилептических, противоопухолевых препаратов.
У одного пациента в возрасте 1 года с тяжелой эпилептической энцефалопатией, перенесенной острой респираторной вирусной инфекцией на фоне приема комбинации антиконвульсантов (вальпроевая кислота, вигабатрин) развились нарушение функции печени, тубулоинтерстициальные изменения в почках и тромбоцитопения со снижением тромбоцитов до 18·109/л. При осмотре отмечались множественные петехии на коже лица, шеи, верхних и нижних конечностей, экхимозы в местах инъекций, отеки стоп, голеней и век. В биохимическом анализе крови отмечали гипопротеинемию 50,1 г/л, повышение уровней аспартатаминотрансферазы до 134,6 ЕД/л, лактатдегидрогеназы до 2049,8 ЕД/л; в общем анализе мочи – лейкоцитурию более 100 в поле зрения, гематурию более 100 в поле зрения, протеинурию 1,0 г/л. После отмены вальпроевой кислоты и снижения дозы вигабатрина тромбоцитопения была купирована, анализы мочи с улучшением.
Экстрапирамидные расстройства в виде дистонических атак, насильственных движений в мышцах шеи, лица, глазных яблок регистрировались при ведении метоклопрамида, приеме перициазина.
Бронхоспазм регистрировали при введении ингаляционных препаратов (тобрамицин, раствор для ингаляций, ипратропия бромид/фенотерол), внутримышечном введении цефтриаксона, применении рентгеноконтрастного препарата йопромид (рис. 2).
НЛР чаще регистрировались у детей при применении одного препарата – в 82 (84,7%) случаях. Сочетание препаратов наблюдалось в случаях использования растворителей для антибиотиков (лидокаин и цефтриаксон) или одновременного приема нескольких ЛС и развития неспецифической реакции, например крапивницы. На рис. 3 представлена частота регистрации НЛР на один или несколько препаратов у детей разного возраста. У детей старше 11 лет реже, чем у пациентов более младшего возраста, отмечались случаи развития НЛР при проведении комбинированной терапии (р=0,068).
Распределение препаратов, вызвавших НЛР по фармакотерапевтическим группам, представлено в табл. 4.
Основными ЛС, явившимися причиной НПР у детей, стали антибактериальные препараты (класс J), которые вызвали побочные эффекты у 42 (43,3%) человек. Из них наиболее распространенными представителями были цефалоспорины, преимущественно цефтриаксон. Второе место по частоте реакций составили ноотропы (аминофенилмасляная кислота и другие препараты), третье место в структуре заняли иммунодепрессанты (метотрексат и другие противоопухолевые препараты), реже наблюдались НЛР на препараты других групп. Анализ распределения ЛС, вызвавших НЛР по возрастным группам, не выявил различий.
В табл. 5 представлены исходы НЛР и необходимость проведения терапевтических мероприятий.
Тяжесть состояния детей, перенесших НЛР, отразилась в необходимости лечения. По анализу этого критерия было выявлено, что лечение требовалось в 100% случаев у лиц возрастной категории 5–10 лет и старше 11 лет. Только у детей до 5 лет в случаях нетяжелых НЛР лечения не требовалось.
Исходом НЛР у большинства (87,6%) пациентов было улучшение состояния. Большая частота встречаемости серьезных НЛР у подростков старше 11 лет приводила к частому (в 38,1% случаев) отсутствию динамики состояния.
Обсуждение
Согласно данным проведенного исследования, наиболее высокий процент регистрации НЛР наблюдался у детей раннего возраста. Основные клинические проявления в структуре НЛР составили аллергические реакции, такие как крапивница, анафилактический шок и отек Квинке. Преобладали НЛР на антибактериальные препараты, преимущественно на цефалоспорины, а также на ноотропы. У подростков чаще регистрировались серьезные нежелательные реакции, которые требовали проведения лекарственной терапии.
Нежелательные реакции на ЛС, по нашим данным, чаще (46,4%) регистрировались у детей до 5 лет, преимущественно у мальчиков, по сравнению с детьми от 5 до 10 лет (21,6%) и подростками старше 11 лет (32,0%). Отчеты из глобальной базы данных ВОЗ VigiBase за период с 1968 по 2010 г. показали, что сообщения о НЛР у детей от рождения до 17 лет составляли 7,7% от всех сообщений, а в странах Азии, Африки и Латинской Америки – 14–15%. НЛР чаще (53%) регистрировались у мальчиков, в то время как среди взрослых пациентов мужчины составляли 39% [3]. Частота развития серьезных реакций увеличивалась с возрастом детей с 33,3% у детей раннего возраста до 45,2% у подростков.
Согласно анализу базы данных спонтанных сообщений Росздравнадзора, выполненному А.Р. Титовой и соавт. (2016), серьезные НЛР составили 27,7% от всех случаев нежелательных реакций у детей. В нашем исследовании частота регистрации серьезных НЛР была выше, особенно у подростков, что может указывать на меньшую частоту регистрации несерьезных реакций. Согласно исследованиям авторов, НЛР также чаще регистрировались у детей раннего возраста: от рождения до 6 лет они составили 58,6% [2].
Большинство (97,9%) реакций были предвиденными, указанными в инструкции по применению препарата. Чаще регистрировались аллергические реакции (тип В) – 66,0%, реже – реакции, связанные с фармакологическими эффектами препарата (тип А) – 31,9%. Отмечено 2 (2,1%) случая отсутствия терапевтического эффекта. Анализ базы данных Росздравнадзора показал, что сообщения о непредвиденных НЛР содержались в 16,9% извещений, а о случаях неэффективности ЛС – в 10,5% [2].
У детей до 5 лет чаще отмечались случаи развития НЛР при проведении комбинированной терапии несколькими ЛС. Среди групп ЛС чаще НЛР вызывали препараты противомикробного действия и действующие на центральную нервную систему. Подавляющее большинство НЛР требовали проведения лекарственной терапии, заканчивались выздоровлением или улучшением состояния пациента.
Согласно анализу отчетов ВОЗ VigiBase, у детей чаще, чем у взрослых, регистрировали НПР на противоинфекционные препараты (33 и 15%), препараты для лечения заболеваний дыхательной системы (11 и 5%) и кожи (12 и 7%). В возрастной группе от 2 до 11 лет и у подростков регистрировались реакции на препараты, используемые при синдроме дефицита внимания и гиперактивности [3]. По данным C. Leporini и соавт. (2022), наиболее часто регистрировались НЛР на препараты для лечения инфекций и заболеваний кожи [11]. В нашем исследовании наиболее часто НЛР отмечались на противомикробные препараты и препараты для лечения заболеваний нервной системы. Подобные результаты получены при анализе базы данных спонтанных сообщений от бразильских детей, выполненном E.D.C. Lima и соавт. (2019), и анализе базы данных Росздравнадзора [2, 12]. Преобладание данных групп ЛС связано с большой частотой их использования в педиатрической популяции.
В структуре всех клинических симптомов НЛР, по данным VigiBase, чаще всего отмечались кожные реакции – 35% всех сообщений у детей, 23% у взрослых [3]. Мы также получили преобладание сообщений о кожных аллергических реакциях, наиболее часто развивающихся у детей раннего возраста.
Ограничения исследования
Ограничения проведенного исследования могут быть связаны с используемым методом регистрации НЛР – методом спонтанных сообщений, который может не отражать всей структуры НЛР лекарственной терапии, содержит больше серьезных сообщений, тяжелых аллергических реакций. Не всегда могут регистрироваться несерьезные реакции, реакции типа А, которые связаны с механизмом действия препарата или типов С, D и Е.
Заключение
Вопрос безопасности применения ЛС у детей является одним из наиболее актуальных в области общественного здравоохранения. В педиатрии особенно важно своевременно распознавать и предотвращать НЛР на ЛС. Проведенный анализ базы данных спонтанных сообщений о зарегистрированных НЛР у детей Воронежской области показал, что нежелательные реакции чаще регистрировались у детей младше 5 лет. С возрастом детей увеличивалась частота серьезных НЛР в общей структуре всех сообщений. Реакции, выявленные в ходе исследования, преимущественно относились к типам А и В, было зарегистрировано 2 случая неэффективности фармакотерапии. Из клинических проявлений чаще всего наблюдались аллергические реакции – крапивница и отек Квинке. Антибактериальные препараты являлись основными ЛС, ставшими причиной НЛР у детей. Необходимо своевременно выявлять возникновение НЛР у детей на применение ЛС для предупреждения развития осложнений, снижения тяжести текущего процесса, а также в целях профилактики отдаленных последствий.
