Введение

Известно, что основным фактором развития осложнений сахарного диабета 2 типа (СД2), в первую очередь макроваскулярных нарушений, является хроническая гипергликемия. Среди больных СД2 по сравнению с лицами без нарушений углеводного обмена выше частота развития инфаркта миокарда (9,8 против 1,8 %), ишемической болезни сердца (ИБС; 9,1 против 2,1 %) и инсульта (6,6 против 1,8 %), а заболеваемость сердечной недостаточностью на 1000 пациентолет увеличивается с 2,3 при значениях гликированного гемоглобина (HbA1c) < 6 % до 11,9 при HbA1c ≥ 10 % [1, 2]. Подобная ситуация наблюдается и в отношении микроваскулярных осложнений. Так, частота микроальбуминурии у пациентов с СД2 составляет 27,8 % по сравнению с 6,1 % у лиц с нормальными значениями гликемии [2]. Кроме того, СД2 ассоциируется с повышенным риском переломов [3].

Поэтому основной задачей лечения СД2 является достижение оптимального гликемического контроля, что значительно снижает риск развития тяжелых осложнений, обусловленных хронической гипергликемией. Важность гликемического контроля была доказана в крупном проспективном исследовании UKPDS (UK Prospective Diabetes Study), включившем 3642 пациента с впервые выявленным СД2, которое продемонстрировало, что снижение уровня HbA1c на 1 % приводит к уменьшению на 21 % риска любых связанных с СД2 осложнений, в т. ч. инфаркта миокарда – на 14 % и микроваскулярных осложнений – на 37 % (р < 0,0001) [1].

Современный подход к терапии СД2 подразумевает индивидуальный выбор целей терапии и предполагает учет не только сахароснижающей эффективности, но и безопасности фармакотерапии с точки зрения развития таких нежелательных явлений, как гипогликемия и увеличение массы тела (МТ), возможность ее применения при наличии сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), нарушения функции почек и печени [4–7]. Каждый существующий класс пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) имеет свои преимущества и недостатки. Метформин является препаратом выбора для стартовой терапии, к его безусловным преимуществам относятся доказанная эффективность, снижение МТ на фоне его приема, низкий риск гипогликемии, в целом низкая частота возникновения побочных эффектов. Однако его при­менение ограничено среди пациентов с нарушением функции печени и хрони­ческой болезнью почек (ХБП) при ско­рости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин [8]. Кроме того, титра­ция дозы метформина до максимально переносимой может сопровождаться появлением нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта [4, 5]. Производные сульфо­нилмочевины (ПСМ) характеризуются быстрым и эффективным достижени­ем гликемического контроля, однако их применение связано с увеличением МТ и высоким риском гипогликемии [9]. Назначение тиазолидиндионов снижает инсулинорезистентность, но на фоне их приема могут наблюдаться отеки и увеличение МТ, а также воз­растают риск переломов, вероятность развития сердечной недостаточности и, возможно, инфаркта миокарда. Кроме того, тиазолидиндионы не рекоменду­ются пациентам с нарушением функ­ции печени (при увеличении печеноч­ных трансаминаз более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нор­мальных значений) [6, 10, 11].

Таким образом, современная фар­макотерапия СД2 должна обеспечи­вать баланс между эффективностью и безопасностью. Такой баланс может быть достигнут при применении пре­парата нового класса – саксаглипти­на, действие которого основано на инкретиновом эффекте. В клиниче­ских исследованиях саксаглиптин про­демонстрировал не только эффектив­ность в отношении снижения уровня гликемии (как в монотерапии, так и в комбинации с другими ПССП), но и низкий риск развития гипогликемии, отсутствие увеличения риска развития ССЗ, нейтральное влияние на массу тела, возможность применения при нарушениях функции печени и почек.

Саксаглиптин (онглиза^®) – ингибитор дипептидилпептидазы-4

Саксаглиптин относится к классу ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) – фермента, участвующего в инактивации гормонов-инкретинов: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП­1) и глюкозозависимого инсулинотропного пептида, которые, как было дока­зано, обеспечивают 50–70 % постпран­диальной секреции инсулина. Обладая высокой селективностью и сродством к ДПП-4, препарат блокирует действие фермента, что приводит к увеличению постпрандиального уровня нативного ГПП-1 у пациентов с СД2 в 1,5–3,0 раза. Это в свою очередь не только способствует увеличению секреции инсулина и как следствие – снижению уровня гликемии после приема пищи, но и подавляет секрецию глюкагона, стимулирующего процессы глюконео­генеза в печени, что приводит к сниже­нию уровня глюкозы плазмы натощак (ГПН) [12]. При этом саксаглиптин образует с ферментом комплекс мед­ленной диссоциации, в результате чего ДПП-4 находится в состоянии равно­весия между активной и неактивной формами, что позволяет препарату не только сохранять ингибирующее дей­ствие в отношении фермента в течение 24 часов, но продолжать подавлять его активность in vivo даже при резком воз­растании концентрации ГПП-1 [13].

Таким образом, механизм действия саксаглиптина позволяет контролиро­вать и ГПН, и постпрандиальную гли­кемию (ППГ), и интегральный показа­тель уровня глюкозы в крови – HbA1c, быстро и эффективно обеспечивая поставленные цели терапии.

Саксаглиптин назначается в дозе 5 мг независимо от приема пищи в удобное для пациента время. Не требуется кор­рекции дозы препарата в зависимости от возраста, пола, наличия сопутству­ющих ССЗ и болезней печени.

Рациональность применения саксаглиптина пациентами с сД2 при сопутствующих заболеваниях

В чем же преимущества примене­ния саксаглиптина пациентами с СД2 и сопутствующими заболеваниями? Рассмотрим несколько клинических ситуаций, когда применение сакса­глиптина будет наиболее оправданно.

Пример 1

Пациент 63 лет, пенсионер, СД2 выявлен случайно месяц назад при обращении к терапевту. Рекомендована диета с ограничением углеводов и кон­сультация эндокринолога. В настоящее время соблюдает диету с ограничением углеводов. Уровень гликемии контро­лирует редко.

Из сопутствующих заболеваний: хронический пиелонефрит в течение 15 лет, артериальная гипертензия (АГ; в течение 20 лет), ИБС: стенокардия напряжения II функционального клас­са.

При обращении к эндокринологу: индекс МТ (ИМТ) 29 кг/м², артери­альное давление (АД) 160/90 мм рт. ст. При лабораторном обследовании: HbA_1с – 7,5 %, ГПН – 7,5 ммоль/л, ППГ – 10,0, холестерин – 5,8, липо­протеиды низкой плотности (ЛПНП) – 4,5, липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) – 1,8, триглицериды – 2,2 ммоль/л, АЛТ – 30, АСТ – 28 ЕД/л, креатинин сыворотки – 0,1 ммоль/л, СКФ – 56 мл/мин, микроальбумину­рия – 100 мкг/сут.

При осмотре офтальмологом и неврологом данных за микроваскуляр­ные осложнения не получено.

Рассматривая данный клинический пример, необходимо определить инди­видуальную цель в отношении сниже­ния уровня гликемии. В соответствии с национальными алгоритмами спе­циализированной медицинской помо­щи больным СД целевым значением HbA_1с является 7 % – у пациента нет тяжелых осложнений СД и высокого риска тяжелой гипогликемии [7].

Больной безусловно нуждается в Бназначении фармакотерапии на фоне изменения образа жизни. В данной кли­нической ситуации (исходный уровень HbA1c попадает в интервал 6,5–7,5 %) начинать лечение можно с монотера­пии, при этом приоритет должен быть отдан ПССП с минимальным риском гипогликемий – метформину, ингиби­торам ДПП-4, аналогам ГПП-1 [7].

Важным преимуществом препарата саксаглиптин является низкий риск гипогликемий на фоне его примене­ния. Частота подтвержденных гипо­гликемий в клинических исследова­ниях составила в целом 0,5 % в группе пациентов, принимавших саксаглип­тин 5 мг, и 0,4 % в группе плацебо. При проведении анализа клинических исследований по оценке эффективно­сти и безопасности комбинированной терапии было также установлено, что процент пациентов, достигших целе­вых значений HbA1c без гипогликемий (< 7 %), был выше в группе лечения саксаглиптином по сравнению с плаце­бо. При этом учитывалось и исходное значение HbA_1с: самый высокий про­цент пациентов без гипогликемий на фоне терапии саксаглиптином (52 %) отмечен в группе с более низким значе­нием исходного HbA1c (рис. 1), что еще раз подтверждает безопасность приме­нения саксаглиптина с точки зрения риска гипогликемии даже пациентами с небольшой разницей между исходным и целевым уровнями гликемии [14, 15].

Рис. 1. Процент пациентов, достигших целевого уровня HbA1с(<7 %) без гипогликемий

При выборе ПССП у данного паци­ента необходимо учитывать и нали­чие сопутствующих заболеваний – ХБП, ИБС и АГ, а также избыточную МТ. Безусловным преимуществом cаксаглиптина является отсутствие негативного влияния на МТ, имею­щее огромное значение для пациентов с СД2, поскольку увеличение МТ на фоне лечения ПСМ и тиазолидиндионами не только затрудняет дости­жение целевых значений гликемии, но и со временем становится одной из причин ухудшения гликемического контроля [14].

Другим важным аспектом рассма­триваемой клинической задачи явля­ется сочетание у пациента СД2 и ССЗ – ИБС и АГ. С учетом наличия и таких факторов риска развития ССЗ, как дислипидемия и избыточная МТ, при выборе ПССП необходимо быть уверенным в его кардиоваскулярной безопасности. В настоящее время экспертами FDA установлены жест­кие критерии в отношении оценки сердечно-сосудистой безопасности новых сахароснижающих лекарствен­ных средств – они не должны увели­чивать риск ССЗ. Кардиоваскулярная безопасность может быть подтверж­дена результатами мета-анализа ран­домизированных контролируемых исследований, включая анализ под­групп с установленным высоким риском ССЗ [16].

Саксаглиптин является первым лекарственным средством лечения СД2, соответствующим данному тре­бованию FDA [17]. Был проведен мета­анализ 8 клинических исследований по оценке влияния саксаглиптина на риск таких сердечно-сосудистых исходов, как общая сердечно-сосудистая смерт­ность, нефатальный инфаркт мио­карда и нефатальный инсульт. Всего в исследованиях участвовало 4607 пациентов, 3356 из которых получа­ли саксаглиптин. Как оказалось, 81 % пациентов, включенных в эти исследо­вания, помимо СД2 имели в анамнезе еще хотя бы один независимый фактор риска развития ССЗ (АГ – 52 %, дисли­пидемия – 44 %, курение в анамнезе – 39 % и т. д.). Частота развития ССЗ в группе пациентов, получавших сак­саглиптин, достоверно не отличалась от таковой в группе контроля – 0,7 против 1,4 % соответственно. Частота развития ССЗ в подгруппах пациентов с высоким риском ССЗ (ССЗ в анам­незе, более одного фактора риска ССЗ) среди пациентов, получавших терапию саксаглиптином, также достоверно не отличалась от контроля (рис. 2).

Рис. 2. Частота возникновения ССЗ в подгруппах пациентов с высоким риском

Результаты данного мета-анализа подтвердили кардиоваскулярную без­опасность саксаглиптина при его при­менении в течение 2 лет [18]. В настоя­щее время проходит международное многоцентровое рандомизирован­ное двойное слепое исследование IV фазы SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus Trial) с включе­нием 16 500 пациентов и периодом наблюдения 5 лет для оценки влияния саксаглиптина на риск развития ССЗ [19].

Особого внимания при выборе ПССП в данном клиническом при­мере требует наличие у пациента ХБП, основной причиной которой в ука­занном случае является хронический пиелонефрит.

Термин ХБП был предложен груп­пой экспертов Национального почеч­ного фонда США (National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative – NKF KDOQI) в 2002 г. Под ХБП понимают повреждение почек со структурными или функцио­нальными нарушениями в течение 3 месяцев со снижением или без сни­жения СКФ или снижение СКФ < 60 мл/мин/1,73 м² с повреждением или без повреждения почек [20]. СД2 явля­ется одной из главных причин ХБП в развитых странах, при этом отмечена тенденция к увеличению ее частоты на фоне СД и в развивающихся странах [21]. Различные степени ХБП обнару­живаются среди 15,0–39,7 % пациентов с СД2 [22, 23], причем даже на ранних стадиях ХБП приводит к увеличению их смертности, в первую очередь от ССЗ. Среди пожилых больных СД2 с легкой и умеренной ХБП риск смерти от ССЗ значительно выше, чем от тер­минальной почечной недостаточности на фоне прогрессирования ХБП [24, 25]. У пациентов с СД2 и ХБП следует очень тщательно подходить к выбору сахароснижающей терапии, поскольку на фоне нарушения функции почек могут происходить изменения в фар­макокинетике ПССП, что может приводить к увеличению риска гипо­гликемии при их применении. При выборе ПССП необходимо учитывать показатель СКФ. Так, при СКФ < 60 мл/мин из-за риска развития лакто­ацидоза не может быть рекомендован метформин [8].

Назначение саксаглиптина больным СД2 возможно на любой стадии ХБП, включая терминальную (СКФ менее 15 мл/мин или гемодиализ), при этом необходимо снижение суточной дозы препарата до 2,5 мг для пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек [26]. Снижение дозы препарата обусловлено тем, что сакса­глиптин выводится преимущественно через почки и нарушение их функции может приводить к кумуляции сак­саглиптина в организме, увеличивая риск гипогликемии. Однако важно отметить, что в клиническом иссле­довании саксаглиптин в дозе 2,5 мг в течение 52 недель у пациентов с СД2 и умеренным (СКФ < 50 мл/мин) или тяжелым (СКФ < 30 мл/мин) наруше­нием функции почек эффективно сни­жал HbA1с (-1,08 против -0,36 % в груп­пе плацебо; р < 0,001). Применение саксаглиптина не ассоциировалось с ухудшением показателя СКФ и тече­ния ХБП, а также не увеличивало риск гипогликемии и других нежелательных явлений [27].

Таким образом, назначение сакса­глиптина в рассматриваемом случае помимо эффективного снижения показателей гликемии будет иметь несколько преимуществ для пациента (табл. 1).

Таблица 1. Преимущества саксаглиптина у больного с впервые выявленным СД2 (пример 1)

Безусловно подход к лечению СД2 должен быть комплексным, направ­ленным не только на снижение гипер­гликемии, но и на коррекцию дис­липидемии, АГ и ИБС, профилактику прогрессирования ХБП. Поэтому еще одним безусловным преимуществом саксаглиптина является низкая веро­ятность его взаимодействия с другими лекарственными препаратами, как с ПССП, так и с медикаментами, при­меняемыми с целью лечения сопут­ствующих заболеваний. Как показали фармакокинетические исследования, одновременное применение сакса­глиптина и глибенкламида, метфор­мина, пиоглитазона, симвастатина, дигоксина, омепразола, фамотидина не оказывало влияния на основные фармакокинетические показатели сак­саглиптина [14].

Если вернуться к обсуждению кли­нического случая, представленного в примере 1, может быть предложена следующая тактика лечения пациента:

- изменение образа жизни: гипокало­рийная диета и физические нагрузки;

- саксаглиптин 5 мг однократно в сутки;

- комбинированная антигипертензив­ная терапия, включающая ингиби­тор АПФ или блокатор рецепторов к ангиотензину II;

- коррекция дислипидемии;

- антитромбоцитарная и антиишеми­ческая терапия;

- избежание применения нефротокси­ческих средств;

- контроль HbA1c через 3 месяца, кон­троль СКФ и альбуминурии через 6 месяцев.

Пример 2

Пациентка 51 года, в анамнезе СД2, выявленный 4 года назад. В течение последних двух лет принимает метфор­мин по 2000 мг/сут. Контроль глике­мии осуществляет 1–2 раза в неделю. ГПН – от 7 до 10,5 ммоль/л, ППГ – до 12 ммоль/л.

Из сопутствующих заболеваний: АГ в течение 3 лет (принимает ингиби­торы АПФ в сочетании с тиазидны­ми диуретиками), ожирение в течение 20 лет, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП): неалкогольный стеатогепатит (наблюдается у гастро­энтеролога).

При обращении к эндокринологу: жалобы на сухость во рту, ИМТ 32 кг/м², АД 135/80 мм рт. ст.

При лабораторном обследовании: HbA1с – 8,4 %, ГПН – 7,3 ммоль/л, ППГ – 11,4, холестерин – 6,7, ЛПНП – 5,1, ЛПВП – 1,2, триглицериды – 1,4 ммоль/л, АЛТ – 73, АСТ – 81 ЕД/л, креатинин сыворотки – 0,08 ммоль/л, СКФ – 105 мл/мин, тест на микроаль­буминурию отрицательный.

При осмотре офтальмологом и неврологом данных за микроваскуляр­ные осложнения не получено.

Целевым уровнем гликемии для этой пациентки будет HbA_1с< 7 % с учетом отсутствия тяжелых осложнений СД2 и риска тяжелой гипогликемии [7]. В настоящее время получает субмак­симальную дозу метформина, однако на фоне проведенного лечения достиг­нуть оптимального гликемического контроля не удалось. Как известно, СД2 характеризуется прогрессирую­щим течением, что требует интенси­фикации терапии. В качестве второго препарата может быть рекомендован саксаглиптин.

В клиническом исследовании добав­ление саксаглиптина к монотерапии метформином приводило к значитель­ному снижению всех показателей гли­кемического контроля и, что не менее важно, позволяло удерживать глике­мический контроль в течение 3 лет. Данная комбинация ПССП имеет ряд преимуществ, обусловленных низким риском гипогликемий и отсутствием негативного влияния на массу тела. Наблюдение за пациентами, прини­мавшими саксаглиптин и метформин в течение 4 лет, позволило сделать вывод о безопасности этой комбинации. Частота нежелательных явлений, в т. ч. эпизодов гипогликемии, была сопо­ставима с таковой в группе плацебо. Частота подтвержденных гипоглике­мий составила 1 % в группе комбини­рованного лечения и 0,6 % в группе, получавшей метформин и плацебо. На фоне проведенного лечения не отмече­но увеличения МТ, а также клиниче­ски значимых изменений со стороны почек и печени [28].

Следует подчеркнуть, что комби­нируемые препараты действуют на разные патогенетические звенья СД2 – инсулинорезистентность и дисфунк­цию β-клеток, причем метформин, как было показано, способен потенциро­вать действие ингибиторов ДПП-4 и увеличивать концентрацию ГПП-1, стимулируя его секрецию L-клетками, активируя транскрипцию гена проглюкагона и подавляя действие ДПП-4 [29, 30].

При выборе второго препарата необ­ходимо обратить внимание и на сопут­ствующие заболевания. У пациентки обнаружена НАЖБП, которая встре­чается среди 70–90 % больных СД2 и в 40–90 % случаев может сопрово­ждаться синдромом цитолиза [31–33]. Наличие последнего ограничивает возможность применения некото­рых ПССП либо требует постоянного мониторинга печеночных трансами­наз. Преимуществом сакаглиптина может быть отсутствие ограничений применения при синдроме цитоли­за. Его назначение также не требует постоянного контроля за печеночными трансаминазами [34]. Более того, фар­макологические исследования показа­ли сравнительно небольшие измене­ния фармакокинетики саксаглиптина у пациентов с печеночной недостаточ­ностью, т. е. препарат не накаплива­ется в их организме, и следовательно, риск развития нежелательных явлений не увеличивается.

Безусловно саксаглиптин – не единственный препарат, который может быть рекомендован пациентке. В нашей стране широко применяется комбинированная терапия метформи­ном и ПСМ, которые быстро снижают уровень гликемии. Однако использо­вание препаратов данной группы свя­зано с высоким риском гипогликемии и увеличением МТ, что не позволяет обеспечивать баланс между эффек­тивностью и безопасностью терапии СД2. При этом в пользу добавления саксаглиптина к метформину говорят результаты сравнения этой комбина­ции с таковой метформина и ПСМ. Продолжительность данного исследо­вания составила 2 года, в него были включены более 800 пациентов с СД2 и неадекватным гликемическим кон­тролем на фоне монотерапии мет­формином. Показано что саксаглип­тин в комбинации с метформином по эффективности не уступает комбина­ции метформина с ПСМ, но более безопасен в отношении риска разви­тия гипогликемии и увеличения МТ. Динамика HbA1c в обеих группах через 2 года наблюдения составила -0,4 %. При этом частота гипогликемий, отме­ченных в группе саксаглиптина и мет­формина, была в 10 раз ниже, чем в группе сравнения: 3,5 против 38,3 % (р < 0,0001). При этом в группе, полу­чавшей саксаглиптин, независимо от уровня исходного HbA1c была значи­тельно ниже доля пациентов, перенес­ших хотя бы 1 эпизод гипогликемии. При исходном уровне HbA1c < 7 % (целевой уровень 6,5 %) доля таких пациентов в группе, принимавшей глипизид, составила 51 %, тогда как в группе саксаглиптина – только 6,4 % (рис. 3).

Рис. 3. Процент пациентов, перенесших гипогликемию, в зависимости от уровня исходного HbА1с через 2 года наблюдения

В группе комбинированной терапии метформином и саксаглиптином не было отмечено увеличения МТ, тогда как в группе сравнения наблюдался ее рост в среднем на 1,5 кг (р < 0,0001) [35, 36].

Необходимо отметить, что мета­анализ 9 клинических исследований показал неблагоприятное влияние комбинированной терапии метформи­ном и ПСМ на сердечно-сосудистую систему у больных СД2. Было пока­зано, что относительный риск комби­нированной конечной точки, вклю­чающей госпитализацию и смертность, обусловленных ССЗ, независимо от терапии в группах сравнения составил 1,43 (95 % доверительный интервал 1,10–1,85).

По мнению авторов, одной из воз­можных причин является высокая частота гипогликемий на фоне при­менения ПСМ, усугубляемая одновре­менным приемом метформина, пода­вляющим процессы глюконеогенеза в печени, являющегося защитным меха­низмом в отношении гипогликемии. Последняя в свою очередь может про­воцировать развитие острых сердечно­сосудистых нарушений, например ишемии [37]. Преимуществом сакса­глиптина перед ПСМ в данном случае будет не только доказанный низкий риск гипогикемии при комбинации с метформином, но и кардиоваскуляр­ная безопасность препарата.

Таким образом, применение сакса­глиптин в комбинации с метформином является эффективной и безопасной схемой лечения не только в рассма­триваемой клинической ситуации, но и для пациентов с СД2 в целом, позво­ляющей достигать целевых значений гликемии и длительно удерживать гли­кемический контроль без интенсифи­кации терапии.

Добавление саксаглиптина к моно­терапии метформином в обсуж­даемом клиническом случае помимо эффективного снижения показа­телей гликемии будет обеспечи­вать для больной ряд преимуществ (табл. 2).

Таблица 2. Преимущества саксаглиптина у больной с отсутствием контроля СД2 на монотерапии метформином (пример 2)

Больной может быть предложена следующая тактика лечения:

- образа жизни: гипокало­рийная диета и физические нагрузки;

- 2000 мг + саксаглиптин 5 мг однократно в сутки;

- комбинированная антигипертензив­ная терапия;

- коррекция дислипидемии;

- контроль HbA1с через 3 месяца.

Заключение

Безусловно реальная клиническая практика характеризуется огромным многообразием задач и ситуаций, тре­бующих от врача быстрого принятия оптимального решения, позволяю­щего достигать поставленных целей. В отношении СД2 правильное реше­ние предполагает своевременную интенсификацию терапии, выбор наиболее рациональной схемы лече­ния с учетом сопутствующих заболе­ваний, риска возможных нежелатель­ных явлений, обеспечивающей опти­мальное соотношение риск/польза для пациента. Препарат саксаглиптин группы ингибиторов ДПП-4 обладает благоприятным соотношением риск/ польза при применении пациентами с СД2. Эффективно снижая показа­тели гликемии как в монотерапии так и в комбинации с метформином ПСМ и тиазолидиндионами, сакса­глиптин характеризуется хорошими показателями безопасности и пере­носимости, позволяющими широко применять его пациентами с СД2 и такими сопутствующими заболева­ниями, как ожирение, ССЗ, ХБП, НАЖБП и др.