Связь церебральныхфункций и кровотока

Мозговой кровоток (МК; перфузиямозгового вещества) тесно связан схарактером выполняемых головныммозгом (ГМ) функций и интенсивностью его деятельности. Адекватноевыполнение определенной работы требует поступления к ГМ достаточногоколичества кислорода и энергетических субстратов, в первую очередь глюкозы. В нормальных условиях поддержание доставки должного количествакрови, соответственно энергетическихсубстратов и кислорода, обеспечивается сложными механизмами регуляциимозгового кровообращения, благодарякоторым регулируется как поступлениекрови к ГМ в целом (тотальный МК),так и его перераспределение междузонами мозга, принимающими илине принимающими в данный моментучастия в реализации определенныхфункций (локальный или региональный кровоток). Взаимозависимостьфункций ГМ и МК подробно изучаласькак отечественными, так и зарубежными исследователями (Демченко И.Т.,Москаленко Ю.Е., Мчедлишвили Г.И.,Lassen N., Strandgaard N).

Существуют сложные взаимоотношения между состоянием мозговоговещества и уровнем его перфузии.Активация определенных областеймозга, сопровождающаяся увеличением энергетических потребностей,вызывает повышение их перфузии, инапротив, менее интенсивной работецеребральных структур соответствует менее высокий уровень кровотока.Однако не всегда наблюдается полноесоответствие уровня кровотока структурному состоянию мозгового вещества (выраженности атрофии) и интенсивности церебрального метаболизма.При различных патологических процессах, особенно на ранних стадияхразвития заболевания, возможно сочетание зон высокого и низкого кровотока, участков повышенного и сниженного метаболизма. Уменьшение кровотока может быть до определеннойстепени компенсировано повышениемкстракции кислорода и глюкозы [11].Ограничение поступления крови кГМ (олигемия, церебральная гипоперфузия – ЦГ), не достигающее критического уровня, вызывающего ишемический некроз ткани (инфаркт),ведет к нарушению метаболизма, чтоможет компенсироваться повышением экстракции кислорода и глюкозыиз крови. Возникающие при этомфункциональные нарушения могутприводить к включению сложных
механизмов отсроченного повреждения вещества ГМ [5]. Уровень кровотока, при котором инициируютсяэти процессы, может варьироваться в зависимости от локализации областинарушенного кровотока, преимущественной гипоперфузии в белом илисером веществе, индивидуальных, вт. ч. генетически детерминированных, особенностей обмена веществ,некоторых других факторов.

Как правило, имеется соответствие выраженности и локализацииатрофических изменений и локального снижения кровотока. Вместе стем нормальный уровень кровотокаможет наблюдаться в областях мозга свыраженными атрофическими измествия между выраженностью атрофиимозгового вещества по результатаммагнитно-резонансной томографии(МРТ) и состояния кровотока разнообразны. Так, при различных типахдеменции могут страдать отдельныеучастки мозга при достаточно длительной сохранности других его отделов. При различных патологическихпроцессах клетки мозга могут подвергаться атрофии в разной степени;например, на фоне гибели части клеток глии при относительной сохранности нейронов и их связей функциимозга могут оставаться интактными,кровоток – высоким [7]. С другойстороны, снижение кровотока, соответствующее выраженности атрофии,может быть связано с уменьшениемпотребности тканей в кислороде, атакже нарушением функций оставшихся клеток.

Причины развития ЦГ

Причины возникновения ЦГ разнообразны и включают как непосредственное поражение артерий, кровоснабжающих ГМ, так и нарушениемеханизмов, поддерживающих постоянство притока крови к мозгу в условиях нестабильности системного артериального давления (АД).

С учетом того, что основная массабелого вещества больших полушарий получает кровь из артерий малого калибра, представляется очевиднойроль микроангиопатий в развитииЦГ. Поражение белого вещества тесноассоциировано с развитием когнитивных нарушений. Одной из основныхпричин поражения белого веществаявляется артериальная гипертензия(АГ), причем выраженность поражения мозгового вещества определяетсяуровнем АД, длительностью АГ и некоторыми другими факторами [12, 24].

Основной причиной поражения артерий малого калибра являются АГ и сахарный диабет (СД). Сосуществование двух заболеваний взначительной степени ускоряет развитие сосудистого поражения головного мозга. Результаты исследований,проведенных при помощи однофотонной эмиссионной компьютернойтомографии, свидетельствуют о том,что у больных СД типа 2 (СД2) регистрируется снижение как общего, таки регионарного МК примерно на 30 %[27]. Сходные данные о сниженииутилизации глюкозы мозговой тканью (гипометаболизм, соответствующий гипоперфузии) были выявленыпри использовании позитронно-эмиссионной томографии у больныхСД2 [35].

Следует, однако, подчеркнуть, чтосуществование прямой связи междуналичием СД2, уровнем гликемии,состоянием когнитивных функций иинтенсивностью МК было подтверждено не всеми исследователями [49].Отсутствие линейной зависимостимежду указанными показателями свидетельствует об исключительной сложности взаимоотношений МК и функций ГМ, существовании многочисленных факторов, влияющих на характерэтих взаимоотношений. Характер иинтенсивность изменений локальногоМК у больных СД2 в значительнойстепени определяются выраженностьюатрофических изменений веществабольших полушарий ГМ [45].

Важной причиной формированияЦГ является атеросклеротическое стенозирующее поражение магистральных артерий головы, в первую очередь внутренних сонных артерий (СА).В условиях экспериментального сужения (частичной перевязки) одной изСА у животных снижение кровотока
регистрируется как в сером, так и вбелом веществе соответствующегополушария, однако в большей степени страдает именно белое вещество[47]. Значимость указанного факторавозрастает при нарушении возможности обеспечения коллатерального кровоснабжения через сосуды виллизиевакруга, пиальные артерии. Результатынейропсихологического тестированиясвидетельствуют о наличии прогрессирующих нарушений высших мозговыхфункций, обусловленных поражением полушария, гомолатерального поотношению к стороне гемодинамически значимого стеноза внутренней СА[26]. Когнитивное снижение, особенно характерное для поражения сосуда, кровоснабжающего доминантноеполушарие, наблюдается даже у больных с асимптомным стенозом внутренней СА [23].

Причиной развития ЦГ могут бытьсостояния, характеризующиеся низкимсердечным выбросом, обусловленнымпатологией миокарда. Предполагаетсяучастие в развитии ЦГ и других механизмов регуляции системного и регионального кровообращения, нарушенных у больных ишемической болезньюсердца (ИБС), застойной сердечнойнедостаточностью [19]. Вероятностьразвития ЦГ и, соответственно, когнитивных нарушений возрастает упациентов с нарушениями системнойгемодинамики, в частности артериальной гипотензией, обусловленнойтяжелыми нарушениями сердечногоритма и проводимости (полной поперечной блокадой) [43]. Получены данные о том, что значительное снижениесердечного выброса и соответствующее ему снижение МК ассоциированы с нарушением исполнительныхфункций [20].

Вероятно, это может быть связанос поражением белого вещества, прилежащего к подкорковым ядрам, обеспечивающим функционированиефронто-субкортикальных связей [15].Примечательно, что у пациентов с низким сердечным выбросом преимущественно страдает подкорковое, а неперивентрикулярное белое вещество.Важной причиной ЦГ является неадекватно низкий уровень АД, в частности, обусловленный избыточнымприменением антигипертензивныхпрепаратов. У определенных групппациентов, нуждающихся в антигипертензивной терапии, ее проведениетребует особой осторожности в отношении предупреждения артериальнойгипотензии. К ним относятся больныес двусторонним гемодинамически значимым стенозом внутренних СА, лицав возрасте старше 75 лет, некоторымидругими патологическими состояниями. Избыточное снижение системногоАД у лиц старческого возраста (систолическое давление – менее 110 мм рт. ст.)не только не снижает риска развитиякогнитивных нарушений, как это былопродемонстрировано в исследованииHYVET-COG [31], но и может бытьассоциировано с повышенным рискомразвития деменции [18].

Непременным условием формирования в этих условиях ЦГ являетсянарушение функционирования ауторегуляции мозгового кровообращения,эффективность которой снижается свозрастом, при наличии АГ, эндотелиальной дисфункции, некоторых другихпатологических состояний, пораженийцеребральных артерий мелкого калибра [20].

Значимым фактором возникновения ЦГ с последующим развитиемкогнитивных нарушений являетсявсевозрастающее число оперативныхвмешательств, проводимых в условиях искусственного кровообращения[1]. Совершенствование анестезиологической помощи таким пациентам,обеспечение современных методовподдержания адекватной системнойгемодинамики несомненно способнывести к уменьшению частоты случаев интраоперационной церебральнойишемии. Вместе с тем риск развитиягипоперфузии остается высоким упациентов, нуждающихся в хирургическом лечении по поводу ИБС, со стенозирующим поражением магистральных артерий головы, в первую очередь внутренних СА. Так, при анализерезультатов 4047 случаев реваскуляризации миокарда было установлено, что частота периоперационного инсульта у пациентов с изолированной ИБС составила 1,9 %, тогда как при сопутствующем стенозирующем поражении СА она возросла до 9,2 % [10].

Возникновение ЦГ способно вестине только к поражению белого вещества, но и к вовлечению в патологический процесс коры больших полушарий, расположенной в зонах водоразделов – на границе территорий, кровоснабжающихся основными интракраниальными артериями. Низкий
уровень системного АД может вести кзначительному снижению кровотокав этих областях, что в итоге приводитк возникновению билатеральных мелких очагов инфаркта в коре большихполушарий [6]. Особенно уязвимыми являются передние отделы лобныхдолей и теменно-затылочные области.Малые корковые инфаркты, обусловленные дефицитом кровообращенияв зонах смежного кровообращения,характеризуются изменениями преимущественно в коре больших полушарий, проявляясь зонами гранулярнойатрофии коры, которые распространяются от полюса лобных долей к вертексу, достигают затылочных долей,нередко вовлекая медиальные отделаполушарий [44].

Пути, по которым развиваетсяповреждение вещества ГМ в условияхЦГ, многообразны и, как и в другихситуациях ишемии, не могут быть сведены исключительно к острому ишемическому некрозу (инфаркту) и/илиапоптозу. Регистрируется преимущественное поражение белого вещества в
виде демиелинизации, гибели аксоновклеток, со временем нарастающих вобъеме очагов глиоза с последующейгибелью нейронов. В целом именностепень и длительность ЦГ определяютвыраженность неврологического дефицита и темпы его прогрессирования,однако в реализации повреждающегодействия ишемии принимает участияряд факторов: активация микроглии иматриксных металлопротеиназ, нарушение целостности гематоэнцефалического барьера, гибель олигодендроцитов [33, 40, 48]. Различные клеткихарактеризуются неодинаковой чувствительностью к ишемии; в большейстепени уязвимыми являются холинергические нейроны [36]. В итоге серииуказанных событий мозговое веществогибнет, что может быть выявлено нетолько при морфологическом, но ипри нейровизаулизационном исследовании. Считается, что наблюдаемыепри анализе МРТ-изображений атрофия коры больших полушарий, явления лейкоареоза, коррелирующие снарушением когнитивных функций,являются следствием ЦГ [29].

ЦГ и когнитивные нарушения

В Международной классификацииболезней 10-го пересмотра термин“гипоперфузионная деменция” отсутствует. Хотя есть основания полагать,что развитие когнитивного снижения,обусловленного сосудистым поражением ГМ, связано именно с состоянием ЦГ. Продемонстрировано развитиесосудистых умеренных когнитивныхнарушений у пациентов со сниженнымМК [8]. Установлено, что именно утаких больных в последующем наблюдается максимальный риск развитиятяжелой деменции и инвалидизации.

Серьезную проблему представляет собой постинсультная деменция, развивающаяся у значительногочисла пациентов, перенесших мозговой инсульт. Считается, что локальное снижение МК у лиц, перенесшихинсульт, запускающее сложную последовательность патологических процессов, лежит в ее основе [13]. Важнуюроль играет локализация очага поражения, о чем свидетельствует, например,острое начало деменции при перенесенном инсульте в “стратегических”зонах мозга. Особенности клиническихпроявлений когнитивных нарушений взначительной степени определяютсялокализацией областей нарушенного кровотока (в частности, корковые,подкорковые), выраженностью ЦГ,
факторами, определяющими выживаемость нервной ткани в условиях неблагоприятного воздействия (ишемии) ивозможности течения репаративныхпроцессов. В определенной степенивыраженность и клинические особенности имеющегося когнитивногодефицита (или в развернутой стадиизаболевания – деменции) ассоциированы с локализацией и обширностьюзон гипоперфузии [9].

Интерес представляют данные о том,что ЦГ может быть ассоциированной нетолько с развитием сосудистой деменции, но и с болезнью Альцгеймера(БА). Результаты экспериментов,проведенных на модели животных,показали, что значительное снижениеМК вызывает поражение капилляровв виде дегенерации их стенок, ещеболее ухудшающее доставку кислорода и глюкозы к мозгу [16]. Важнойсоставляющей патологического процесса, объединяющего нейродегенеративное и ишемическое поражениеГМ, является нарушение целостностигематоэнцефалического барьера [14].Считается, что дефицит кислорода иглюкозы создает условия для реализации и/или прогрессирования истинного нейродегенеративного процесса.При помощи оригинальной разработанной нейровизуализационной системы, позволяющей получать совмещенное диффузионно-взвешенное иструктурное изображение, были выявлены зоны сниженного кровотока какв сером, так и белом веществе большихполушарий ГМ [46].

Вероятность развития БА илисмешанной деменции выше у лиц сизвестными имеющимися факторамисердечно-сосудистого риска (АГ, СД,стенозирующее поражение магистральных артерий головы), а также при ихсочетании. Вместе с тем установлено,что у значительного числа пациентовс БА в отсутствие гемодинамическизначимых стенозов СА и признаковгипертонической микроангиопатиивыявляются очаги малых инфарктовв коре больших полушарий, преимущественно в зонах водоразделов. Естьвсе основания полагать, что они являются следствием гипоперфузии, обусловленной эпизодами снижения АД[44]. Интересно, что именно в нижней зоне смежного кровообращения(зубчатой извилине, трансэнторинальной коре, субикулуме) регистрируетсямаксимальная плотность сенильныхбляшек у пациентов с заболеваниямисердечно-сосудистой системы по сравнению с контрольной группой [42].

Характерным для пациентов с БАявляется снижение как локальногокровотока, так и интенсивности энергетического метаболизма (определяли по уровню утилизации глюкозы при помощи позитронно-эмиссионной томографии) в теменно-височной коре, задних отделах поясной извилины. Указанные изменения регистрируются не только у пациентов с развернутой картиной заболевания, но и у больных с умеренными когнитивными нарушениями, а также у членов семейс наследственной формой БА до развития когнитивных нарушений [23].

В целом локальное снижение МКчасто наблюдается как при БА, так и присосудистой деменции, причем, согласно результатам некоторых исследований, частота обнаруженных нарушений может быть выше при первичномнейродегенеративном процессе [30].Вместе с тем причинно-следственнаясвязь нарушения церебральных функций и кровотока представляется далеконе всегда очевидной. В ряде случаев прикогнитивных нарушениях сосудистогогенеза нарушение поступления кислорода и глюкозы к отдельным областямГМ вызывает гибель или дисфункциюнейронов, являясь причиной формирования неврологического дефицита.С другой стороны, при некоторых патологических состояниях, не связанныхс первичным поражением сосудистогорусла (нейродегенерация, демиелинизирующие процессы), наблюдается нетолько уменьшение локального кровотока, но и снижение экстракции кислорода, а также глюкозы веществом мозга.Указанные изменения могут быть обусловлены гибелью части нейронов иглиальных клеток или уменьшениеминтенсивности их метаболизма, чтоприводит к снижению потреблениякислорода и энергетических субстратов. Вероятно, и эффективность лечения, направленного на восстановлениесниженного кровотока, в этих случаяхокажется различной.

Возможности коррекции сниженного кровотока

Основными направлениями леченияпациентов с когнитивными нарушениями на сегодняшний день являютсявосполнение дефицита ацетилхолинав ГМ и, вероятно, применение препаратов, оказывающих нейропротективное и/или нейротрофическое действие. Целью такой терапии является
замедление прогрессирования заболевания и уменьшение выраженностикогнитивного дефицита. Устранениефакторов сердечно-сосудистого рискаразвития сосудистой деменции можетоказать определенное защитное действие. Однако следует отметить, что вслучае уже сформировавшегося когнитивного дефицита эти меры, в т. ч. коррекция уровня АД, гликемии, способны снижать темпы прогрессированияпатологического процесса, однако,как правило, не в состоянии устранятьсуществующие нарушения.

С учетом сведений о связи ЦГ сразвитием когнитивных нарушенийдля лечения пациентов с указаннымирасстройствами возможно применятьпрепараты, обладающие сосудорасширяющим действием, улучшающиемикроциркуляцию. Целый ряд препаратов, обладающих вазодилатирующимдействием, оказывает положительноевоздействие на состояние больных скогнитивными нарушениями, причемклиническое улучшение сопровождается увеличением МК [3, 25]. Одним

из таких препаратов является Вазонит(пентоксифиллин), помимо сосудо-расширяющего действия обладающийрядом ценных эффектов. Действие препарата обусловлено угнетением активности фосфодиэстеразы, вследствиечего возрастает концентрация циклического АМФ, развивается вазодилатация и снижается периферическоесосудистое сопротивление. Вазонитспособен улучшать деформируемостьэритроцитов, что обеспечивает снижение вязкости крови и улучшает микроциркуляцию. Именно вследствие сочетанного эффекта в отношении микроциркуляции и снижения сосудистогосопротивления применение Вазонитасопровождается повышением органной перфузии и увеличением поступления кислорода в ткани.

Большой интерес представляетспособность Вазонита ингибироватьсинтез ряда провоспалительных цитокинов, в частности фактора некроза опухоли α, интерлейкинов-1 и-6, трансформирующего фактора β,интерферона-γ [32, 17]. Эти эффектыбыли выявлены не только в условияхэксперимента, но и у больных ИБС.Интересно, что снижение экспрессиипровоспалительных цитокинов сопровождалось улучшением клиническогосостояния больных [39]. Полученыданные о способности Вазонита повышать активность супероксиддисмутазы и каталазы, уменьшая тем самыминтенсивность процессов перекисного окисления при повреждениитканей [37].

Накоплен значительный опыт применения Вазонита при различных формах цереброваскулярных расстройств[4]. Опубликованы результаты клинических исследований, посвященныхизучению эффективности примененияпентоксифиллина в качестве средства,замедляющего прогрессирование сосудистой деменции [29]. Имеются определенные положительные результатыпри лечении пентоксифиллином пациентов с мультиинфарктной деменцией [34]. Систематизированный обзоррезультатов 20 исследований эффективности применения пентоксифиллина у пациентов с сосудистой деменцией в целом позволил констатироватьдостоверно большую эффективностьприменения препарата по сравнениюс плацебо [38]. Авторы отметили существенные различия в дизайне проведенных исследований, что не позволило провести корректное сопоставлениевсех имеющихся работ. На результатыисследования в значительной степениоказали влияние точность формулирования задач и выбор критериев сосудистой деменции. Максимально раннееначало лечения в отсутствие сформировавшегося выраженного когнитивного дефекта способно оказать болеезначимый положительный эффект.

В целом Вазонит характеризуетсяхорошей переносимостью; не былополучено данных о достоверном повышении риска возникновения геморрагических (в т. ч. гастроинтестинальных)осложнений терапии, а также прочихсерьезных нежелательных побочныхэффектов при его применении. Важно,что при применении Вазонита в терапевтических дозировках значимыхколебаний системного АД не наблюдалось, не было также зарегистрированоявлений внутричерепного синдромаобкрадывания.

Приведенные данные позволяютпредполагать целесообразность применения Вазонита у пациентов с когнитивными нарушениями на фонеявлений ЦГ.