Применение нимесулида в ревматологии


Зайцева Е.М., Алексеева Л.И.

Рассматриваются особенности нимесулида (Найза) в сравнении с другими нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Установлено, что нимесулид относится к группе частично селективных НПВП, для которых характерно преимущественное подавление ЦОГ-2. Обсуждаются механизмы действия нимесулида при ревматических заболеваниях, в частности при остеоартрозе. Приводятся данные о его высокой клинической эффективности и безопасности. Подчеркивается, что нимесулид является эффективным препаратом для лечения заболеваний суставов и позвоночника: оказывает быстрое и выраженное анальгетическое и противовоспалительное действия; не обладает хондротоксическими свойствами; по частоте нежелательных эффектов сравним с большинством наиболее часто используемых НПВП.

Заболевания суставов и позвоночника представляют значительную проблему для современной медицины, т. к. способствуют развитию функциональной недостаточности опорно-двигательного аппарата и как следствие – снижению илипотере трудоспособности. При этом какпричина инвалидизации больных заболевания суставов занимают 3-е место(после сердечно-сосудистых и онкологических).

Основным симптомом данной группызаболеваний является боль в суставахи спине. И поскольку распространенность различных заболеваний опорно-двигательного аппарата неуклонно растет, отмечается рост потреблениянаселением анальгетиков и нестероидных противовоспалительных препаратов(НПВП).

НПВП – группа лекарственныхпрепаратов с различной химическойструктурой, обладающих анальгетическими, противовоспалительными ижаропонижающими свойствами. Послеприема внутрь все НПВП практическиполностью всасываются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), а их активные метаболиты обладают высокой тропностью к белкам плазмы (преимущественно альбуминам). Выводятся НПВП восновном через почки. Препараты данной группы различаются по скорости наступления лечебного эффекта, определяемой временем достижения максимальной концентрации в плазме, и подлительности эффекта, зависящей отвремени полувыведения препарата.Механизм действия НПВП связан свмешательством в метаболизм арахидоновой кислоты, который, как известно, может идти по двум путям, важнейшееместо в котором занимает циклооксигеназа (ЦОГ; рис. 1).

Метаболизм арахидоновой кислоты

ЦОГ может существовать в виде двухизоформ – ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ПричемЦОГ-1 является источником синтезапростагландинов (ПГ), обеспечивающих физиологическую работу клеток, ипостоянно присутствует в большинстветканей организма человека, в то время как ЦОГ-2 синтезируется при различных воспалительных процессах и способствует синтезу провоспалительныхПГ, накапливающихся в очаге воспаления [1, 2]. ПГ характеризуются широкимспектром действия: являясь медиаторами воспаления, они обладают вазодилатирующими свойствами, повышаютпроницаемость сосудов; способствуяразвитию отека и экссудации, потенцируют действие гистамина и брадикини-
на; снижают порог болевой чувствительности, а также оказывают центральноедействие – повышают чувствительность центров гипоталамуса к действиюпирогенов.

В последние годы отмечается ростинтереса к роли ЦОГ-2 в развитиигиперальгезии, что вызвано полученными данными об увеличении концентрации фермента в очаге воспаления, атакже его экспрессии в спинном мозге.Считается, что противовоспалительный эффект НПВП связан именно с ингибированием ЦОГ-2, а развитиепобочных явлений – с блокадой ЦОГ-1.В связи с этим особого вниманиязаслуживают НПВП, механизм действия которых заключается в подавлении ЦОГ-2. Согласно рекомендациямAHRQ (Agency for Healthcare Quality andResearch), все НПВП могут быть разделены на неселективные, селективные ЦОГ-2 ингибиторы (класс коксибов)и частично селективные (с преимущественным подавлением ЦОГ-2) [3].К последней группе препаратов относится нимесулид.

Нимесулид был создан в 1980 г., он относится к классу сульфонанилидов. Препарат обладает высокой биодоступностью, после перорального приема 50%-ная концентрация нимесулида в плазмедостигается уже через 30 минут, а максимальная концентрация – через 1,5–2,5 часа, благодаря чему препарат оказываетдовольно быстрое анальгетическое действие [4, 5]. Нимесулид связывается сбелками плазмы на 95 %, подвергается биотрансформации в печени и выводится через почки и кишечник. Периодполураспада нимесулида составляет от1,8 до 4,7 часа, но ингибиция ЦОГ-2сохраняется до 8,0 часов (в синовиальной жидкости – до 12,0) [6]. Механизм действия нимесулида включает:
• подавление высвобождения гистамина из базофилов и тучных клеток;
• блокирование протеинкиназы С ифосфодиэстеразы 4-го типа, приводящее к ингибированию продукциисупероксидных радикалов;
• ингибирование синтеза металлопротеиназ;
• ингибирование активности протеаз;
• подавление синтеза интерлейкина-1 и фактора активации тромбоцитов;
• подавление высвобождения факторанекроза опухоли α.

Нимесулид был подробно изучен вряде клинических исследований. Одноиз них – исследование Kullich W.C. исоавт. [7], в которое были включены20 пациентов с гонартрозом и/иликоксартрозом II–IV стадий и выраженной болью в суставах. Группу контролясоставили 22 добровольца без артралгий. Больные принимали нимесулид в дозе200 мг/сут в течение 3 недель.

Помимо доказательства клиническойэффективности нимесулида в исследовании были получены важные данныео механизме действия препарата. Присравнении со здоровыми добровольцами у больных остеоартрозом (ОА) нафоне приема нимесулида отмеченодостоверное снижение уровня олигомерного матриксного протеина (COMP)и металлопротеиназ (ММР) 3 и 8 в сыворотке крови через 3 недели терапии.Концентрация ММР-1 также снижалась, но статистически недостоверно (табл. 1).

Динамика уровней COMP и ММР на фоне терапии нимесулидом

Известно, что ММР-1, -8 и -13 играют значительную роль в патогенезе ОА, инициируя деградацию коллагена II типа, фрагменты которого в дальнейшем подвергаются расщеплению ММР-3 [8, 9]. Полученные данные о снижении этихпоказателей на фоне терапии нимесулидом имеют большое значение,поскольку свидетельствуют об уменьшении деградации суставного хряща.В настоящее время доказано наличиепозитивной корреляции между уровнемСОМР в сыворотке крови и рентгенологической стадией ОА (по Kellgren и Lawrence) [10]. Кроме того, выявленаположительная корреляция данногопоказателя с наличием у больных ОАсиновитов [11].

Известно, что нимесулид, как и егоосновной метаболит 4-гидроксинимесулид, выступает в качестве акцептора свободных радикалов кислорода [12,13], которым отводится значимая рольв патогенезе ревматических заболеваний. В ходе изучения НПВП появилосьпредположение о наличии у нимесулидаантиоксидантных свойств, способствующих уменьшению воспаления при ревматических заболеваниях. В частности,Zheng S.X. и соавт. [14] опубликовалиданные о том, что нимесулид и 4-гидроксинимесулид способны не только акцептировать, но и ингибировать свободные радикалы.

Для проверки данной гипотезы использовалось изучение статусаглутатион-S-трансфераз (ГСТ), являющихся детоксикационными изоэнзимами [15], обеспечивающими защиту клеток от токсических эффектов свободныхрадикалов.

В исследование Kullich W.C. и соавт.[16] вошли 20 больных в возрасте41–71 года с ОА коленных суставов и23 здоровых добровольца. Все больныеОА принимали нимесулид в дозе 200 мг/сут, длительность терапии составила 3 недели. У больных ОА определялисьуровни ГСТ, ММР-3 и тканевого ингибитора ММР-3 – TIMP.

У больных ОА до начала приема нимесулида концентрация ГСТ была значительно ниже по сравнению со здоровыми добровольцами. После 3-недельнойтерапии нимесулидом у данной группы пациентов отмечено достоверноеповышение уровня ГСТ – примерно на64 % (р < 0,05), при этом он достигал значений, сопоставимых со здоровымконтролем.

Помимо этого в ходе исследованиябыло зарегистрировано снижение концентрации ММР-3 в группе больных,принимавших нимесулид (р < 0,001).Исследование уровня TIMP достоверных изменений за период терапии невыявило. Но было зафиксировано повышение значений индекса, представляющего собой соотношение TIMP/ММР-3. Рост индекса более чем на 20 % былотмечен у 64,7 % пациентов, что свидетельствует об уменьшении деградациихряща у больных, получающих нимесулид. Таким образом, эти данные свидетельствуют об отсутствии у нимесулидахондротоксических свойств.

Среди препаратов, обладающих анальгетическими свойствами, большинствопациентов отдают сегодня предпочтение НПВП. Высокая эффективностьлекарственных средств этого класса в купировании боли подтверждена вмножестве клинических исследований.В некоторых из них проводилось сравнение анальгетического эффекта НПВП и опиоидных препаратов у больных ОА. Так, сравнительное изучение эффективности диклофенака в дозе 100 мг/сут и опиоидного анальгетика декстропоксифена в дозе 180 мг/сут в комбинациис парацетамолом до 2 г/сут показало достоверно более выраженное уменьшение интенсивности боли (р = 0,05)и увеличение функциональной активности (р = 0,01) в группе больных, принимавших НПВП. Исследование было проведено на большой когорте больных ОА (846 человек), длительность наблюдения составила 8 недель[17]. Аналогичные результаты былиполучены в исследовании Beaulieu А.и соавт. [18], в котором участвовали107 больных ОА, принимавших диклофенак 75–100 мг/сут или трамадол 200–400 мг/сут + парацетамол “по требованию”. Статистически значимое уменьшение выраженности боли в суставахбыло выявлено в обеих группах, приэтом эффективность препаратов оказалась идентичной.

Эффективность нимесулида при ОАподтверждена многочисленными клиническими исследованиями. На сегодняшний день получены доказательства, чточастично селективные НПВП сопоставимы по эффективности с неселективными [3]. В исследовании Kullich W.C. исоавт. [7] изучалось влияние нимесулидана симптомы ОА. Оценка эффективности препарата проводилась с использованием опросника WOMAC. Было зарегистрировано достоверное улучшение повсем оцениваемым параметрам – боли,скованности и функциональной недостаточности (рис. 2, табл. 2).

Динамика боли в суставах на фоне приема нимесулида

По результатам длительного (12-месячного) сравнительного исследованиянимесулида 200 мг/сут и напроксена750 мг/сут у 370 больных ОА эффективность обоих препаратов была практически одинаковой: изменение суммарногоиндекса WOMAC в конце исследования составило 22,5 % в группе нимесулидаи 19,9 % в группе напроксена. Числопобочных явлений оказалось ниже вгруппе больных, принимавших нимесулид, – 47,5 % против 54,5 % [19].

Оценка эффективности препарата Найз врачом и пациентом

Финскими авторами (Pohjolainen Т. исоавт.) [20] были опубликованы результаты рандомизированного двойногослепого сравнительного исследованияэффективности нимесулида и ибупрофена у пациентов с острой болью внижней части спины. В исследованиебыли включены 104 пациента в возрастеот 18 до 65 лет, получавших в группахпо 52 пациента нимесулид 200 мг/сут или ибупрофен 1800 мг/сут в течение10 дней. Интенсивность боли в спинеи физическая активность пациентов оценивались с помощью опросникаОсвестри. Улучшение по всем оцениваемым параметрам отмечено в обеихгруппах, однако через 10 дней терапиинимесулид вызывал более выраженное уменьшение интенсивности боли вспине (р < 0,05). Кроме того, при приемеибупрофена наблюдалось большее количество побочных эффектов со стороныЖКТ.

Динамика индекса WOMAC на фоне приема нимесулида

В НИИР РАМН также было проведено несколько исследований по изучениюэффективности и переносимости нимесулида при ОА и болях в нижней частиспины. В одном из них участвовали 40 больных в возрасте 49–79 лет, из них 32 –с ОА, и 8 – с ревматоидным артритом.Включенные в исследование пациентына протяжение 5 лет и более страдалиартериальной гипертензией. Больные были рандомизированы в две группы: первая принимала диклофенак в дозе100–150, вторая – нимесулид (Найз) вдозе 200–400 мг/сут. Продолжительность исследования составила 20 дней.

Эффективность Найза оказалась сопоставимой с таковой диклофенака. В то же время среди больных, получавших Найз, не было отмечено значимого изменения уровня артериального давления, увеличения потребности в антигипертензивных препаратах, тогда как в группе диклофенака было зарегистрировано достоверное повышение среднесуточного систолического артериального давления, в связи с чем препарат был отменен у 8 больных.

В 2008 г. было проведено открытое сравнительное исследование эффективности и безопасности Найза в сравнении с ибупрофеном. В исследование вошли 40 больных женского пола с ОА коленных суставов и остеопорозом поясничного отдела позвоночника или шейки бедра с болями в нижней части спины. При этом 20 пациенток принимали Найз по 200 мг/сут, а 20 – ибупрофен 1200 мг/сут. Обе группы больных были сопоставимыми по возрасту, длительности болезни, индексу массы тела, интенсивности боли в суставах и спине по ВАШ. Через 2 недели терапии отмечено статистически значимое уменьшение интенсивности боли, скованности и суммарного индекса WOMAC в обеих группах. Однако суммарный показатель боли на фоне приема Найза был ниже, чем при приеме ибупрофена (173,5 ± 66,1 против 182,3 ± 53,7 мм). При оценке индекса Освестри достоверные изменения были зафиксированы только в группе больных, принимавших Найз. Таким образом, Найз оказывал более быстрый и выраженный анальгетический эффект, в т. ч. и на боль в нижней части спины. Рис. 3 демонстрирует эффективность Найза у включенных в исследование больных.

В связи с ростом потребности вНПВП среди населения возникаетпроблема безопасности использования данных препаратов, т. к. НПВПобладают рядом побочных эффектов,наиболее частыми из которых являются т. н. класс-специфические, связанные с подавлением активности ЦОГ-1.К ним относятся патология желудка,тонкой и толстой кишок (развитие диспепсических симптомов, эрозий, язв,желудочно-кишечного кровотеченияи перфораций), расстройство агрегации тромбоцитов, нарушение функции почек и сердечно-сосудистой системы.При этом значительную когорту больных, нуждающихся в приеме НПВП,составляют лица пожилого возраста,страдающие различными сопутствующими заболеваниями. Вследствие этогориск развития побочных эффектов у них значительно возрастает. РазвитиеНПВП-гастропатий в основном связано с блокадой ЦОГ-1, приводящей кподавлению синтеза цитопротективныхПГ – ПГE2 и ПГI2.

Рассматриваются следующие механизмы защитного действия ПГ на слизистую оболочку желудка:
• локальная вазодилатация (улучшениекровотока);
• повышение секреции слизи;
• стимуляция пролиферации эпителия.

Следует отметить, что частота обнаружения язв ЖКТ при эндоскопии у больных, не предъявляющих субъективных жалоб, также высока, как и у пациентов с симптомами диспепсии. К факторам риска развития НПВП-гастропатий относятся [21]:
• возраст старше 65 лет;
• тяжелое поражение ЖКТ в анамнезе (язвы, кровотечения, перфорации);
• применение высоких доз НПВП;
• сочетанный прием двух и более препаратов этой группы, включая низкие дозы ацетилсалициловой кислоты;
• одновременный прием антикоагулянтов и кортикостероидов;
• коморбидные заболевания (сердечно-сосудистая патология и др.);
• инфекция Helicobacter pylori.

Сочетанное применение низких доз аскорбиновой кислоты (АСК) как с неселективными, так и с селективными НПВП существенно повышает вероятность серьезных осложнений со стороны ЖКТ. По данным ряда авторов, одновременный прием этих препаратов увеличивает риск развития НПВП-гастропатий в 2–4 раза [22, 23], причем применение кишечнорастворимых форм НПВП не приводит к снижениюриска серьезных побочных эффектов[24, 25]. При этом имеются сведения о меньшей частоте (примерно на 50 %)возникновения НПВП-гастропатий прикомбинации АСК с селективными ингибиторами ЦОГ-2. В связи с высокойчастотой развития различных побочныхэффектов со стороны ЖКТ, согласнорекомендациям ACG (American Collegeof Gastroenterology) от 2008 г., всем больным с повышенным риском развитияданных осложнений следует назначатьгастропротективную терапию. В ходе исследований показано, чтоиспользование H-блокаторов не является надежным средством профилактики язв ЖКТ. По мнению большинства исследователей, ингибиторы протонной помпы обладают преимуществом в предупреждении НПВП-индуцированных язв и диспепсии.

Существует ряд зарубежных исследований по изучению частоты осложнений со стороны ЖКТ, вызываемых НПВП.Так, Bradbury F. и соавт. сравнили частоту таких осложнений при приеме трехчасто используемых в клинической практике препаратов: диклофенака (принимали 3553 больных), нимесулида (3807 больных) и ибупрофена (1470 больных). Анализ результатов показал, что частота НПВП-гастропатий была меньше в группе нимесулида по сравнению с диклофенаком (8,1 и 12,1 % соответственно) и сопоставима с ибупрофеном (8,1 и 8,6 % соответственно) [26]. Двукратное уменьшение риска развития осложнений со стороны ЖКТ на фоне приема нимесулида (по сравнению с другими НПВП) подтверждена Conforti A. и соавт., проанализировавшими 10 608 зафиксированных случаев побочных эффектов у больных, принимающих НПВП [27].

Отдельно был изучен риск развития кровотечений из ЖКТ при приеме различных НПВП. Laporte J. и соавт. была проведена оценка сообщений о желудочно-кишечных кровотечениях – всего 2813 случаев [28]. В группу контроля вошли 7193 больных. Безопасность нимесулида оказалась выше, чем у других часто используемых НПВП: относительный риск кровотечения для нимесулида составил 3,2, для диклофенака – 3,7, для мелоксикама – 5,7, и для рофекоксиба – 7,2.

В НИИР в 2007–2008 гг. тоже изучались нежелательные явления, связанные с приемом НПВП. С этой цельюанализировались стационарные больные (322 человека) с различными ревматическими заболеваниями, принимавшие нимесулид в течение года до момента госпитализации, а также продолжавшие прием препарата в стационаре [29]. Частота различных нежелательных явлений, возникших на фоне приема нимесулида, представленав табл. 3.

Частота побочных эффектов на фоне приема нимесулида

Большинство эндоскопически выявленных язв слизистой оболочки ЖКТ было бессимптомным. Cтойкое повышение АД в период госпитализации было отмечено у 11,5 % больных. Среди лиц, исходно имевших эту патологию, частота дестабилизации АД была существенно выше, чем в целом по группе, и составила 26,8 %. Эти данные аналогичны результатам крупных международных исследований (таких, например, как CRESCEN), в которых изучалось влияние НПВП на АД в группах больных,страдавших артериальной гипертензией, где этот показатель составлял 16–30 % для различных препаратов. Необходимо также учитывать, что многие больные, страдающие артериальной гипертензией, не получают адекватной терапии и не придерживаются назначенных им схем терапевтического контроля АД. В нашем исследовании не было зафиксировано патологии со стороны печени (желтухи, гепатомегалии и печеночной недостаточности), а повышение уровня трансаминаз в 2 раза и более отмечено только у больных ревматоидным артритом, принимавших одновременно с нимесулидом цитостатики (метотрексат и лефлуномид), в связи с чем развитие данного нежелательного явления трудно отнести на счет только нимесулида.

В 1997–2001 гг. Traversa G. и соавт.провели большое популяционное исследование частоты гепатотоксическихреакций. За указанный период былопроанализировано возникновение нежелательных явлений у 397 537 больных.По данным авторов, суммарная частота гепатотоксических реакций на фонеприема различных НПВП составила 29,8на 100 тыс. пациенто-лет. При анализечастоты возникновения данных осложнений для отдельных НПВП получены следующие данные: для нимесулида этот показатель был равен 35,3, для диклофенака – 39,2, для кеторолака – 66,8 и для ибупрофена – 44,6 [30].

В целом с 1985 по 2000 г. зафиксировано всего 192 эпизода клинически значимых осложнений со стороны печени приприеме нимесулида. Суммарная частотагепатотоксических реакций составляетменее 0,1 эпизода на 100 тыс. [31, 32]. Вплоть до настоящего времени появляются лишь отдельные сообщения о тяжелых гепатотоксических осложнениях. И хотя гепатотоксичность нимесулида не является более высокой по сравнению с другими НПВП [30, 33], EMEA (European Medicines Agency) приняло решение рекомендовать странам Евросоюза ограничить непрерывный прием нимесулида в суточной дозе 200 мг сроком 15 дней [34].

К факторам риска гепатотоксичностиНПВП относятся [6]:
• женский пол;
• пожилой возраст;
• патология гепатобилиарной системы (хронический вирусный гепатит илицирроз печени вирусной этиологии);
• тяжелые заболевания, способствующие ухудшению кровотока в печени;
• сочетанный прием препаратов, влияющих на метаболизм НПВП;
• генетические аномалии активностиферментов, определяющих биотрансформацию НПВП и их метаболитов;
• гипоальбуминемия;
• повышение уровня АЛТ и АСТ нафоне терапии НПВП в анамнезе.

Кроме описанных осложнений состороны ЖКТ НПВП могут негативновлиять на сердечно-сосудистую систему и почки. Это особенно актуальнодля больных пожилого возраста, страдающих сопутствующими заболеваниями сердца и почек. Считается, чториск декомпенсации кровообращенияу пожилых пациентов сопоставим с риском желудочно-кишечных осложнений. Прием НПВП может вызывать дестабилизацию артериального давления, особенно у больных артериальнойгипертензией, что требует мониторирования больных и назначения адекватной
антигипертензионной терапии.

Риск развития инфаркта миокарда у больных, получавших терапию нимесулидом, был оценен в эпидемиологическом исследовании, проведенном Helin-Salmivaara A. и соавт. [35]. В исследование вошли 138 949 пациентов.Относительный риск развития инфарктамиокарда для лиц, принимавших нимесулид, составил 1,69. Данный показательсопоставим с таковым для мелоксикама и неселективных НПВП.

Влияние НПВП на систему кровообращения заключается также в небольшом увеличении риска тромбозов.По мнению большинства авторов, данное осложнение не зависит от селективности НПВП и характерно для всего класса препаратов.

Таким образом, нимесулид является эффективным препаратом лечениязаболеваний суставов и позвоночника:
• оказывает быстрое и выраженноеанальгетическое и противовоспалительное действие;
• не обладает хондротоксическимисвойствами;
• по частоте нежелательных эффектовсравним с большинством наиболеечасто используемых НПВП.


Литература


1. Crofford LJ, Lipsky PE, Brooks P, et al. Basic biology andclinical application of specific cyclooxigenase-2 inhibitors.Arthritis Rheum 2000;43:4–13.
2. Hawkey CJ. COX-2 inhibitors. Lancet 1999;353:307–14.
3. Practice Guidelines and Recommendations from AHRQ.Comparative Effectiveness and Safety of Analgesics forOsteoarthritis: Executive Summary From AHRQ. Agencyfor Healthcare Quality and Research (AHRQ). AHRQ.2006;8(2).
4. Rainsford K. Nimesulide – a multifactorial approach toinflammation and pain: scientific and clinical consensus.Curr Med Res Opin 2006;22 (6):1161–70.
5. Rainsford K. Current status of the therapeutic usesand actions of the preferential cyclo-oxygenase-2NSAID, nimesulide. Inflammopharmacology 2006; 14(3–4):120–37.
6. Якимова С.С. Поражение пищеварительной системынестероидными противовоспалительными препаратами // Consilium medicum. Т. 12. № 2. С. 5–11.
7. Kullich WC, Niksic F, Clein G. Effect of nimesulideon metalloproteinases and matrix degradation inosteoarthritis: A pilot clinical study. IJCP 2002; (Suppl. 128):24–29.
8. Saito S, Katoh M, Masumoto M, et al. Involvement ofMMP-1 and MMP-3 in collagen degradation inducedby IL-1 in rabbit cartilage explant culture. Life Sci 1998;62:359–65.
9. Wu J.J, Lark M.W, Chun L.E, et al. Sites of stromelysin cleavagein collagen types II, IX, and XI of cartilage. J Biol Chem1991;266:5625–28.
10. Clark AG, Jordan JM, Vilim V, et al. Serum cartilageoligomeric matrix protein reflects 28 IJCP Supplement 128July 2002 osteoarthritis presence and severity. ArthritisRheum 1999;42(11):2356–64.
11. Vilim V, Vytasck R, Vencovsky J, et al. The effect of synovitison COMP levels in sera of patients with osteoarthrosis(abstract). Trans Orthop Res Soc 1999;24:441.
12. Bennett A. Nimesulide: a well-established cyclooxygenase-2inhibitor with many other pharmacological propertiesrelevant to inflammatory diseases. In: Vane J J, BottingRM eds. Therapeutic Roles of Selective COX-2 Inhibitors.London: William Harvey Press, 2001:524–40.
13. Rainsford KD. The discovery, development and novelactions of nimesulide. In: Rainsford KD, ed. Nimesulide,Actions and Uses. Basel, Boston, Berlin: BirkhauserVerlag, 2005.
14. Zheng SX, Monithys-Mickalad A, et al. In vitro studyof the antioxidant properties of nimesulide and 4–OHnimesulide: effects on HRP- and luminal dependentchemoluminescence produced by human chondrocytes.Osteoarthri Cartilage 2000;8:419–25.
15. Kidd PM. Glutathione; systemic protectant against oxidativeand free radical damage. Alt Med Rev 1997;2:155–76.
16. Kulich W, Fagerer N, Schwann H. Effect of the NSAIDnimesulide on the radical scavenger glutathioneS-transferase in patients with osteoarthritis of the knee. Curr Med Res Opin 2007,23,8:1981–86.
17. Parr D, Darekar B, Fletcher A, et al. Joint pain and qualityof life: results of a randomized trial. Br J Clin Pharmacol1989; 27: 235–42.
18. Beaulieu A, Peloso P, Haraoui B, et al. Once-daily, controlledreleasetramadol and sustained-release diclofenac relievechronic pain due to osteoarthritis:a randomized controlled trial. Pain Res Manag 2008;13(2):103–10.
19. Kriegel W, Korff K, Ehrlich J, et al. Double-blind study comparing the long–term efficacy of the COX-2 inhibitornimesulide and naproxen in patients with osteoarthritis.Int J Clin Pract. 2001;55(8): 510–14.
20. Pohjolainen T, Jekunen A, Autio L, et al. Treatment of acuteLBP with COX-2 selective inh1 NSAID nimesulide. Spine2000;25(12):1579–85.
21. Tannenbaum H, Bombardier C, Davis P, et al. An evidencebased approach to prescribing nonsteroidal antiiflammatory drugs. Third Canadian Consensus Conference.J Rheumatol 2006;33:140–57.
22. Weil J, Colin-Jones D, Langman M, et al. Prophylactic aspirin and risk of peptic ulcer bleeding. BMJ 1995;310:827–30.
23. Yeomans ND, Lanas AI, Talley NJ, et al. Prevalence andincidence of gastroduodenal ulcers during treatment withvascular protective doses of aspirin. Aliment Pharmacol Ther2005;22:795–801.
24. De Abajo FJ, Garcia Rodriguez LA. Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforation associated withlow-dose aspirin as plain and enteric-coated formulations.BMC Clin Pharmacol 2001;1:1.
25. Kelly JP, Kaufman DW, Jurgelon JM, et al. Risk of aspirinassociatedmajor upper-gastrointestinal bleedingwith enteric-coated or buffered product. Lancet 1996;348:1413–16.
26. Bradbury F. How important is the role of the physicianin the correct use of a drug? An observational cohortstudy in general practice. Int J Clin Pract 2004;144(Suppl.):27–32.
27. Conforti A, Leone R, Moretti U, et al. Adverse drug reactions related to the use of NSAIDs with a focuson nimesulide: results of spontaneous reporting from a Northern Italian area. Drug Saf 2001;24:1081–90.
28. Laporte J, Ibanez L, Vidal X, et al. Upper gastrointestinalbleeding associated with the use of NSAIDs: newer versusolder agents. Drug Safety 2004;27:411–20.
29. Каратеев А.Е., Алексеева Л.И., Братыгина Е.А. и др.Оценка частоты развития побочных эффектов придлительном использовании нимесулида в реальнойклинической практике // РМЖ. 2009. № 21. С. 1–6.
30. Traversa G, Bianchi C, Da Cas R, et al. Cohort studyof hepatotoxity associated with nimesulide and othernon–steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ 2003;327:18–22.
31. Boelsterli U. Nimesulide and hepatic adverse affects: rolesof reactive metabolites and host factors. Int J Clin Pract2002;(Suppl.128):30–36.
32. Boelsterli U. Mechanisms of NSAID-induced hepatotoxicity:focus on nimesulide. Drug Saf 2002;25:633–48.
33. Каратеев А.Е., Насонова В.А. НПВП-ассоциированнаягепатопатия: проблема нимесулида // Научно-практическая ревматология. 2004. № 1. С. 34–37.
34. Press release. European Medicines Agency recommendsrestricted use of nimesulid-containing medicinal products.Doc. Ref. EMEA/432604/2007 На сайте: http://www.emea.europa.eu.
35. Helin-Salmivaara A, Virtanen A, Veslainen R, et al. NSAIDuse and the risk of hospitalisation for first myocardial infarction in the general population: a national case-control study from Finland. Eur Heart 2006;27:1657–63.


Похожие статьи


Бионика Медиа