Алкогольная болезнь печени и клиническое значение адеметионина

Злоупотребление алкоголем является важнейшей социальной и медицинской проблемой. В развитых странах 60 % мужчин, злоупотребляющих алкоголем, умирают в возрасте до 50 лет. В России регистрируется один из самых высоких уровней потребления алкоголя в мире (более 10 млн
больных хроническим алкоголизмом). Алкоголизм находится на третьем месте среди причин смертности у мужчин в России. Примерно у 30 % больных хроническим алкоголизмом в результате повреждающего токсического действия этанола развивается алкогольная болезнь печени (АБП), при этом уровень смертности от цирроза печени (ЦП) прямо коррелирует с таковым употребления алкоголя.АБП – хроническое, прогрессирующее воспалительно-дегенеративноепоражение печени, развивающеесяв результате токсического воздействия этанола при длительном егоупотреблении в значительных дозах.Безопасной дозой этанола, по данным ВОЗ, принято считать ежедневное употребление 30–60 г для мужчини 20–40 г для женщин, критическимуровнем – 60–120 г и 40–80 г соответственно.

Клинически АБП проявляется тремя основными формами (стадиями): стеатозом, стеатогепатитом и ЦП. Факторами, определяющими высокий риск развития АБП, являются опасные дозы алкоголя; характер и длительность злоупотребления им; генетический полиморфизм ферментов, метаболизирующих этанол; пол (у женщин склонность к развитию и прогрессированию АБП выше); применение лекарственных препаратов, метаболизирующихся в печени; инфекция гепатотропными вирусами, иммунные нарушения; дефицит пищевых веществ вследствие неполноценного питания. Отмечается нуклонный ростзаболеваемости АБП. Так, по данным ЦНИИГ, рост заболеваемости данной патологией с 2005 по 2008 г. составил 10 %.

Повреждающее действие главного метаболита алкоголя ацетальдегида обусловлено непосредственным цитотоксическим влиянием последнего, что сопровождается истощением запасов глутатиона, продукцией супероксида и усилением процессов перекисного окисления липидов, ведущими к повреждению клеточных мембран и избыточному синтезу коллагена. Доказано, что окислительный стресс представляет собой одно из основных звеньев патогенеза АБП. Хроническое употребление этанола сопровождается повышением активности цитохрома CYP2E1. Индукции цитохрома способствуют также накапливающиеся в гепатоцитах жирные кислоты и кетоновые тела. Высокая активность цитохрома приводит к нарастанию образования из этанола токсичного ацетальдегида и свободных радикалов. Индукция CYP2E1 при АБП наблюдается не только в гепатоцитах, но и в клетках Купфера, что способствует их активации и высвобождению провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли α(ФНО-α). Повреждение тканей цитокинами активирует процессы репарации – образование коллагена и стимуляцию фиброгенеза при активном участии трансформирующего факторароста. Высокие концентрации провоспалительных цитокинов (ФНО-α иинтерлейкин-6) прямо коррелируют с такими клиническими проявлениями заболевания, как резкая потеря веса, фиброз и гипергаммаглобулинемия, внутрипеченочный холестаз (ВПХ) вследствие угнетения гепатоцеллюлярного образования желчи. В клинической картине АБП преобладают неспецифические проявления, такие как астенический синдром (слабость, повышенная утомляемость, нарушение сна), диспепсический синдром (метеоризм, тошнота, нарушения стула, тяжесть в правом подреберье), болевой синдром (тупые боли в правом подреберье). Гепатомегалия различной степени определяется у 75 % пациентов. Изменения биохимических показателей характеризуются прежде всего наличием цитолитического синдрома: повышение активности аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ) трансаминаз. Более чем у половины больных в различной степени повышается уровень γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП), у части пациентов повышен уровень щелочной фосфатазы (ЩФ). По данным ЦНИИГ, у 80,6 % больных АБП выявлено повышение уровня сывороточных желчных кислот (47,5 ± 12,2мкмоль/л) с преобладанием являющейся наиболее токсичной литохолевой кислоты. Синдром ВПХ утяжеляет течение и ухудшает прогноз АБП, о чем свидетельствуют прямые корреляции (ЦНИИГ, 2008) между уровнем холемии, степенью выраженности клинических симптомов (слабость, тяжесть в правом подреберье), показателями функционального состоянияпечени (билирубинемия) при АБП.По данным ЦНИИГ, синдром ВПХ развивается у 21,6 % больных с АБП. По мере формирования ЦП развиваются и симптомы портальной гипертензии: варикозное расширение вен пищевода, отечно-асцитический синдром, энцефалопатия.

Целью лечения больных АБП является предотвращение формирования фиброза печени и ЦП, улучшение качества жизни. Непосредственные задачи лечения – нормализация биохимических показателей крови, устранение болевого, диспепсического и астенодепрессивного синдромов. Лечение АБП включает прежде всего полный отказ от употребления алкоголя. Необходимо полноценное питание с энергетической ценностью рациона не менее 1 г белка на 1 кг веса (не менее 2000 ккал/сут). Медикаментозная терапия включает применение гепатопротекторов (пре-
паратов, избирательно улучшающих работу печеночных клеток), кортикостероидов (у больных с тяжелой формой острого алкогольного гепатита). В обязательном порядке проводится лечение ассоциированных состояний – хронического холецистита, панкреатита. В случае развития осложнений в виде портальной гипертензии, отечно-асцитического синдрома, энцефалопатии проводится соответствующая коррекция нарушений.

Исходя из патогенеза АБП, очевидно, что для успешного лечения даннойкатегории больных большое значениеимеет отсутствие дефицита биологически активных соединений, играющихважную роль во всех метаболическихпроцессах организма. К таким веществам относится прежде всего адеметионин. Это химически чрезвычайно активное вещество содержится во всехтканях и средах организма, синтезируется преимущественно в печени (до8 г/сут) из аденозина и метионина с участием S-аденозилметионинсинтетазы. Биологическое действие адеметионина обусловлено участием его в трехважнейших биохимических реакцияхорганизма.

Одна из этих реакций – трансметилирование, с помощью которой осуществляется синтез белков, гормонов,нуклеиновых кислот, фосфолипидов,нейромедиаторов. Результатом данной реакции являются восстановление текучести и поляризации клеточной мембраны, обеспечение молекулярного транспорта, нормализация деления и дифференцировки клеток, восстановление активности ферментных систем, регуляция синтезажелчи.

Вторая реакция – аминопропилирование, необходима для синтеза полиаминов, таких как путресцин, спермидин, спермин. Эти активные вещества нужны для формирования структурырибосом, пролиферации гепатоцитов,регенерации печени и нервной ткани, восстановления синаптической передачи.

Третья реакция, в которой участвует адеметионин, – транссульфурирование. В результате этой реакции осуществляется синтез цистеина – предшественника глутатиона, таурина,сульфатов, коэнзима-А. В свою очередь глутатион незаменим для осуществления печенью антиоксидантной и детоксикационной функций. Таурин увеличивает растворимостьжелчных кислот и снижает их токсичность. Уменьшению токсичностигидрофобных токсичных желчныхкислот способствует также сульфатирование. Участвуя в цикле Кребса,коэнзим А необходим для восстановления энергетического потенциалаклетки. С помощью реакции транссульфурирования осуществляетсятакже синтез стероидов, мукополисахаридов, ацетилхолина и желчныхкислот.

Таким образом, адеметионин имеет детоксицирующий, антиоксидантный,холеретический, цитопротективный(гепатопротективный), антифибротический и нейропротективный (антидепрессивный) лечебные эффекты.При повышенном потребленииадеметионина (например, при воздействии алкоголя, лекарств, наркотиков) и/или нарушении синтеза(снижение активности) ферментовS-аденозилметионинсинтетазы иметионинаденозилтрансферазы возникает его дефицит, что приводитк нарушению детоксикационной и антиоксидантной функций печени, а также к нарушению регенерации гепатоцитов. В таких ситуациях вводимыйизвне адеметионин восполняет егодефицит и стимулирует его выработкув организме, прежде всего в печени и мозге.

Клинические исследования свидетельствуют о том, что использованиеадеметионина в лечении АБП повышает уровень глутатиона в ткани печени, а также положительно влияет на выживаемость пациентов (особенно при тяжелых формах болезни).У больных алкогольным ЦП классов Аи В (по классификации Чайлд–Пью)применение адеметионина приводитк снижению летальности с 29 до 12 %(Mato J.M. и сооавт. 1999). Сочетаниегепатотропного и антидепрессивногодействий адеметионина делает наиболее оптимальным его применение убольных с алкогольным поражениемпечени, в т. ч. при наличии депрессии и абстинентного синдрома.

Целью нашего исследования являлась оценка эффективности и безопасности препарата Гептор (таблетки адеметионина) производства ОАО“Верофарм”, Россия, в сочетании с парентеральной формой адеметионина (препарат Гептрал производствафирмы “Кнолль”, Германия) у больных АБП в сравнении с монотерапиейпрепаратом Гептрал (лиофилизат + таблетки).

Материал и методы

В исследовании приняли участие 60 пациентов с АБП на стадии стеатогепатита и ЦП печени с индексом Мэддрея, вычисляемым как (4,6 × [разность между протромбиновымвременем у больного и в контроле] +сывороточный билирубин в мкмоль/л) менее 32, рандомизированных в двегруппы.

АБП верифицировали с помощью специальных опросников CAGE и ВОЗ. В течение 10 дней группа А получала 800 мг адеметионина внутривенно (Гептрал-лиофилизат) ежедневно, затем в течение 18 дней 1600 мг адеметионина (Гептор-таблетки) внутрь в2 приема между приемами пищи.
Группа В в течение 10 дней получала 800 мг адеметионина внутривенно (Гептрал-лиофилизат) ежедневно,затем в течение 18 дней 1600 мг адеметионина (Гептрал-таблетки) внутрь в 2 приема между приемами пищи.Длительность курса лечения составила28 дней. В период терапии больные не употребляли алкогольные напитки. В качестве критериев эффективности лечения оценивали динамикувыраженности клинических проявлений в баллах по шкале от “0” (отсутствие симптома) до “3” (симптомсильно выражен). Проводился мониторинг биохимической активностизаболевания по динамике основныхбиохимических параметров: уровней АСТ, АЛТ, ЩФ, ГГТП, билирубина. В процессе исследованияфиксировались все нежелательныеявления.

Результаты

Пациенты, включенные в исследование, не различались в группах пополу, возрасту, длительности алкогольного анамнеза и существования АБП (табл. 1).

Таблица 1. Характеристика пациентов, включенных в исследование (n = 60).

В группах больных также не отмечено существенных различий в клинической симптоматике и клинико-
биохимической активности заболевания (табл. 2, 3)

Таблица 2. Клиническая симптоматика больных, включенных в исследование (n = 60).

Таблица 3. Биохимические показатели больных, включенных в исследование (n = 60).

На фоне лечения адеметионином в обеих группах наблюдалась положительная динамика в отношении клинических проявлений заболевания, а именно: снизилась выраженностьтяжести в правом подреберье, тошноты, тремора конечностей, улучшилсяаппетит. Уже через семь дней леченияна фоне парентерального введенияадеметионина (Гептрал) в обеих группах отмечена положительная динамика в виде уменьшения выраженности соматических и вегетативных нарушений: наиболее зримый эффект (p < 0,05) отмечен в отношении выраженности тошноты, уменьшениятремора рук; у больных повысилсяаппетит; отмечено уменьшение общейслабости и утомляемости (рис. 1, 2).На 14-й день терапии значительноуменьшилась выраженность тремора рук (среднее значение выраженности симптома в обеих группах составиломенее 1 балла), улучшился аппетит,выраженность тошноты значительноснизилась, уменьшился метеоризм(p < 0,05). На 28-й день в качестве“остаточных” соматических и вегетативных нарушений отмечены тяжестьв правом подреберье и метеоризм,но выраженность этих симптомовдостоверно уменьшилась по сравнению с исходной, p < 0,05 (рис. 1, 2). Проявления астено-депрессивногосиндрома полностью регрессировали
у всех больных. В целом степень снижения выраженности клиническихсимптомов в группах А и В достоверноне различалась (p > 0,05).

Динамика биохимических показателей крови у пациентов групп А и Впредставлена на рис. 3 и 4. К седьмомудню лечения на фоне парентерального введения адеметионина в обеих группах достоверных изменений лабораторных показателей не выявлено (p > 0,05). На 14-й день терапии существенно снизились уровни АЛТ, АСТ, ГГТП и общего билирубина(p < 0,05). На 28-й день у больных
обеих групп наблюдалось существенное снижение этих показателей, асредние по группам уровни АСТ, АЛТ,ГГТП и общего билирубина практически приблизились к нормальным(рис. 3, 4). В целом степень снижениябиохимической активности заболевания в группах А и В достоверно не различалась (p > 0,05). Во времявсего периода лечения существеннойдинамики показателей синтетической
функции печени (уровней альбумина, протромбина) не отмечено. Не претерпел значимых изменений и уровень холестерина сыворотки крови вобеих группах.

Во время проводимой терапии вобеих группах наблюдались нежелательные явления, возможно связанныес проводимым лечением (табл. 4).Наблюдаемые нежелательные явления в обеих группах были незначительно выражены, купировалисьсамостоятельно, не требовали корректировки дозы препарата или прекращения лечения. Частота выявлениянежелательных явлений и их характер
в обеих исследуемых группах были сходными.

Таблица 4. Нежелательные явления на фоне лечения адеметионином (n = 60).

Заключение

Применение адеметионина патогенетически обоснованно и эффективно при АБП, сопровождается достоверным снижением клинико-биохимической активности, уменьшением выраженности синдрома ВПХ, повышением качества жизни больных. Восемнадцатидневные курсы лечения таблетками Гептор и Гептрал продемонстрировали сходные результаты по времени развития положительного эффекта и степени воздействия на биохимическую активность заболевания. Профиль безопасностиГептора (таблетки) сходен с таковымГептрала (таблетки). Таким образом, Гептор (таблетки адеметионина) может быть рекомендован для лечения больных с алкогольными поражениями печени на стадии хроническогогепатита и ЦП.