Невропатическая боль: от патогенеза и клиники к дифференцированной терапии


Табеева Г.Р., Азимова Ю.Э.

Хронические невропатические синдромы часто встречаются в клинической практике, приводят к значительной дезадаптации пациентов и являются значимой медицинской проблемой. Патофизиологические процессы, происходящие при формировании и развитии невропатического синдрома, четко коррелируют с клинической картиной невропатической боли, следовательно, детальный анализ клиники крайне важен для подбора патогенетически оправданной терапии. Статья посвящена анализу клинических проявлений и механизмов симптомообразования при невропатической боли, что является основой для оптимизации лечения с применением средств патогенетической терапии.

Хронические невропатические синдромы – это гетерогенная группа неврологических заболеваний, характеризующихся развитием хронической боли, связанной с поражением структур нервной
системы, проводящих болевые импульсы. Условно невропатическую боль (НБ) делят на центральную и периферическую. Формирование периферической НБ происходит при повреждении структур периферической нервной системы и развитии периферической, а затем центральной сенситизации. Центральная НБ формируется без участия периферического чувствительного нейрона при повреждении структур спинного мозга, ствола, таламуса, заднего бедра внутренней капсулы, подкоркового белого вещества, а также коры лобной и теменных долей. Несмотря на то что НБ может встречаться при самых различных заболеваниях, она характеризуется развитием специфических чувствительных расстройств – позитивных и негативных (выпадением видов чувствительности различной модальности). Позитивные симптомы могут быть как спонтанными, так и вызванными. Спонтанными позитивными симптомами являются: спонтанная боль, которая может быть постоянной, жгучей или, наоборот, стреляющей; парестезии (патологические ощущения, например, в виде ползания мурашек) и дизестезии (патологические ощущения, неприятные для пациента). К вызванным симптомам относят аллодинию (болевой ответ на неболевой стимул, например прикосновение), гиперестезию (повышенную чувствительность), гипералгезию (усиление ощущения боли) и гиперпатию (выраженную болевую реакцию на повторные болевые стимулы с сохранением ощущения боли после прекращения болевой стимуляции) [6].

Диагностика невропатического синдрома

Алгоритм диагностики невропатического синдрома включает [41]:
А. Сбор жалоб и анамнеза, при котором особое внимание уделяется характеру и локализации боли, соответствующей определению невропатической, а также выявление повреждения или заболевания, способного привести к развитию соответствующего болевого синдрома.
В. Клинический осмотр, направленный на выявление негативных (выпадения чувствительности) и позитивных (гипералгезии и/или аллодинии) чувствительных симптомов для одной или более сенсорных модальностей, отражающих повреждение соматосенсорной системы, и анализ отношения выявленных симптомов к основному заболеванию.
С. Проведение дополнительных методов обследования направлено или на выявление специфического неврологического заболевания (например, нейровизуализация для подтверждения инсульта при постинсультной боли), или на подтверждение наличия чувствительных расстройств в зоне распространения боли (например, биопсия кожи для подтверждения гибели тонких волокон при соответствующей форме полиневропатии).

Исходя из алгоритма диагностики невропатического синдрома, НБ можно разделить на три категории – возможную, вероятную и достоверную. При позитивном диагнозе на этапе А можно говорить о возможной НБ. Вероятная НБ – это позитивный диагноз на этапе А в сочетании с подтверждением или основного заболевания, или зоны распространения боли в соответствии с этапами В или С. Достоверная НБ – это позитивный диагноз на этапе А в сочетании с подтверждением и основного заболевания, и зоны распространения боли в соответствии с этапами В и С [26].

Схема развития периферической и центральной сенситации при невропатической боли

Для скрининговой диагностики невропатического синдрома существует ряд опросников, из которых наиболее широко используются DN4 (83 %-ная чувствительность и 90 %-ная специфичность), Pain-DETECT (85 %-ная чувствительность и 80 %-ная специфичность), LANSS (Leeds Assesment of Neuropathic Symptoms and Signs, 82–91 %-ная чувствительность и 80–94 %-ная специфичность) [26].

Хронические невропатические синдромы часто встречаются в клинической практике, приводят к значительной дезадаптации пациентов и являются значимой медицинской проблемой. Было проведено крупное российское когортное скрининговое двухэтапное эпидемиологическое исследование распространенности НБ, ее причин и характеристик в популяции амбулаторных больных, обратившихся к врачу-неврологу [13]. В исследовании при-няли участие почти 85 923 пациента, оказавшихся на приеме у 322 врачей из 18 городов России. Жалобы на боль предъявляли 39 % (33 664) всех обратившихся пациентов, при этом НБ, по данным опросника DN4, выявлена у 17 % больных. Полученные данные говорят о более высокой распространенности НБ в российской популяции по сравнению с результатами зарубежных исследований, в которых распространенность НБ составила 6–8 % [21, 40]. С одной стороны, в российском исследовании для скрининговой диагностики невропатического синдрома использовалась шкала DN4, тогда как в других исследованиях – S-LANSS и шкала оценки НБ, по-видимому, обладающие более низкой чувствительностью. С другой стороны, в России наибольшая распространенность НБ, в частности, связанной с дорсопатией, отмечается в регионах, где население занято в основном сельским хозяйством: в Ставрополе (49 %), Ростове-на-Дону (48 %), по сравнению с преимущественно промышленными регионами: Владивостоком (12 %), Москвой (28 %). Большинство (58,4 %) пациентов с НБ – лица среднего возраста (40–59 лет), 24 % – лица старшего и пожилого возраста.

Этиология и патогенез невропатической боли

Наиболее частыми НБ являются:боли в поясничном отделе позвоночника (34,7 %), боли в шейном отделе позвоночника (11,9 %), диабетическая невропатия (10,6 %). Реже это тригеминальная невралгия (5,8 %), туннельные невропатии (5,7 %), постгерпетическая невралгия (4,1 %), боли в грудном отделе позвоночника (3,9 %), комплексный регионарный болевой синдром – КРБС (3,7 %) [13]. Необходимо отметить, что НБ, связанная с дорсалгией, чаще встречается у пациентов среднего возраста, тогда как НБ в рамках диабетической невропатии более характерна для лиц старшего возраста.

В основе развития НБ лежат такие патофизиологические процессы, как периферическая и центральная сенситизация. В норме болевые импульсы проводятся немиелинизированными С-волокнами и тонкими Аδ-волокнами периферических нервов (см. рисунок). Дендриты ноцицептивнвых С-волокон (на рисунке показаны красным цветом) заканчиваются непосредственно у нейронов II пластины заднего рога спинного мозга (в желатинозной субстанции), тогда как неноцицептивные А-волокна (на рисунке показаны синим цветом) проецируются в более глубокие пластины. Таким образом, нейрон второго порядка (на рисунке показан оранжевым цветом) имеет прямую синаптическую связь с терминалями ноцицептивных волокон, а также мультисинаптическую связь с миелинизированными неноцицептивными А-волокнами. С-волокна связаны с нейронами второго порядка посредством NMDA (N-метил-D-аспартат)рецепторов; медиатором в связи с этим выступают глутамат и субстанция Р. А-волокна связаны с нейроном второго порядка по механизму “воротного контроля”, осуществляемого через АМPА (alpha-amino-3-hydroxy5-methyl-isoxazole-4-propionic-acid)/ КА-рецепторы. Интернейроны (на рисунке показаны светло-зеленым цветом), медиатором которых является γ-аминомасляная кислота (ГАМК), оказывают ингибирующее действие на нейрон второго порядка. Кроме этого ингибирующее влияние на нейрон второго порядка оказывает и нисходящая антиноцицептивная система (на рисунке показана темно-зеленым цветом), ведущая свое начало из околоводопроводного серого вещества, а также ядер шва. Модулирующее действие на нейрон второго порядка оказывают также глиальные клетки спинного мозга. При повреждении аксонов афферентных нейронов первого порядка (ноцицептивных С-волокон и неноцицептивных А-волокон) происходит активация натриевых каналов на поврежденных С-волокнах, что приводит к избыточному поступлению ионов натрия внутрь аксона и возникновению эктопических разрядов [5,
32]. Кроме этого различные нейроактивные субстанции, такие как фактор роста нерва, вазоактивный интестинальный нейропептид, нейропептид Y, продуцирующиеся в результате развития валлеровской дегенерации, воздействуют на рецепторы сохранных волокон: валиноидные TRPV1-рецепторы, адренорецепторы, натриевые каналы, что также приводит к их сенситизации [17, 18, 30].

Спонтанная активность С-волокон приводит к вторичным изменениям центрального звена проведения боли, в частности гипервозбудимости нейронов второго порядка (см. рисунок). Так, импульс, поступающий по механочувствительным А-волокнам (например, при прикосновении), воспринимается пациентом как болевой (феномен аллодинии). В процесс развития центральной сенситизации также вовлечены различные пресинаптические (опиоидные рецепторы, кальциевые каналы) и постсинаптические (глутаматные рецепторы, адренорецепторы, серотониновые рецепторы, ГАМК-рецепторы, натриевые каналы). Так, активность сенситизированных С-волокон вызывает активацию NMDA-рецепторов нейронов второго порядка, что приводит к экспрессии постсинаптических натриевых каналов. Кроме этого активация вольтажзависимых кальциевых каналов, расположенных пресинаптически на терминалях ноцицептивных афферентов, поддерживает выделение глутамата и субстанции Р [1, 2, 12].

Развитие центральной сенситизации сопровождается дисфункцией центральных модулирующих систем, что приводит к дезингибированию нейронов заднего рога, вызывающему еще более выраженную их сенситизацию. Повреждение периферических нервов также приводит к активации глиальных клеток спинного мозга, которые через выделение цитокинов и глутамата дополнительно сенситизируют нейроны второго порядка [43]. Более того, экспериментально было доказано, что повреждение периферических нервов вызывает селективный апоптоз ГАМКергических ингибирующих нейронов (см. рисунок) [35]. Таким образом, при развитии центральной сенситизации на фоне стойкой активации NMDA-рецепторов в сочетании с недостаточностью тормозных систем происходит объединение близлежащих гиперактивных нейронов в единую сеть с самоподдерживающейся актив-
ностью [3].

Клиническая картина невропатической боли

Патофизиологические процессы, происходящие при формировании и развитии невропатического синдрома, четко коррелируют с клинической картиной НБ; следовательно, детальный анализ клиники крайне важен для подбора патогенетически оправданной терапии. В проведенном российском эпидемиологическом исследовании НБ изучали клиническую картину болевого синдрома. Было показано, что 59,2 % пациентов испытывают постоянные боли с выраженными обострениями средней продолжительностью 3,8 месяца. Интенсивность НБ составляет в среднем 5,0–7,2 балла по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) – от умеренной до очень сильной боли. Наибольшая интенсивность боли характерна для больных КРБС, дорсалгиями и острой полирадикулоневропатией. Наиболее частыми симптомами у пациентов с НБ были: онемение – 79,7 %, жгучие боли – 64,8 %, стреляющие боли (ощущение удара электрическим током) – 63,4 %, температурная аллодиния – 51,1 % [13].

При осмотре пациента с НБ необходимо тщательно выяснить характер боли: боль возникает спонтанно или вызывается какими-либо неболевыми воздействиями – прикосновением, теплом, холодом (аллодиния). Если боль спонтанная, необходимо спросить у пациента, какая это боль: постоянная, монотонная или стреляющая?

Принципы лечения невропатической боли

В основе спонтанной стреляющей боли лежат гипервозбудимость периферических ноцицепторов, возникновение эктопических импульсов и активация нейронов спинномозговых ганглиев. Следовательно, мишенью фармакологического воздействия должны быть натриевые каналы, на которые воздействуют лидокаин, карбамазепин, окскарбазепин, трициклические антидепрессанты [32, 44].

Механизм постоянной спонтанной боли связан с:
• развитием сенситизации периферических ноцицепторов в результате воспаления [34];
• гипервозбудимостью нейронов заднего рога спинного мозга под действием постоянной афферентации по немиелинизированным С-волокнам и активации С-волокон;
• ингибированием импульсов, проводимых Аβ- и Аδ-волокнами.

В случае сенситизации периферического ноцицептора в результате воспаления показаны нестероидные противовоспалительные средства – НПВС [33]. При развитии гипервозбудимости нейронов заднего рога в результате постоянной афферентации по С-волокнам и активации С-волокон мишенями для фармакологического воздействия могут служить опиатные μ-рецепторы, а также кальциевые каналы (в частности, их α2δ-субъединица); следовательно, препаратами выбора будут опиаты, габапентин и прегабалин. Клиническими маркерами повреждения Аβ-волокон является механическая динамическая аллодиния, а Аδ-волокон – прессорная механическая гипералгезия.

При наличии в клинической картине этих симптомов существует несколько подходов к фармакотерапии. Во-первых, мишенью фармакологического воздействия могут быть постсинаптические NMDA-рецепторы, что обусловливает применение антагониста NMDA-рецепторов кетамина. Во-вторых, это могут быть натриевые каналы, что является основанием для использования селективных блокаторов натриевых каналов, в частности карбамазепина. Кроме этого в данном случае перспективным представляется использование антагонистов NК1-рецепторов и медиаторов МАРК (mitogen-activated protein kinase), хотя в клинической практике такие препараты пока не доступны [18].

С другой стороны, развитие механической динамической аллодинии и прессорной механической гипералгезии может также быть обусловлено функциональным снижением активности или дегенерацией интраспинальных ингибирующих интранейронов и нарушением модуляции боли нисходящими надсегментарными антиноцицептивными системами. Активировать ингибирующие спинальные интранейроны можно путем воздействия на ГАМК-рецепторы, например, агонистом этих рецепторов баклофеном, а на μ-опиатные рецепторы – опиоидными агонистами [18].

Активация нисходящих надсегментарных антиноцицептивных систем осуществляется через α2-адренорецепторы, например, агонистом клонидином, а через серотониновые рецепторы (5-НТ) – трициклическими антидепрессантами (амитриптилином) и ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (венлафаксином, дулоксетином) [7, 8]. Повреждение периферических нервов приводит к нарушению структуры не только вольтаж-зависимых натриевых каналов, обусловливающих развитие спонтанной стреляющей и жгучей боли, но и других рецепторов, многие из которых участвуют в развитии болевых ощущений различных модальностей [44]. С этой точки зрения вид аллодинии, имеющийся у каждого конкретного пациента, должен влиять на выбор терапии. Так, в развитии тепловой аллодинии, т. е. возникновения болевых ощущений при воздействии теплом, ключевую роль играют валиноидные рецепторы (TRPV1); следовательно, эффект будет оказывать антагонист TRPV1-рецепторов капсаицин [22]. При холодовой аллодинии большую роль играют меластатиновые рецепторы TRPM8; следовательно, оправданно использование антагониста этих рецепторов ментола [36]. Предполагается, что в развитии статической механической аллодинии принимают участие кислоточувствительные ионные каналы; соответственно, антагонисты этих рецепторов могли бы оказаться эффективными в лечении данного симптома, однако препараты, воздействующие на этот тип рецепторов, пока также находятся в разработке и не доступны практическому здравоохранению [37].

В 2006 г. вышли стандарты Европейской федерации неврологических сообществ по фармакотерапии невропатической боли [11, 15, 16] (см. таблицу).

Таблица. Рекомендации по фармакологическому лечению невропатической боли.

Из таблицы следует, что препаратами выбора в лечении НБ являются антиконвульсанты габапентин и прегабалин, а также трициклические антидепрессанты, а НПВС и анальгетики вообще не рекомендуются в силу их низкой эффективности и высокого риска развития побочных эффектов. Вместе с тем в российском эпидемиологическом исследовании показано, что 67 % пациентов с НБ принимают НПВС, 49 % – ненаркотические анальгетики. При этом антиконвульсанты принимают лишь 12 % больных, антидепрессанты – лишь 17 % [13]. Более того, было выявлено, что 15 % пациентов с НБ вообще не получают никакого лечения [14]. Результаты российского исследования оказались близкими таковым европейского исследования, в котором показано, что 55 % пациентов с хронической болью принимают НПВС, 43 % – простые анальгетики [21]. Полученные результаты свидетельствуют о недостаточно оптимальной терапии НБ. Тем не менее после проведенного исследования 67 % пациентов лечащие врачи планировали назначить антиконвульсанты, а 55 % – антидепрессанты, что несомненно говорит об улучшении качества оказания медицинской помощи пациентам с НБ [10, 14].

Таким образом, все больше пациентов с НБ получают патогенетическое лечение, при этом препаратами выбора выступают лекарственные средства группы антиконвульсантов со специфическим противоболевым действием, что обусловлено их высокой эффективностью в отношении НБ в сочетании с благоприятным профилем безопасности. Это в отличие от ТЦА позволяет использовать антиконвульсанты с противоболевым действием, прежде всего у пациентов старшего и пожилого возраста, среди которых НБ распространена в наибольшей степени. Габапентин, первый препарат данного класса, доказал свою эффективность в отношении НБ в 12 контролируемых исследованиях [25]. равнительный анализ исследований показал, что габапентин, дулоксетин и венлафаксин обладают близкой эффективностью в лечении НБ. Прегабалин несколько превосходит дулоксетин по
воздействию на болевой синдром, но не различается с габапентином и венлафаксином [25].

В настоящее время пациентам с НБ доступен габапентин в форме препарата Габагамма® (Woerwag Pharma, Германия). С препаратом Габагамма® были проведены экспериментальные исследования, показавшие, что эффект препарата на ганглионарные нейроны обусловлен его действием на потенциал-зависимые кальциевые каналы нейронов. При этом Габагамма имеет высокую специфичность к первичным ноцицептивным нейронам с миелинизироваными волокнами как в норме, так и в условиях невропатических расстройств при сахарном диабете. Отличительным свойством препарата Габагамма является отсутствие влияния на нейроны, не принимающие участия в формировании болевых ощущений, что обусловливает его высокую безопасность [9].

Габагамма (габапентин) является синтетическим аналогом ГАМК, и ряд его биохимических свойств позволяет воздействовать на несколько звеньев патогенеза невропатического болевого синдрома [23]. Основной мишенью габапентина являются a2δ2-субъединицы потенциал-зависимых Са2+-каналов. Габапентин препятствует току ионов Са2+ внутрь нейронов, тем самым снижая гипервозбудимость клеточных мембран, синаптическую трансмиссию и сенситизацию ноцицептивных нейронов [19]. Предполагалось также, что еще одной мишенью габапентина являются КАТР-рецепторы, а также активированный гиперполяризацией ток катионов через цАМФ-независимый механизм, хотя экспериментально эти гипотезы не подтвердились [38, 39]. Габапентин ограничивает повторное возникновение Na+-зависимых потенциалов действия, что снижает эктопическую активность поврежденных нервных волокон [42].

В экспериментальной работе выявлено свойство габапентина потенцировать синтез ГАМК, что приводит к повышению активности глутамат декарбоксилазы и активации антиноцицептивной системы [31]. Предполагается также, что габапентин (Габагамма) напрямую воздействует на ГАМКВ-рецепторы, что также обусловливает противоболевое и миорелаксирующее действие препарата [20]. Эффективность габапентина (Габагамма) обусловлена воздействием не только на ГАМКергическую, но и на глутаматергическую системы. Предполагается, что габапентин обладает свойствами антагониста АМРА [24]. Габапентин (Габагамма) не обладает непосредственным действием на NMDA-рецепторы, однако ингибирует синтез глутамата, что также ведет к снижению возбудимости структур ноцицептивной системы [27, 29]. Кроме этого экспериментально было доказано, что габапентин снижает уровень глутамата в головном мозге, что обусловливает его мягкий нейропротективный эффект [28].

Заключение

Российское эпидемиологическое исследование НБ показало, что наличие невропатического синдрома крайне негативно влияет на качество жизни пациентов, в первую очередь на качество ночного сна, снизившееся у 84 % больных [13]. Использование патогенетически оправданных подходов к терапии пациентов с НБ несомненно приведет к существенному улучшению качества оказываемой медицинской помощи.


Литература


1. Алексеев В.В. Невропатическая боль: симптомы, механизмы, терапия // Consiliummedicum. 2010. № 2. С. 52–9.
2. Баринов А.Н. Лечение невропатических болевых синдромов // РМЖ. 2003. № 25. С. 1419–22.
3. Баринов А.Н. Роль гомосинаптической стимулзависимой нейрональной пластичности (феномена “взвинчивания”) в хронификации болевых синдромов // Consilium Medicum. 2010. № 2.
4. Баринов А.Н. Современные достижения в понимании механизмов формирования и лечения хронической боли //Неврологический журнал. 2003. № 5б. С. 57–61.
5. Боль. Руководство для врачей и студентов /Под редакцией Яхно Н.Н. М., 2009. C. 304.
6. Данилов А.Б., Давыдов О.С. Нейропатическая боль. М., 2007. C. 192.
7. Кукушкин М.Л. Тактика ведения пациента с невропатической болью // Справочник поликлинического врача. 2009. № 10. С. 39–47.
8. Невропатическая боль: клинические наблюдения / Под редакцией Яхно Н.Н. и др. М., 2009.C. 264.
9. Романенко С.В., Костюк П.Г., Костюк Е.П. Перспективы применения препарата габагамма для лечения диабетических полинейропатий // Наука та інновації. 2009. № 6. С. 64–9.
10. Строков И.А., Ахмеджанова Л.Т. Лечение невропатической боли при диабетической полиневропатии // РМЖ 2008.Т. 16. № 28.
11. Чурюканов М.В. Основные положения рекомендаций Европейской федерации неврологических обществ (EFNS) по диагностике и медикаментозному лечению невропатической боли // Боль 2007. № 3.
С. 38–45.
12. Яхно Н.Н., Баринов А.Н., Подчуфарова Е.В. Невропатическая и скелетно-мышечная боль. Современные подходы к диагностике и лечению // Клиническая медицина 2008. № 11. С. 9–15.
13. Яхно Н.Н., Кукушкин М.Л., Давыдов О.С. и др. Результаты Российского эпидемиологического
исследования распространенности невропатической боли, ее причин и характеристик в популяции амбулаторных больных, обратившихся к врачу-неврологу //Боль 2008. № 3. С. 24–32.
14. Яхно Н.Н., Кукушкин М.Л., Давыдов О.С. и др. Результаты Российского эпидемиологического исследования распространенности невропатической боли (EPIC Study). Лечение невропатической боли // Consilium-medicum. 2008. № 2.
15. Attal N, Cruccu G, Baron R, et al. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2009 revision. Eur J Neurol 2010.
16. Attal N, Cruccu G, Haanpaa M, et al. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. European Journal of Neurology 2006;13:1153–69.
17. Baron R, et al. Causalgia and reflex sympathetic dystrophy: does the sympathetic nervous system contribute to the generation of pain? Muscle Nerve 1999;22:678–95.
18. Baron R. Mechanisms of disease: neuropathic pain – a clinical perspective. Nature Clinical Practice Neurology 2006;2:95–106.
19. Belliotti TR, Capiris T, Ekhato IV, et al. Structureactivity relationships of pregabalin and analogues that target the α2β protein J Med Chem 2005;48:2294–07.
20. Bonhaus DW, Loo C, Secchi R, et al. Effects of the GABAB receptor antagonist CGP 55845 on the anticonvulsant and anxiolytic actions of gabapentin. (XIVth World Congress of Pharmacology, San Francisco: ASPET) Pharmacologist 2002;44:100.
21. Breivik H, Collett B, Ventafridda V, et al. Survey of chronic pain in Europe: prevalence, impact on daily life, and treatment. Eur J Pain 2006;10:287–333.
22. Catarina MJ, et al. Impaired nociception and pain sensation in mice lacking the capsaicin receptor. Science 2000;288:306–13.
23. Cheng JK, Ciou LC. Mechanisms of the antinociceptive action of gabapentin. J Pharmacol Sci 2006;100:471–86.
24. Chizh BA, Scheede M, Schlutz H. Antinociception and (R,S)-alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid antagonism by gabapentin in the rat spinal cord in vivo. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2000; 362:197–200.
25. Chou R, Norris SL, Carson S, et al. Drug Class Review on Drugs for Neuropathic Pain: Final Report. Portland (OR): Oregon Health & Science University. 2007.
26. Cruccua G, Sommera C, Anand P, et al. EFNS guidelines on neuropathic pain assessment: revised 2009. Eur J Neurol 2010.
27. Dissanayake VU, Gee NS, Brown JP, et al. Spermine modulation of specific [3H]-gabapentin binding to the detergentsolubilized porcine cerebral cortex α2β calcium channel subunit. Br J Pharmacol 1997;120:833–40.
28. Errante LD, Petroff OA. Acute effects of gabapentin and pregabalin on rat forebrain cellular GABA, glutamate, and glutamine concentrations. Seizure 2003;12:300–06.
29. Gu Y, Huang LY. Gabapentin potentiates N-methyl-D-aspartate receptor mediated currents in rat GABAergic dorsal horn neurons. Neurosci Lett 2002;324:177–80.
30. Hong S, Wiley JW. Early painful diabetic neuropathy is associated with differential changes in the expression and function of vanilloid receptor 1. J Biol Chem 2005;280:618–27.
31. Honmou O, Oyelese AA, Kocsis JD. The anticonvulsant gabapentin enhances promoted release
of GABA in hippocampus: a field potential analysis. Brain Res 1995;692:273–77.
32. Lai J, et al. The role of voltage-gated sodium channels in neuropathic pain. Curr Opin Neurobiol 2003;13:291–97.
33. Lindenlaub T, Sommer C. Cytokines in sural nerve biopsies from inflammatory and noninflammatory neuropathies. Acta Neuropathol 2003;105:593–602.
34. Marchand F, et al. Role of the immune system in chronic pain. Nat Rev Neurosci 2005; 6:521–53.
35. Moore KA, et al. Partial peripheral nerve injury promotes a selective loss of GABAergic inhibition in the superficial dorsal horn of the spinal cord. J Neurosci 2002;22:6724–31.
36. Patapoutian A, et al. ThermoTRP channels and beyond: mechanisms of temperature sensation. Nat Rev Neurosci 2003;4:529–39.
37. Price MP, et al. The DRASIC cation channel contributes to the detection of cutaneous touch and acid stimuli in mice. Neuron 2001; 32:1071–83.
38. Sarantopoulos C, McCallum B, Sapunar D, et al. ATP-sensitive potassium channels in rat primary afferent neurons: the effect of neuropathic injury and gabapentin. Neurosci Lett 2003;343:185–89.
39. Surges R, Freiman TM, Feuerstein TJ. Gabapentin increases the hyperpolarization-activated cation
current Ih in rat CA1 pyramidal cells. Epilepsia 2003;44:150–56.
40. Torrance N, Smith BH, Bennett MI, et al. The epidemiology of chronic pain of predominantly neuropathic origin. Results from a general population survey. J Pain 2006;7:281–89.
41. Treede RD, Jensen TS, Campbell JN, et al. Neuropathic pain: redefinition and a grading system for clinical and research purposes. Neurology 2008;70:1630–35.
42. Wamil AW, McLean MJ. Limitation by gabapentin of high frequency action potential firing by mouse central neurons in cell culture. Epilepsy Res 1994;17:1–11.
43. Wieseler-Frank J, et al. Central proinflammatory cytokines and pain enhancement. Neurosignals 2005;14:166–74.
44. Wood JN. Voltage-gated sodium channels and pain pathways. J Neurobiol 2004;61:55–71.


Похожие статьи


Бионика Медиа