Хронический панкреатит: мифы и реалии


Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Москалева А.Б.

В статье обсуждается проблема хронического панкреатита (ХП), заболеваемость которым в настоящее время возрастает. Представлены сведения по этиологии, патогенезу панкреатит; современные классификации; методы диагностики и тактика лечения ХП. Дан обзор результатов многочисленных исследований, посвященных изучению фармакологического лечения болевого абдоминального синдрома и экзокринной панкреатической недостаточности ПЖ с помощью ферментных препаратов панкреатина. Во всех проведенных исследованиях, опубликованных до настоящего времени, доказано, что наибольшей эффективностью при лечении панкреатической недостаточности обладают только препараты IV поколения (Креон и аналоги), что в значительной степени определяет целесообразность использования Креона для купирования двух важнейших синдромов ХП – экзокринной панкреатической недостаточности и болевого абдоминального синдрома.
За последние два десятилетиянаблюдается интенсивныйрост интереса к заболеваниям поджелудочной железы (ПЖ), особенно патологии воспалительногохарактера, встречающейся наиболеечасто, которая имеет лучший прогноз и в большей степени поддаетсяадекватной консервативной терапиии/или малоинвазивному хирургическому вмешательству по сравнению с другими заболеваниями ПЖ (раком, муковисцидозом и др.). Это обусловлено широкой распространенностью панкреатитов (до 9,0 % в структурезаболеваемости органов пищеварения и до 0,6 % в общей клинической практике; в популяции – 8–10 случаев на100 тыс. населения), а также ростомзаболеваемости (более чем в 2 раза) за последние 30 лет.
Хроническим панкреатитом (ХП)болеют преимущественно люди среднего возраста (35–50 лет), при этом частота первичной инвалидизации больныхдостигает 15 %. Рецидивирующее течение заболевания и развитие осложнений ХП определяют значительноеснижение качества жизни и социального статуса большинства больных.Летальность после первичного установления диагноза ХП достигает 20 %в течение первых 10 лет и более 50 % –через 20 лет, составляя в среднем 11,9 %. При этом 15–20 % больных ХП поги-бают от осложнений, связанных с атаками панкреатита, другие – вследствиевторичных нарушений пищеварения и инфекционных осложнений. ХПиграет роль “ложа” для развития ракаПЖ. Так, двадцатилетний анамнез ХПповышает риск развития рака ПЖ в 5 раз. Анализ последних статистических данных показал, что параллельнос ростом заболеваемости ХП отмеченоувеличение смертности от рака ПЖ в3 раза, что также подтверждает даннуювзаимосвязь.
В России отмечен более интенсивный рост заболеваемости панкреатитами. Так, распространенность ХП у взрослых за последние 20 лет увеличилась в 3 раза и достигла 27,4–50,0 случаев на 100 тыс. населения. Считается, что данная тенденция связана с ухудшением экологической ситуации встране, увеличением потребленияалкоголя, в т. ч. низкого качества, снижением качества питания и общего уровня жизни.
Немаловажным в клиническом исоциальном плане являются такие особенности ХП, как прогрессирующее течение с постепенным нарастаниемвнешнесекреторной недостаточности,персистенция болей и диспепсического синдрома, необходимость соблюдения диеты, пожизненного приема ферментных препаратов и гипогликемических средств.
Существенно увеличивает интерес к проблеме панкреатитов, безусловно усложняя скрининг и стандартизацию методов лечения, многообразие этиологических форм ХП: от генетически обусловленных до инфекционных и аутоиммунных. Действительно, ХП – это большая группа хронических заболеваний ПЖ различной этиологии, преимущественно воспалительной природы, с фазово-прогрессирующими очаговыми, сегментарными или диффузными дегенеративными, деструктивными изменениями ее экзокринной части, атрофией панкреоцитов изамещением их фиброзной тканью; изменениями в протоковой системе с образованием кист, конкрементов иразличной степенью нарушения экзокринной и эндокринной функций.Следует отметить, что морфологические изменения, развивающиеся в ПЖпри ХП, однотипны вне зависимости от этиологии заболевания и сохраняются после прекращения воздействия этиологического фактора. Исключениесоставляет только аутоиммунный панкреатит, при котором отчасти возможно обратное развитие воспалительнойинфильтрации и уменьшение объемафиброза в паренхиме ПЖ.
Интерес к ХП закономерно отражается в многочисленных исследованиях, результаты которых далеко невсегда попадают к практикующемуврачу. В России более доступны работы обзорного плана, особенно содержащие рекомендации. К сожалению,не все авторы правильно преподносятобзорный материал. Широкая вариабельность интерпретации результатовзарубежных исследований, иногда просто неточный перевод в сочетании с достаточно слабой научной базой у ряда практикующих врачей порождают массу мифов, окружающих болезниПЖ вообще и панкреатиты в частности. Наиболее известные мифы о ХПокружают вопросы фармакотерапии,что резко обостряет важность проблемы ввиду отсутствия многих новыхлекарственных средств, необходимыхдля лечения ХП.
В связи с вышеизложенным средитысяч публикуемых работ надо уметьвыделять систематические обзоры,клинические и экспериментальныеисследования, которые по тематическому принципу можно сгруппироватьследующим образом:
• научные публикации, обзоры и заключения комитетов и обществ,предлагающие новые классификации, диагностические критерииХП и алгоритмы диагностическойтактики;
• эпидемиологические исследования,посвященные изучению частотыХП, его осложнений и отдельныхпризнаков, летальность и др.;
• исследования, посвященные разработке, апробации и клиническомуприменению новых и модернизации известных методик инструментальной диагностики панкреатитов и ассоциированных с нимисиндромов;
• исследования, посвященные разработке и внедрению новых методовлечения, включающие следующиеосновные направления: фармакотерапию, малоинвазивную хирургию, цитогенетику;
• описательные исследования, посвященные клинической презентацииредких клинических случаев (например, в такой форме опубликованабольшая часть работ по аутоиммунному и наследственному панкреатитам), с описанием одного случая илинебольшой серии.

Классификации панкреатита

Среди новых этиологических классификаций, учитывающих все причиныпанкреатитов, необходимо выделитьселективно этиологическую классификацию TIGAR-O (2001) и многофакторную классификацию M-ANNHEIM(Multiple Alcohol, Nicotine, Nutrition,Hereditary, Efferent, Immunological, Metabolic, 2007). В обеих классификациях выделены ранее известные (алкоголь) и относительно недавно доказанные токсические факторы развитияХП (компоненты табачного дыма). Кроме того, выделяется группа наследственных панкреатитов, дифференцированных по типу наследования, – аутосомно-доминантный тип с мутацией в гене катионического трипсиногена (ген PRSS1; мутации R122H иN29I), аутосомно-рецессивный тип вгенах панкреатического секреторногоингибитора трипсина (ген SPINK-1;мутации N34S, R67C и др.) и трансмембранного регулятора кистозного фиброза (ген CFTR, включающий более 3000 мутаций, по крайней мере5 из которых при гетерозиготном носительстве способны привести к развитию ХП). Клинической особенностьюнаследственных панкреатитов являются ранняя клиническая манифестация,
быстрое прогрессирование с развитиемэкзо- и эндокринной панкреатическойнедостаточности, высокий риск развития рака ПЖ.
Новым и принципиально важнымявляется выделение аутоиммунного панкреатита, ассоциирующегося срядом иммунозависимых заболеваний(первичным билиарным циррозомпечени, первичным склерозирующимхолангитом, воспалительными заболеваниями кишечника, синдромом Шегрена, идиопатическим ретроперитонеальным фиброзом и др.) илиявляющегося самостоятельной формой с селективным поражением ПЖ и(часто) терминального отдела холедоха.Аутоиммунный панкреатит являетсянаиболее отличительной формой заболевания ввиду патоморфологических особенностей (выраженной лимфоплазмоцитарной клеточной инфильтрации,быстропрогрессирующим фиброзомвокруг протоков ПЖ с иррегулярнымих сужением) и возможностью полногоизлечения с вероятным обратным развитием фиброза (при своевременном адекватном лечении).
Достаточно большую и гетерогенную группу составляют обструктивныепанкреатиты, возникающие вследствиеорганической патологии большогодуоденального соска, холедоха, двенадцатиперстной кишки (ДПК), лечение которых базируется на хирургических методиках, предпочтительно – малоинвазивных. При своевременнойдиагностике и лечении эти формыхарактеризуются хорошим прогнозом.
Таким образом, этиологическиеклассификации, созданные на анализе тысяч проведенных исследований идесятков тысяч описанных наблюдений, позволяют практикующему врачуприблизиться к этиотропному лечению. Именно этиология панкреатитаи будет определять лечебную тактику.Однако полноценные алгоритмы ведения больных ХП от момента скрининга до назначения поддерживающего лечения пока отсутствуют.

Методы диагностики хронического панкреатита

Диагностика ХП базируется на триосновные составляющие:
• собственно установление диагноза ХП, выявление осложнений и исходов заболевания;
• установление этиологии заболевания, при недостаточной информативности – определение сроков динамических обследований, вотсутствие установленного этиологического фактора диагноз в текущий период времени трактуется какидиопатический панкреатит, лечение при этом – патогенетическое исимптоматическое;
• выявление и лечение сопутствующейпатологии органов пищеварения(часто) и других органов и систем(относительно редко), имитирующей и/или усугубляющей течениеХП (язвенная болезнь, билиарнаяпатология, избыточный бактериальный рост в тонкой кишке, стенозчревного ствола и др.).
Клинические признаки без морфологической верификации не являются диагностическим критерием ХП,однако по сей день они сохраняютсвою актуальность в качестве первичной скрининговой оценки. Наиболеечасто встречаются жалобы на боли вживоте и диспепсический симпомокомплекс, как правило обусловленныйэкзокринной панкреатической недостаточностью (диарейный синдром, метеоризм), нередко сочетающийся сявлениями нутритивной недостаточности. Боли в животе носят весьма разнообразный характер. В первые годыпосле клинической манифестациизаболевания боли чаще локализуютсяв верхних отделах живота – обычнослева (при билиарном ХП возможен центр болей и в правом подреберье), часто весьма интенсивные, нередко иррадиируют в спину и характеризуются постпрандиальным усилением(чаще через 30 минут). Клинические синдромы могут сменять друг друга,доминируя в зависимости от стадиизаболевания. Так, со временем выраженность боли может стихать, тупыеи ноющие боли могут сменяться коликообразными без четкой локализации,постпрандиальное усиление становится более поздним (через 2 часа после еды), исчезает иррадиация. Даннаядинамика симптомов может являтьсяпризнаком прогрессирующей атрофии(фиброза) паренхимы ПЖ с развитиемэкзокринной панкреатической недостаточности. Таким образом, можетбыть развеян миф о “патогномоничности” т. н. опоясывающих болей длядиагноза ХП.
Анамнестически выявляют наличиеповторных атак ХП, алкогольный инаследственный анамнез, данные озаболеваниях желчевыводящих путей иДПК, гиперпаратиреозе, гиперлипидемии, хронических аутоиммунных заболеваниях и др. Для большинства пациентов характерно удовлетворительноесостояние, за исключением случаев с тяжелой белково-энергетической недостаточностью (квашиоркор, маразм,смешанная форма), выраженным болевым абдоминальным синдромом и/илитяжелым течением панкреатогенного сахарного диабета.
Данные дополнительных методов исследования характеризуются большей диагностической ценностью длявыявления ХП:
1. При помощи методик визуализацииобнаруживают неравномерностьконтуров ПЖ, повышение эхогенности паренхимы (за исключением аутоиммунного ХП), изменениеразмеров ПЖ, кисты, кальцификацию паренхимы и конкременты впротоковой системе, дилатацию истриктуры панкреатических протоков. Комбинация ультразвуковогоисследования и мультиспиральной компьютерной томографии вполне достаточна для выявления признаков ХП. Прочие методы визуализации (магнитно-резонансная томография, магнитно-резонансная холангиопанкреатография, эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография) чаще используются для уточнения диагноза и/или установления этиологии заболевания.
2. Исследование содержания (активности) панкреатических ферментовв крови и моче (амилазы, липазы,трипсина, эластазы и др.) имеетвспомогательное значение, поскольку данные тесты обладают низкойчувствительностью и специфичностью (относительно большую диагностическую ценность имеет методопределения эластазы в сывороткекрови), особенно на поздних стадиях ХП, когда значительно сниженобъем функционирующей паренхимы ПЖ и процессы фиброзирования и атрофии преобладают над цитолизом панкреатитов.
3. Генетическое исследование, выявляющее мутации генов катионического трипсиногена PRSS1, панкреатического секреторного ингибиторатрипсина SPINK-1 и мутации генаCFTR.
4. Методы изучения экзокриннойфункции ПЖ:
• зондовые (стандартный секретинпанкреозиминовый тест и тестЛунда);
• беззондовые методы выявлениявнешнесекреторной недостаточности ПЖ (NBT-PABA-тест;
панкреато-лауриловый и йодолиполовый тесты, дыхательные тесты сиспользованием 14С-триолеина или13С-триоктаноина и др.);
• тесты на недорасщепленные и невсосавшиеся компоненты пищи в кале(копрограмма, содержание жира в кале);
• оценка содержания панкреатических ферментов (эластазы, липазы, химотрипсина) в кале. Определение фекальной эластазы-1 иммуноферментным методом (эластазный тест) является стандартным методом исследования функции ПЖ, поскольку эластаза-1 абсолютно специфична для ПЖ и почти не разрушается при прохождении через желудочно-кишечный тракт, что обеспечивает высокую воспроизводимость результатов. Исследование эластазы кала характеризуется, пожалуй, нилучшим соотношением цена/диагностическая точность в отсутствиеинвазивности. Доступность методав России как для научного, так и длярутинного использования привела кформированию ряда заблуждений.Так, существует мнение, что данныйтест целесообразно использовать вдинамике якобы для определенияэффективности того или иного видафармакологического воздействия наПЖ, например: “если концентрация эластазы в кале снижается, этосвидетельствует об ингибировании панкреатической секреции”. Или,напротив, отсутствие какой-либодинамики трактуется как “недостаточная эффективность проводимойтерапии”. На самом деле эластаза кала и только в том случае, если тестсобран правильно, четко коррелирует с выраженностью структурныхизменений ПЖ, достоверно отражаястепень экзокринной панкреатической недостаточности. Поэтому для рутинной работы с этим тестом надознать несколько важнейших правил:
• диагностическая точность определения элестазы в кале резко снижается при ускорении пассажа, диарее, полифекалии, приводя кложноположительным (низкимзначениям эластазы) за счет разведения фермента; аналогичная ситуация только с другим механизмом может отмечаться при избыточном бактериальном росте в тонкой кишке за исчет бактериального гидролиза эластазы. Поэтому уточнять степень экзокринной панкреатической недостаточности (что четко просматривается в известных рекомендациях Американской и Германской гастроэнтерологических ассоциаций) имеет смысл после редукции/минимизации основных проявлений экзокринной панкреатической недостаточности (диареи, стеатореи) на фоне стартовой терапии современными полиферментными препаратами(минимикросферами или микротаблетками);
• ориентация на конкретные результаты теста имеет значение только втом случае, если есть три возможных варианта: эластаза более 200мкг/г – нет первичной экзокринной недостаточности (истинной,за счет снижения выработки самойПЖ ферментов до уровня 5–10 % от физиологической нормы); эластаза менее 200 мкг/г – первичная экзокринная недостаточность(0–100 мкг/г – тяжелая; 101–200 –средняя или легкая). При уровнеэластазы менее 200 мкг/г в отсутствие диареи и ярких клиническихпризнаков синдрома избыточного бактериального роста в тонкойкишке, т. е. при высоковероятномналичии первичной экзокриннойпанкреатической недостаточности, имеется показание к пожизненной, чаще всего для т. н. высокодозовой, заместительной ферментной терапии;
• определять уровень эластазы в динамике практически не имеетсмысла, т. к. число оставшихся, функционально готовых ксекреции клеток ПЖ не можетувеличиться. С другой стороны,может показаться, что динамическое определение может выявить динамику прогрессирования панкреатической недостаточности. Возможно, и так, однако нив одной известной нам работе с достаточным уровнем доказательности этого до сих пор показаноне было. С другой стороны, это ровным счетом ничего не меняет.Больному показана пожизненнаязаместительная ферментная терапия минимикросферами, а уровень эластазы дает только ориентировочное представления о том,
в какой минимально эффективной дозе могут “работать” минимикросферы (как было отмечено в наших работах, при уровне эластазы менее 100 мкг/г требуетсяназначение минимикросферического панкреатина с содержаниемне менее 150 тыс. ЕД липазы всутки [1]).
5. Биопсия ПЖ проводится в обязательном порядке при подозрениина аутоиммунный панкреатит или опухоль. Выполняется только подконтролем методик визуализации(трансабдоминального и эндоскопического ультразвукового исследования, компьютерной томографии), атакже при расхождении клиниколабораторных данных и данныхлучевых методов исследования.
Реализация подобного подхода позволяет своевременно и достаточно надежно диагностировать ХП, выявлять этиологию заболевания и определять ряд триггерных фактров, выявлять осложнения и исходы, определять тяжесть течения и прогноз. При соблюдениибольными приверженности лечению практически во всех случаях достигается улучшение качества жизни.
В основе подобного подхода, несмотря на кажущиеся исходные затраты на этапе скрининга, лежит существенный фармакоэкономический эффектза счет минимизации числа случаевповторного обследования и назначения дополнительных лекарственных средств с симптоматической и патогнетической целью, прогрессирования заболевания и развития осложнений (прямые затраты), ухудшения качества жизни (косвенные затраты).

Тактика лечения ХП

Лечение ХП заключается прежде всего в оценке возможностей этиотропного и патогенетического купирования болевого синдрома, коррекцииэкзо- и эндокринной недостаточностиПЖ; предотвращении рецидивирования при сохраняющемся причинном факторе.
Так, при обструктивных панкреатитах, вызванных, например, аденомой большого дуоденального соска и развитием протоковой гипертензии, методикой выбора является хирургическая (эндоскопическая) декомпрессияглавного панкреатического протока, а консервативное лечение эффекта недает и является, по сути, симпоматическим. Наиболее часто выполняютсяэндоскопическая папиллосфинктеротомия, дренирование (стентирование)главного панкреатического протока и/или холедоха. К хирургическим методам также относят проведение латеральной панкреатоеюностомии у больных с резистентным к фармакотерапииболевым абдоминальным синдромоми наличием дилатации главного панкреатического протока либо проведение дуоденумсохраняющих оперативных вмешательств в объеме резекцииголовки ПЖ, реже – панкреатодуоденальной резекции. При ауоиммунномпанкреатите, напротив, методикойвыбора является монотерапия пероральными кортикостероидами (30–40мг/сут) в течение не менее 4–6 недель. За этот период либо становится очевидной положительная динамика, чтоподтверждает диагноз и правильностьтактики, либо мы получаем достаточно информации для принятия другого решения (усиления терапии азатиоприном, препаратами урсодеоксихолевойкислоты, стентирования главного панкреатического протока, холедоха и др.).Купирование болей является наиболее важной задачей лечения ХПи достигается при исключении употребления алкоголя, прекращениикурения, использовании методикилечебного питания, применении фармакотерапии (ферментных препаратов, блокаторов желудочной секреции, анальгетиков и спазмолитиков).Эффективность препаратов панкреатина объясняется тем фактом, что трипсин, входящий в состав панкреатина,оказывает ингибирующее действие на панкреатическую секрецию. Механизм действия заключается в инактивациихолецистокинин-рилизинг-фактора споследующим снижением экспрессиихолецистокинина, являющегося однимиз основных стимуляторов секрецииПЖ. Для блокады панкреатическойсекреции содержание трипсина в просвете ДПК должно составлять 150–300 мг в течение часа. Содержание липазы, играющей не менее важную роль в ингибировании секреции ПЖ, для обеспечения гидролиза нейтрального жира должно достигать не менее20 тыс. ЕД.

Исследования, посвященные лечению ХП

Очередной миф, окружающий проблему купирования панкреатической боли у больных ХП препаратами панкреатина, заключается якобы в преимуществе таблетированных препаратов над современнымимикротаблетками и минимикросферами. Исходя из известных исторических фактов начиная с 1970-х гг.сначала в экспериментальных работах на животных [2, 3], а в 1977 г. и у человека был описан механизмобратной связи блокирования панкреатической секреции панкреатином[4]. В дальнейшем несколько групписследователей подтвердили, что внутрикишечное введение трипсина илихимотрипсина ингибирует секрециюферментов ПЖ [5–8]. Таким образом, представляется логичным, что у пациентов с ХП сниженная секреция панкреатических ферментов при внешнесекреторной недостаточностиможет приводить к гиперстимуляцииПЖ высокими уровнями холецистокинина в плазме крови, и, следовательно, к появлению или усугублениюболевого абдоминального синдрома.Таким образом, открытие механизмаотрицательной обратной связи позволило Isakson G. и Ihse I. еще в начале 1980-х гг. обосновать применениеполиферментных препаратов с высокой протеолитической активностью для уменьшения боли при ХП посредством дуоденопанкреатического механизма обратной связи [9]. Авторы, поданным проведенного двойного слепого плацебо-контролируемого перекрестного исследования, сообщили,что на фоне приема таблеток безоболочечного панкреатина с высоким содержанием протеаз у больных ХП происходит снижение выраженностиболевого абдоминального синдромана 30 %. При этом у 15 из 19 больных отмечено уменьшение числа болевыхприступов [9]. Однако следует отметить, что данный подход оказался эффективным только у пациентов сумеренной панкреатической недостаточностью.
Slaff J. и соавт. в рамках двойного слепого плацебо-контролируемого перекрестного исследования наблюдали 20 пациентов с болевой формой ХП [8]. Уменьшение выраженности болевого абдоминального синдрома на фоне приема безоболочечных таблеток панкреатина наблюдалось у девятипациентов с легкой и умеренно выраженной экзокринной недостаточностью ПЖ, в то время как аналогичныйэффект отмечен только у 2 из 11 больных ХП с тяжелой внешнесекреторной недостаточностью ПЖ.
Необходимо отметить, что в двухвышеприведенных исследованияхбольшинство больных, ответивших налечение ферментами, были женщинами с идиопатическим ХП, тогда какрезистентными оказались преимущественно мужчины с алкогольным ХП.Как известно, хронический алкогольный панкреатит в отличие от другихэтиологических форм панкреатита (заисключением наследственного) сопровождается образованием в протоковойсистеме ПЖ белковых пробок (на ранней стадии) и конкрементов (на позднейстадии). Выраженный вирсунголитиазсопровождается дилатацией протоковойсистемы ПЖ и интенсивной панкреатической болью. Купировать болевой синдром у таких больных при монотерапии ферментами невозможно, что и объясняет факт эффективности панкреатина преимущественно у женщин.
Хороший эффект при использованииферментов у больных болевой формойХП в рамках контролируемого исследования был также показан Ramo D.и соавт. [10]. В целом результаты приведенных выше трех двойных слепых исследований оказались весьма позитивными: хороший результат применения полиферментных препаратов у больных болевой формой ХП был достигнут в 73 % случаев (у 36 из 49 наблюдаемых пациентов) [8–10]. Необходимо отметить, что во всех приведенных выше исследованиях применялся панкреатин без кислотозащитной оболочки с высоким содержанием протеаз (Котазим, Виоказа).
Однако в двойном слепом4-недельном перекрестном плацебоконтролируемом исследовании, проведенном в Дании, пероральное применение двух капсул панкреазы (энтеросолюбильные микротаблетки) с каждымприемом пищи лишь незначительноуменьшало выраженность болевого абдоминального синдрома у больныхХП по сравнению с эффектом плацебо [11]. В другом многоцентровом2-недельном плацебо-контролируемомисследовании было показано, что прием ферментных препаратов IV поколенияв кишечнорастворимой оболочке вовремя еды не влияет на выраженностьболевого абдоминального синдрома убольных ХП [12]. Полученные результаты были объяснены тем, что ингибирование обратной связи зависит отналичия высоких концентраций протеаз именно в просвете ДПК. Посколькуэнтеросолюбильные препараты достигают максимальной активности вдистальной ее части, они могут бытьменее эффективными в разрушениихолецистокинин-релизинг пептидов,а следовательно, и меньше влиять наснижение уровня холецистокинина и,соответственно, уменьшение боли [13]. В 4-месячном двойном слепом плацебоконтролируемом перекрестном исследовании применялись кишечнорастворимые микротаблетки, активирующиеся при более низких значениях pH (> 5),чем ранее использованные микросферы pH > 6). Авторам удалось доказать, чтоизменение фармакокинетики препарата привело к достижению высокого уровня трипсина в просвете ДПК. Однако достоверной динамики купирования панкреатической боли отмечено не было [14]. В то же время нельзя неотметить тот факт, что в когорты больных в вышеприведенных исследованиях[11, 12, 14] было включено небольшоечисло женщин, которые в предшествующих контролируемых исследованиях в наибольшей степени отвечали натерапию ферментными препаратами.Кроме того, подавляющее число включенных в эти исследования пациентовбыли с алкогольным ХП, для которогохарактерен интенсивный болевой абдоминальный синдром, имеющий другие патологические механизмы (вирсунголитиаз, псевдокисты и т. п.). Такимобразом, наиболее важным выводом,следующим из анализа проведенных контролируемых исследований, можноназвать факт возможности достижениявысоких концентраций протеаз в просвете ДПК при использовании препаратов IV поколения.
Итак, в последнее время нередкодекларируется миф, что для купирования боли у больных ХП рекомендовано применять таблетированные препараты панкреатина. При этом авторымифической идеи, не задумываясь, аскорее просто не зная, экстраполируютполученные 30 лет назад весьма скромные и не без дефектов дизайна данныеоб эффективности безоболочечногопанкреатина на “современные” дляРоссии энтеросолюбильные таблеткипанкреатина. В первую очередь следуетотметить, что неэнтеросолюбильныетаблетированные препараты панкреатина не представлены на фармакологическом рынке в России и поэтомунедоступны, а какой-либо доказатель-
ной базы по кишечнорастворимымтаблеткам нет в принципе.
Таким образом, если исходить изпозиций доказательной медицины, топрактикующие врачи в России оказываются перед серьезным выбором – назначать таблетированные энтеросолюбильные препараты панкреатина,эффективность которых вообще недоказана в контролируемых исследованиях, или назначать минимикросферические (микротаблетированные)современные полиферментные препараты, эффективность которых в контролируемых исследованиях была неоднозначной, что в определенной мереобъясняется особенностями дизайна.Если опираться на экспериментальные исследования, показавшие зависимость размера частиц от скоростиих эвакуации из желудка, особенноодновременно с пищей, становитсяпонятным: крупные таблетки (больше 2 мм в диаметре) через пилорическийканал проходят достаточно медленно, чаще не проходят целиком вовсе.Большинство из них разрушается итолько в виде фрагментов проходит вДПК. Энтеросолюбильная оболочка,покрывающая таблетки крупного размера, еще больше задерживает нахождение таблеток в желудке, посколькуфрагментирование таблеток возможнотолько при рН > 5, а чаще 6. В этихусловиях говорить об одновременнойэвакуации таблеток и пищи вообще не приходится. Задержка таблеток вжелудке, позднее их фрагментированиеспособствуют частичной инактивациикомпонентов препарата (панкреатические липаза и протеазы необратимоинактивируются при рН < 3 и 4 соответственно), достигающей 80 %. Таким образом, отсутствие безоболочечных препаратов панкреатина в России, отсутствие доказательной базы эффективности таблетированных энтеросолюбильных препаратов в купировании боли при ХП, отсутствие целесообразности их применения с учетом особенностей физиологии человека ставят перед практикующим врачом серьезный вопрос: что назначать больным с панкреатическими болями? Другой, закономерно возникающий вопрос, логично исходящий из уст врача-практика: как можноговорить о неэффективности и нецелесообразности использования таблетокпанкреатина, если мы в практическойработе видим эффект?
Ответ на первый вопрос напрашивается сам собой – если в XXI в. мы ориентируемся на доказательную медицину,мы обязаны использовать препараты,показавшие хотя бы частичную эффективность в контролируемых исследованиях – т. е. ферментные препаратыIV поколения (минимикросферы или микротаблетки), поскольку неэнтеросолюбильные таблетированые препараты в России недоступны. Что каса-ется второго вопроса, то личный опытврача является слабым аргументом посравнению с контролируемыми исследованиями (5-й и 2-й уровни доказательной медицины соответственно). Кроме того, традиционное ведениетаких больных в России включает диетотерапию, дополнительное использование миотропных спазмолитиков,прокинетиков, антисекреторных, обезболивающих и психотропных препаратов. Больных, страдающих болевой формой панкреатита и получающих монотерапию ферментами, практически нет. Как можно оценить эффекттаблеток панкреатина при комплексном лечении?
Безусловно мы имеем несколько простых сравнительных и описательных отечественных (за рубежом таковых просто нет) исследований,не способных конкурировать по уровню доказательности, показывающихэффективность энтеросолюбильныхтаблеток купировать боль. С позиций физиологии пищеварения и фармакокинетики энтеросолюбильныетаблетки в результате длительного нахождения в желудке с частичной (до80 %) инактивацией активных компонентов попадают в ДПК во внепищеварительную фазу, где трипсинспособен разрушать релизинг-пептиды и уменьшать межпищеварительную секрецию ПЖ.
Таким образом, на постпрандиальное усиление секреторного напряжения ПЖ и классическое усиление болейпосле приема пищи у больных ХПтаблетки панкреатина, покрытые энтеросолюбильной оболочкой, повлиятьникак не могут. Длительность нахождения таблеток, покрытых энтеросолюбильной оболочкой, в желудке неизвестна. Возможно, период их фрагментации и эвакуации у ряда больных, придерживающихся рекомендацийчастого дробного питания, примерно равен промежуткам между приемамипищи. Другими словами, панкреатин из таблеток, принятых во времязавтрака, попадает в ДПК только передполдником. Данная гипотеза пока неимеет доказательной базы, но ее косвенные подтверждения все же есть.Так, в недавнем пилотном исследовании минимикросферический панкреатин (Креон) применялся за 20 минутдо (а не во время!) еды с хорошимэффектом в отношении купированияболи по сравнению с традиционнымприемом [15].
Исходя из патофизиологии ХП и фармакокинетики Креона, пик разрушения энтеросолюбильной оболочки которого отмечается при рН 6, препарат, принимаемый до еды, частично успевает попасть в проксимальныеотделы ДПК до начала постпрандиального кислотного сброса, т. е. при близких к нейтральным значениям рН. Этоспособствует разрушению энтеросолюбильных оболочек минимикросфер,активации трипсина в прокисмальнойчасти ДПК и разрушению рилизингпептидов. Протеазы (1000 ЕД) обеспечивают продолжительность и силуэффекта, а 25 тыс. ЕД липазы способны полностью обеспечить гидролизжиров, особенно в условиях соблюдения больным ХП классической диеты (редуцированной по жиру).
Исследования последних лет показали высокую эффективность микрокапсулированных энтеросолюбильных препаратов панкреатина с высоким содержанием протеаз в лечении болевого абдоминального синдрома при ХП. Так, по данным Ивашкина В.Т.и соавт., прием микросферического панкреатина у больных ХП приводил к достоверному купированиюболевого абдоминального синдрома, причем степень уменьшения боли порезультатам проведенного факторногоанализа достоверно зависела от степени подавления экзокринной функцииПЖ. Кроме того, была установлена зависимость между дозой ферментногопрепарата и динамикой купированияболи [16]. Таким образом, миф о целесообразности применения энтеросолюбильных таблеток у больных ХП сцелью купирования боли, мягко говоря, несостоятелен.
Очередной миф касается лечениявнешнесекреторной недостаточности изаключается в мнении о достаточностиназначения любого препарата панкреатина в дозах 6000–10 000 ЕД липазына прием пищи. При этом в ведущихотечественных и зарубежных работахпо панкреатологии говорится о том, что лечение экзокринной панкреатической недостаточности ПЖ включает не только заместительную ферментную терапию, но и специфическую нутритивную коррекцию, которая складывается из рекомендаций общего характера: высокое содержание белка в рационе (до 150 г/сут), снижение на 50 % от нормы содержания в пище жиров. Рекомендуются преимущественно среднецепочечные триглицериды, моно- и полиненасыщенные жирные кислоты, которые легче перевариваются панкреатической липазой и всасываются без образования мицелл, антиоксидантные
витамино-минеральные комплексы сдостаточным содержанием жирорастворимых витаминов.
Указанный миф в последние годыпрактически развеян – все и всюдуговорит о необходимости назначения именно препаратов IV поколения(энтеросолюбильных минимикросфер). Однако наш опыт общения спрактикующими врачами подтверждает неутешительный факт – в России продолжают рекомендовать таблетки панкреатина различных производителей и, что особенно печально, порой назначают не только чистый панкреатин, но и препараты с компонентами желчи. Как уже отмечалось выше, таблетки панкреатина из-за большогоразмера не проникают в ДПК одновременно с химусом и практическине принимают участия в гидролизе.Другой причиной, объясняющей ихпрактическую непригодность, является низкое содержание липазы в 1 таблетке, что определяет необходимость применения не менее 5–7 таблеток наприем пищи, и это без учетого того,что препарат частично инактивируется в желудке при “разваливании” крупнойтаблетки, так что потенциальная доза выше еще минимум в 2 раза.
Поэтому только современные полиферментные препараты с активностью25–40 тыс. ЕД липазы (Креон) способны полностью заместить экзокринную функцию ПЖ и при ХП с внешнесекреторной недостаточностью. Ихназначают пожизненно, однако вариабельность дозы зависит от соблюдения больным диеты. При выборе дозыпанкреатина необходимо руководствоваться данными об активности фекальной эластазы (о чем говорилось выше).Коррекция дозы осуществляется с учетом клинических данных (купированиедиареи и стеатореи, метеоризма, стабилизация и набор массы тела), лабораторных данных (снижение содержания жира в стуле, уменьшение объемафекалий, исчезновение нейтральногожира при микроскопии), результатовдыхательных изотопных исследований с мечеными триглицеридами или крахмалом.

Заключение

Только применение более современных препаратов, сочетающих кислотоустойчивость, одновременный с химусом пилоро-дуоденальный транзит,быструю активацию, высокое содержание протеаз является залогом успешного лечения и улучшения качества жизнибольных. Во всех проведенных исследованиях, опубликованных до настоящего времени, доказано, что наибольшей эффективностью при лечении панкреатической недостаточности обладают только препараты IV поколения (Креон и аналоги), что в значительной степениопределяет целесообразность использования Креона для купирования двух важнейших синдромов ХП – экзокринной панкреатической недостаточности и болевого абдоминальногосиндрома.


Литература


1. Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Заместительная ферментная терапия при панкреатической недостаточности // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2005. № 5.
С. 19–28.
2. Green GM, Lyman RL. Feedback regulation of pancreatic enzyme secretion as a mechanism for trypsin inhibitor-induced hypersecretion in rats. Proc Soc Exp Biol Med 1972;140:6.
3. Louie DS, May D, Miller P, et al. Cholecystokinin mediates feedback regulation of pancreatic enzyme secretion in rats. Am J Physiol 1986;250:252.
4. Ihse I, Lilja P, Lundquist I. Feedback regulation of pancreatic enzyme secretion by intestinal trypsin in man. Digestion 1977;15:303.
5. Calan J, Bojarski JC, Spriner CJ. Raw soya-bean flour increases cholecystokinin release in man. Br J Nutr 1987;58:175.
6. Liener JE, Goodale RL, Deshmukh A, et al. Effect of a trypsin inhibitor from soya-beans (Bowman-Birk) on the secretory activity of the human pancreas. Gastroenterology 1988;94:419.
7. Owyang C, Louie D, Tatum D. Feedback regulation of pancreatic enzyme secretion. J Clin Invest 1986;77:2042.
8. Slaff JI, Jacobson D, Tillman CR, et al. Proteasespecific suppression of pancreatic exocrine secretion. Gastroenterology 1984;87:44.
9. Isakson G, Ihse I. Pain reduction by an oral pancreatic enzyme preparation in chronic pancreatitis. Dig Dis Sci 1983;28:97–102.
10. Ramo DJ, Puolakkainen PA, Seppalo K, et al. Self-administration of enzyme substitution in the treatment of exocrine pancreatic insufficiency. Scand J Gastroenterol 1989;24:688.
11. Halgreen H, Pedersen NT, Worning H. Symptomatic effect of pancreatic enzyme therapy in patients with chronic pancreatitis. Scand J Gastroenterol 1986;21:104.
12. Mossner J, Secknus R, Meyer J, et al. Treatment of pain with pancreatic extracts in chronic pancreatitis: results of a prospective placebo-controlled multicenter trial. Digestion 1992;53:54.
13. Campbell D, Jadunandan I, Curington A, et al. Alcoholic and idiopathic patients with painful chronic pancreatitis do not experience suppression of CCK levels or pain relief following treatment with enteric-coated preparation. Gastroenterology 1992;102:259.
14. Malesci A, Gala E, Fioretta A, et al. No effect of long term treatment with pancreatic extract on recurrent abdominal pain in patients with chronic pancreatitis. Scand J Gastroenterol 1995;30:392.
15. Белоусова Е.А., Никитина Н.В., Цодиков Г.В. Оптимизация схем лечения хронического панкреатита ферментными препаратами //Фарматека. 2008. № 13. С. 103–08.
16. Ивашкин В.Т., Охлобыстин А.В., Баярмаа Н. Эффективность микрокапсулированных ферментов, покрытых энтеросолюбильной оболочкой, при хроническом панкреатите // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. № 5. С. 15–9.


Похожие статьи


Бионика Медиа