В течение длительного времени возможность заместительной терапии тестостероном не обсуждалась вследствие широко распространенного мнения о “физиологичности” гормональных изменений, происходящих с возрастом в мужском организме. Отчасти это связано и с негативными последствиями применения первых синтетических производных тестостерона, которые оказывали канцерогенное воздействие на печень. В последние годы ситуация постепенно меняется, появились пока еще немногочисленные данные, свидетельствующие об улучшении коронарного кровотока у мужчин с ишемической болезнью сердца (ИБС) под влиянием препаратов тестостерона [1, 2]. При сердечной недостаточности применение андрогенов способствует лучшей переносимости физической нагрузки и ведет к повышению сердечного выброса [3].

В настоящее время синтезированы новые безопасные и эффективные препараты тестостерона для проведения андрогензаместительной терапии у мужчин. Среди них заслуживают внимания препараты для внутримышечного введения, содержащие смесь эфиров тестостерона, характеризующиеся разной фармакокинетикой, что обеспечивает пролонгацию действия. Существенным недостатком этих препаратов являются колебания концентрации тестостерона в крови от супра- до субфизиологических, что ощущается рядом больных, а также необходимость частых инъекций.

Новый препарат-депо – тестостерона ундеканоат (ТУ) с замедленным высвобождением действующего вещества, вводится внутримышечно всего 4 раза в год. Поскольку после его инъекции уровень тестостерона в течение 12 недель поддерживается в физиологических пределах без патологических повышений и снижений, такой режим терапии имеет значительное преимущество перед другими схемами лечения, предусматривающими в среднем 22 инъекции в год [1, 5].

Несмотря на большое число разнообразных препаратов тестостерона, до настоящего времени не разработаны четкие показания к лечению андрогенодефицитных состояний у мужчин при наличии сопутствующих заболеваний. Сложным остается вопрос о влиянии терапии андрогенами на некоторые системы мужского организма. Оценка влияния андрогенов на сердечно-сосудистую систему и предстательную железу неоднозначна, что ограничивает распространение данной терапии [4, 6].

Социологи утверждают, что возрастным проблемам мужчин уделяется недостаточно внимания; многие врачи считают имеющиеся у пожилых пациентов клинические проявления отражением основного заболевания или начавшегося старения и не связывают их со снижением уровня тестостерона. Ситуация осложняется еще и тем, что сами пациенты связывают симптомы развившегося у них гипогонадизма с каким-либо конкретным заболеванием и упорно посещают терапевтов, кардиологов, неврологов и других специалистов [7].

В то же время можно рассчитывать, что развитие научных исследований в данной области позволит разработать клинико-диагностические подходы и единые стандарты обследования и медикаментозной терапии этих пациентов, что даст возможность улучшить качество их жизни, осуществляя лечение и профилактику характерных для данного возраста андрогенных расстройств [7, 8].

В нашем исследовании коррекция андрогенного дефицита с применением ТУ (Небидо, Bayer Schering Pharma) проводилась в выборке, включавшей 50 пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, отобранных из общей группы методом случайных чисел. Средний возраст пациентов составлял 52,8 ± 10,1 года. Среди них у 29 человек выявлена только артериальная гипертензия (АГ), у 2 – ИБС, у 4 – комбинация АГ и ИБС, у 6 – сочетание сахарного диабета типа 2 (СД2) и АГ, у 1 – СД2, АГ и ИБС и у 8 – хроническая обструктивная болезнь легких и АГ.

Всем больным проводилась стандартная терапия имеющихся у них соматических заболеваний. Части из них (см. ниже) исходно, через 12 и 24 недели внутримышечно вводили ТУ по 1 г. Продолжительность наблюдения составила 30 недель.

На фоне терапии ТУ у всех получавших препарат больных отмечена положительная динамика тяжести клинической симптоматики андрогенного дефицита, оцененного по анкете AMS (рис. 1). Через 30 недель от начала лечения средний балл по анкете AMS составил 30,0 ± 9,4 против исходных 41,2 ± 10,9 (р = 0,0002). Оценка лабораторных показателей андрогенного дефицита на фоне терапии ТУ также продемонстрировала положительную динамику по уровням свободного и общего тестостерона крови (табл. 1), при этом разница между их исходными значениями и определявшимися через 30 недель терапии была статистически достоверной. Таким образом, на фоне терапии ТУ у пациентов с хроническими сердечно-сосудистыми заболеваниями отмечена положительная динамика как клинической симптоматики андрогенного дефицита, так и лабораторных показателей андрогенного статуса.

Для оценки влияния терапии ТУ на результаты гипотензивной терапии у пациентов с АГ и доказанным дефицитом андрогенов мы сформировали две подгруппы: подгруппа 1 – пациенты, которым была назначена только гипотензивная терапия, подгруппа 2 – пациенты, которым назначали гипотензивную терапия и ТУ. В обеих подгруппах (табл. 2) мы наблюдали достоверное снижение артериального давления (АД) от исходного уровня, причем у пациентов, получавших гипотензивную терапию и ТУ, наблюдали большее снижение АД через 30 недель терапии (различия статистически достоверны).

Для достижения целевого уровня АД в подгруппе 1 потребовалось увеличение дозы бисопролола 70 % пациентам, тогда как в подгруппе 2 – лишь 32,5 %. Добавление эналаприла потребовалось соответственно 52,5 и 15 % больным указанных групп. Увеличение дозы эналаприла и добавление амлодипина потребовалось только пациентам, не получавшим ТУ (22,5 и 5 % соответственно).

Таким образом, добавление ТУ к гипотензивной терапии пациентов с АГ и дефицитом андрогенов обеспечивает более значимое снижение АД. При этом у больных, не получавших ТУ, требовалось проведение более массивной гипотензивной терапии.

Для оценки влияния ТУ на течение СД2, сочетающегося с андрогенным дефицитом, Небидо (3 инъекции по 1 г) был назначен 20 пациентам в возрасте от 60 до 72 лет (средний возраст – 65,6 ± 7,1 года). Продолжительность наблюдения за больными составляла 30 недель.

До начала терапии у всех пациентов в результате андрогенного дефицита выявлены:

• снижение полового влечения;
• нарушения половой функции различной степени;
• снижение работоспособности;
• слабость;
• сонливость;
• утомляемость;
• депрессивные реакции.

Помимо этого у всех больных выявлено абдоминальное ожирение (индекс объем талии/объем бедер [ОТ/ОБ] составлял более 1,2). На фоне терапии ТУ не отмечалось супрафизиологических пиковых концентраций тестостерона в течение всего периода наблюдения. Как видно из представленных данных (табл. 3), у всех пациентов на фоне лечения наблюдалось достоверное улучшение липидного профиля. Это выражено в достоверном снижении концентраций общего холестерина (ОХ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ). Выявлена и тенденция к повышению уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Положительную динамику демонстрировали также уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) и индекс массы тела (ИМТ).

У всех пациентов отмечено улучшение сексуальной активности, повышение либидо, снижение общей массы тела и процента жировой ткани. Международный индекс эректильной дисфункции возрос и составил в среднем 17 баллов.

Таким образом, терапия ТУ оказывает несомненное позитивное действие на липидный спектр, массу тела, компенсацию углеводного обмена и сексуальную функцию больных с СД2.

На фоне терапии ТУ у всех пациентов с соматической патологией мы наблюдали положительную динамику антропометрических данных. Так, за 30 недель терапии масса тела у пациентов уменьшилась в среднем на 5,7 кг, окружность талии – на 5,8 см (табл. 4). Положительная динамика имела место в отношении ИМТ: через 30 недель – 33,1 ± 5,9 против 34,4 ± 6,2 кг/м2 до начала лечения (р = 0,02).

В целом при назначении ТУ пациентам с соматической патологией мы наблюдали статистически достоверную положительную динамику показателей липидного профиля через 30 недель после начала терапии. Как следует из табл. 5, отмечено снижение уровня ОХ в среднем на 1,1 ммоль/л, а также ЛПНП и ТГ, при этом наблюдалось повышение уровня ЛПВП (в среднем на 0,3 ммоль/л).

Имеются данные, что низкий уровень тестостерона является фактором неэффективности гиполипидемической терапии статинами.

Для оценки влияния терапии ТУ на липидный спектр больных с андрогенным дефицитом, принимающих статины, мы дополнительно сформировали из основной группы две подгруппы пациентов с дислипидемией: подгруппа А (n = 20) – больные, которым назначались только статины; подгруппа Б (n = 20) – больные, которым назначались ТУ и статины. В подгруппе пациентов, получавших только статины (табл. 6), отмечалась статистически не достоверная положительная динамика показателей липидного профиля от исходного уровня. В подгруппе больных, которым помимо статинов назначался ТУ, мы отметили статистически значимое снижение уровней ОХ, ЛПНП, а также повышение концентрации ЛПВП. При этом изменение всех указанных показателей в подгруппе Б было достоверно более выраженным, чем в подгруппе А.

Таким образом, на фоне терапии ТУ отмечено достоверное снижение уровней ОХ, ЛПНП, ТГ и повышение концентрации ЛПВП. При этом назначение ТУ и статинов пациентам с дефицитом андрогенов и дислипидемией оказывает на показатели липидного профиля большее позитивное влияние, чем назначение одних статинов.

Для оценки влияния терапии ТУ на состояние минеральной плотности костей (МПК) у мужчин с андрогенным дефицитом мы сформировали две подгруппы пациентов, сопоставимых по возрасту и ИМТ, получавших или одну антиостеопоротическую терапию (АОПТ), или АОПТ в комбинации с ТУ (Небидо), назначавшимся по стандартной схеме.

Как следует из рис. 2 и 3, в обеих подгруппах мы наблюдали динамику изменения МПК через год после начала терапии. Однако в подгруппе пациентов, получавших только АОПТ, МПК в среднем увеличилась на 2,2 % (Т-критерий изменился с -1,6 до -1,4; р = 0,3), тогда как в подгруппе пациентов, получавших дополнительно ТУ, среднее увеличение МПК составило 5,4 % (Т-критерий изменился с -1,6 до -1,1; р = 0,003). В соответствии с рекомендациями ВОЗ (2001) изменение МПК в подгруппе АОПТ + ТУ расценивается как положительная динамика, тогда как изменение МПК в подгруппе АОПТ рассматривается лишь как стабилизация его потери. При этом у 10 % пациентов из подгруппы АОПТ, до начала терапии отнесенных к категории остеопении, через год после терапии выявлены критериальные значения остеопороза, тогда как в подгруппе комбинированной терапии таких больных не было. Таким образом, можно констатировать, что добавление ТУ к АОПТ, проводимой пациентам с соматическими заболеваниями, андрогенным дефицитом и остеопорозом или остеопенией, усиливает позитивный эффект АОПТ на прирост МПК.

Оценка выраженности эректильной дисфункции (ЭД) у наблюдавшихся нами больных с андрогенным дефицитом проводилась исходно, через 18 и 30 недель от начала терапии ТУ по опроснику МИЭФ.

Как следует из рис. 4, в результате проведенного лечения у пациентов наблюдалась положительная динамика в отношении тяжести ЭД. Так, через 30 недель от начала терапии средний балл по анкете МИЭФ составил в среднем 20,0 против 14,2 до начала терапии (р = 0,005). Таким образом, через 30 недель большинство пациентов имели легкую степень ЭД. В нашем исследовании мы не наблюдали пациентов, не ответивших на терапию ТУ. Таким образом, под влиянием ТУ отмечено значительное снижение тяжести ЭД у всех пациентов с хроническими соматическими заболеваниями и андрогенным дефицитом.

В ходе клинических исследований средние значения простат-специфического антигена (ПСА) достоверно не увеличились. Исходно средний уровень ПСА составил 0,9 ± 0,7, через 30 недель – 1,1 ± 0,9 нг/мл (р = 0,3). Лишь у одного пациента уровень ПСА составил 4 мкг/л, однако лечение было продолжено. Объем предстательной железы увеличивался незначительно и оставался в физиологических пределах.

У 16 пациентов, получавших ТУ, до начала терапии была выявлена доброкачественная гиперплазия предстательной железы. На фоне применения ТУ у них оценивалась клиническая симптоматика расстройств мочеиспускания с использованием опросника

I-PSS. До начала терапии средний балл составил – 6,2 ± 2,7, при повторном опросе через 30 недель терапии он снизился до 2,1 ± 0,7 (р = 0,00002). Все пациенты отметили улучшение мочеиспускания, уменьшение количества ночных мочеиспусканий. Таким образом, терапия ТУ не только безопасна, но и оказывает позитивное влияние на состояние предстательной железы. Уменьшение клинических проявлений расстройств мочеиспускания может быть следствием позитивного влияния тестостерона на гладкие мышцы мочевого пузыря, приводящего к увеличению его объема и усилению сократительной функции.

Выводы

1. На фоне терапии ТУ у пациентов с соматической патологией (сердечно-сосудистые заболевания, СД2) помимо регресса клинической симптоматики андрогенного дефицита и повышения уровня половых гормонов происходит более значимое снижение АД и массы тела, улучшение показателей липидного, углеводного обмена и минеральной плотности костной ткани.
2. Низкий уровень тестостерона является не только фактором, поддерживающим дислипидемию, но и указанием на необходимость комбинировать в подобной ситуации лечение статинами с заместительной терапией андрогенами.
3. Терапия ТУ безопасна. В ходе 30 недель лечения средние значения ПСА и размеры предстательной железы не увеличивались; у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы отмечено клиническое улучшение и уменьшение количества ночных мочеиспусканий.