Менопауза и проблемы заместительной гормонотерапии

Проблема старения женщины, медицинские и социальные аспекты периода климактерия в последнее время привлекают внимание широкого круга специалистов. Этот, казалось бы, естественный физиологический процесс сопровождается ухудшением здоровья женщины, возникновением ряда вегетативно-психологических расстройств и метаболических нарушений, которые можно отнести к разряду пограничных клинических состояний. Поэтому вопросы качества жизни женщины в этот период сегодня особенно актуальны.

Менопауза – закономерное физиологическое состояние в жизни каждой женщины, однако гормональные сдвиги, происходящие в период климактерия, особенно снижение уровня эстрогенов, нередко являются предвестниками многих потенциальных проблем со здоровьем, которые могут повлиять не только на качество, но и на продолжительность жизни женщины. Этот отрезок жизни можно считать критическим для организма женщины в связи с перестройкой практически всех эстрогензависимых систем на фоне дефицита эстрогенов.

К специфическим климактерическим проявлениям относятся вазомоторные, психологические и психосоматические расстройства, урогенитальные нарушения, а к долговременным последствиям – постменопаузальный остеопороз, сердечно-сосудистые заболевания, артрозо-артриты, когнитивные нарушения и др.

Наиболее ранними симптомами, нередко вынуждающими женщину обращаться за помощью к врачу, являются вазомоторные проблемы – приливы, потливость, приступы сердцебиения, возникающие у 75% женщин. В проспективном когортном исследовании Burger H. и соавт. [1] показали, что они появляются еще в пременопаузе, характеризующейся нарушением менструального цикла по типу задержек или укорочением ритма на фоне снижения секреции половых гормонов (прогестерона и эстрогенов). Как правило, эти ранние симптомы самостоятельно проходят спустя 1–5 лет вследствие возрастного снижения числа эстрогеновых рецепторов в головном мозге, но примерно у 10 % женщин они могут наблюдаться до 10 и более лет.

Основным методом коррекции климактерических расстройств является заместительная гормональная терапия (ЗГТ). Цель ЗГТ – восполнение дефицита половых гормонов с помощью фармакологических препаратов, содержащих гормоны в минимально-оптимальных дозах, которые реально улучшают состояние больных, обеспечивают профилактику поздних обменных нарушений и не оказывают побочных эффектов.

В настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что ЗГТ является самым эффективным патогенетически оправданным методом коррекции климактерических расстройств и профилактики постменопаузального остеопороза. ЗГТ обладает множеством клинических эффектов, т. к. при ее проведении обеспечивается воздействие на многие эстрогензависимые органы и системы. По этому поводу был достигнут консенсус ведущих экспертов Российского, Европейского и Международного обществ по менопаузе [2, 3]. Определены четкие показания к ЗГТ, к которым относятся менопаузальный синдром, урогенитальная атрофия, хирургическая и преждевременная менопауза, а также постменопаузальный остеопороз.

После публикации результатов известного исследования “Инициатива во имя Здоровья Женщин” (Women's Health Initiative – WHI) [4, 5] в отношении ЗГТ были сделаны важные выводы. Так, в последнее время большое внимание уделяется не только выявлению четких показаний к ЗГТ, но и исходному состоянию здоровья женщин, а также оценке потенциальных факторов семейного и личного риска. Адекватная оценка факторов риска крайне важна для индивидуального подбора дозы, времени начала терапии, режима и пути введения гормонов, что в значительной мере определяет эффективность и безопасность ЗГТ.

Перед гинекологом, наблюдающим женщин в климактерическом периоде, стоят две основные задачи: лечение имеющихся климактерических расстройств и профилактика отдаленных осложнений менопаузы. Первые оптимистические прогнозы терапии эстрогенами не реализовались из-за риска их побочных эффектов – гиперплазии и рака эндометрия. Разработка комбинированной ЗГТ, включающей помимо эстрогена прогестаген, позволила существенно снизить этот риск. Результаты последних исследований подтвердили эффективность ЗГТ в отношении остеопороза и профилактики колоректального рака. Эффективность ЗГТ как средства вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в постменопаузе в настоящее время не подтверждена.

Главным требованием, предъявляемым женщинами к ЗГТ, является безопасность самой терапии. Основным вопросом в этой области является влияние ЗГТ на ткань молочной железы. Эпидемиологические и клинические исследования, посвященные этому вопросу, свидетельствуют о том, что определенные комбинации эстрогенов и прогестагенов являются в большей степени благоприятными, чем вредными, с точки зрения риска рака молочной железы (РМЖ) или прогрессирования предраковых поражений других органов.

Li C.I. провел анализ эпидемиологических данных, касающихся влияния ЗГТ в постменопаузе на риск развития РМЖ, с акцентом на различные режимы гормонотерапии и разные гистологические типы РМЖ [6]. Согласно результатам исследований, проведенных до 1990-х гг., риск развития РМЖ повышает как комбинированная ЗГТ (эстроген + прогестаген), так и монотерапия эстрогенами. Однако данные рандомизированного исследования WHI отличаются от результатов исследований, проведенных ранее. В этом исследовании риск РМЖ повышался (ОР – относительный риск = 1,26; 1,01–1,54) на фоне комбинированной ЗГТ, но не при монотерапии эстрогенами (ОР = 0,77; 0,59–1,01). Большинство обсервационных исследований, проведенных в настоящее время, также свидетельствует, что комбинированная ЗГТ, особенно при использовании ее на протяжении 5 лет и более, в большей степени, чем монотерапия эстрогенами, повышает риск развития РМЖ.

В заявлении Международного общества по менопаузе для прессы, опубликованном в декабре 2006 г., указано, что использование гормонов в ранней постменопаузе и у женщин до 60 лет сопровождается незначительными потенциальными побочными эффектами, но при этом приносит существенную пользу.

Маточные кровотечения, возникающие у женщин в климактерии на фоне ЗГТ, имеют большое значение, поскольку они могут быть связаны с серьезными проблемами для здоровья женщины – гиперплазией и раком эндометрия. Невозможность контроля маточных кровотечений в этот сложный период гормональной перестройки организма нередко связана с трудностью вычленения основного механизма их развития в каждом конкретном случае.

Слизистая оболочка матки (эндометрий) имеет мезенхимальное происхождение и включает два слоя: базальный и функциональный. Функциональный слой состоит из железистого эпителия, стромы, густой сети кровеносных сосудов и обладает способностью видоизменяться под влиянием половых гормонов и ряда других факторов. В климактерии происходит постепенная атрофия функционального слоя, однако базальный слой сохраняет гормональные рецепторы, обладает “памятью”, пластичностью и регенеративными свойствами и, таким образом, даже после наступления менопаузы является органом-мишенью для половых гормонов. При этом эндометрий обладает реальной автономией, ферментативным аппаратом и иммунной системой, способен к локальному стероидогенезу (образованию на местном уровне эстрадиола, эстрона сульфата, андрогенов и пролактина), а также вырабатывает простагландины, ростовые факторы и их рецепторы. Наряду с половыми гормонами в крови локально продуцируемые биологически активные вещества и клеточные регуляторы оказывают влияние на пролиферацию и дифференциацию клеток эндометрия и возникновение менструального кровотечения в репродуктивном периоде или менструальноподобной реакции при экзогенном назначении половых гормонов.

В климактерии механизм воздействия на эндометрий экзогенно вводимых половых гормонов аналогичен их эндогенному влиянию у женщин репродуктивного возраста. Связываясь с собственными рецепторами, эстрогены способны оказывать прямой стимулирующий эффект на эндометрий, а также опосредованно влиять через активацию ростовых факторов. Гистологически пролиферативный эффект эстрогенов характеризуется увеличением числа митозов в ядрах железистого эпителия, фибробластов и эндотелия сосудов, при этом степень их пролиферативного влияния зависит от типа эстрогена и его концентрации в крови. В свою очередь уровень эстрадиола в крови определяется многими факторами: дозой эстрогена, путями его введения, приемлемостью, активностью метаболических процессов в печени.

Прогестагены также вызывают характерные изменения в эндометрии: подавляют синтез эстрогенных рецепторов; повышают синтез белка, связывающего инсулиноподобный фактор роста, и фермента 17бетта-дегидрогеназы, способствующего конверсии более активного эстрадиола в менее активный эстрон; снижают время нахождения эстрогенов в ядре клетки; регулируют процессы апоптоза. Гистологическим доказательством прогестагенного эффекта является секреторная трансформация эндометрия, который предварительно подвергается влиянию эстрогенов, что предупреждает его гиперплазию. Следует помнить, что прогестагены оказывают свой эффект только при наличии рецепторов к ним, синтез которых в свою очередь стимулируют эстрогены.

Для оценки прогестагенной активности существует тест Кауфмана, при проведении которого проводится измерение т. н. трансформационной дозы прогестагена, при которой, по данным гистологического исследования биоптата эндометрия, предварительно подвергшегося пролиферативным изменениям под воздействием стандартной дозы эстрогена, происходит его полная секреторная трансформация. Установлено, что “трансформационная” доза левоноргестрела составляет 3,5 мг/цикл, диеногеста – 6,3, ципротерона ацетата – 20 мг/цикл [9].

Что касается влияния ЗГТ на эндометрий, то считается установленным, что монотерапия эстрогенами без противодействующего влияния прогестагенов может привести не только к пролиферации и гиперплазии эндометрия, но и к повышению риска рака эндометрия в зависимости от дозы и продолжительности терапии, поэтому рекомендуется только пациенткам с удаленной маткой [7]. Воздействие прогестагена на эндометрий, подвергшийся влиянию эстрогенов, приводит к изменениям, сходным с секреторной фазой менструального цикла молодых женщин. Доказано, что при добавлении к эстрогенам прогестагенов в циклическом режиме в течение 7–10–12 дней риск рака эндометрия снижается до 4–2–0 % соответственно [8, 9].

Использование эстрогенов и прогестагенов в циклическом режиме приводит к закономерной менструальноподобной реакции у 80–90 % женщин. Такой режим терапии правомерен у женщин в перименопаузе, однако возобновление “менструаций” после нескольких лет их отсутствия нередко воспринимается пациентками негативно. В таких случаях привлекательной для них альтернативой является непрерывный комбинированный режим лечения, способствующий развитию атрофии эндометрия и как следствие – аменореи. Однако негативной стороной использования такого режима ЗГТ является достаточно высокая частота (от 10 до 70 %) нерегулярных кровянистых выделений из половых путей, особенно в первые месяцы лечения. Появление нерегулярных кровянистых выделений крайне отрицательно сказывается на приверженности пациенток указанной терапии, поэтому подбор адекватного прогестагенного компонента и создание новых препаратов, при применении которых можно добиться снижения частоты и выраженности “кровотечений прорыва”, представляются крайне важными.

Одним из признанных факторов риска развития рака эндометрия является поздняя или отсроченная менопауза. Поскольку ЗГТ несколько продлевает менопаузальный возраст, можно было бы предположить, что ЗГТ, вероятно, является дополнительным фактором повышения риска рака эндометрия.

Риск развития рака эндометрия на фоне монотерапии эстрогенами

Многочисленные исследования, проведенные за последние 25 лет, показали, что монотерапия эстрогенами ассоциируется с достоверным увеличением риска развития рака эндометрия (ОР = 1,4–12,0), который возрастает пропорционально с длительностью монотерапии до ОР = 15,0 [10–12].

Результаты когортного исследования, проведенного среди 5160 женщин, проживающих в Калифорнии, указывают на повышение ОР (10) рака эндометрия на фоне монотерапии эстрогенами, что соответствует абсолютному его риску, равному 1 случаю на 100 женщино-лет. Согласно результатам других авторов, даже через 15 лет после отмены эстрогенов все еще имеется повышенный ОР этого рака, составляющий в среднем 5,8 (2,0–17).

Заслуживает внимания рандомизированное исследование с участием 596 женщин в постменопаузе, распределенных методом случайной выборки на группу плацебо и группы лечения (монотерапия эстрогенами, непрерывный или циклический режим ЗГТ). Через 36 месяцев на фоне монотерапии конъюгированными лошадиными эстрогенами (КЛЭ) в дозе 0,625 мг отмечено достоверное увеличение частоты развития простой (27,7 %), комплексной (22,7 %) или атипической (11,7 %) гиперплазии по сравнению с группой плацебо (простая – 0,8 %, комплексная – 0,8 %, атипическая – 0,7 %) [15].

Сравнительно недавно в Кохрановском обзоре, посвященном этому вопросу, показано, что через 6 месяцев монотерапии эстрогенами коэффициент разницы (изменения состояния эндометрия) составил 5,4 (1,4–20,9), а спустя 36 месяцев – 15,0 (9,3–27,5) [16].

Казалось бы, можно было ожидать, что более низкие дозы эстрогенов в режиме монотерапии будут ассоциироваться с меньшим риском гиперплазии. Notelowitz М. и соавт. [17] сообщили о 1,7 % случаев гиперплазии у женщин, получавших 0,3 мг эстерифицированных эстрогенов в течение 2 лет, что было аналогично частоте гиперплазии в контрольной группе. Однако в следующем исследовании случай–контроль отмечено 5-кратное увеличение риска рака эндометрия у женщин, принимавших 0,3 мг КЛЭ ежедневно в режиме монотерапии по сравнению с нелечеными женщинами [18]. Нет доказательств того, что применение более слабого эстрогена – эстриола (вагинально или перорально) – снизит риск гиперплазии эндометрия. Таким образом, монотерапия эстрогенами ассоциируется с постепенно увеличивающимся в зависимости от продолжительности терапии риском возникновения гиперплазии и рака эндометрия [13, 14].

Согласно современным данным, риск развития гиперплазии эндометрия на фоне монотерапии эстрогенами повышается от 15 до 50 % в зависимости от дозы препарата и пути введения. Кроме того, общепризнанно, что в течение многих лет после прекращения монотерапии эстрогенами сохраняется повышенный риск рака эндометрия [14]. Как известно, эстрогены вызывают пролиферацию эндометрия путем увеличения числа эстрогенных и прогестагенных рецепторов, а также за счет повышения митотической активности железистых клеток эндометрия. Длительная эстрогенная стимуляция, по-видимому, вызывает чрезмерную пролиферацию эндометрия вплоть до гиперплазии.

С целью предупреждения этого риска к монотерапии эстрогенами был добавлен прогестаген в течение 10–14 дней каждого цикла, имитирующего менструальный цикл женщин репродуктивного возраста. Такой режим ЗГТ может быть рекомендован женщинам в перименопаузе с интактной маткой.

Доказано, что добавление прогестагена к эстрогену в циклическом режиме снижает частоту возникновения гиперплазии эндометрия. По данным Paterson M. и соавт. [20], после применения прогестагена в течение 7 дней в каждом лечебном цикле (ежемесячно) частота возникновения гиперплазии снизилась до 3–4 %, после 10-дневного использования прогестагена в циклическом режиме частота гиперплазии составила 2 %, а максимальный протективный эффект (0 %) достигнут при назначении прогестагена в течение 12–13 дней [20–22]. Зависимость ОР развития гиперплазии эндометрия от количества дней циклического приема прогестагена изучалась и другими учеными. Так, было установлено, что при циклическом использовании прогестагена в течение менее 10 дней ОР гиперплазии эндометрия равен 3,1 (1,7–5,7), при 10-дневном применении – 1,10 (1,06–1,15), а при более длительном использовании риск практически отсутствует (ОР = 0,9).

Однако применение ЗГТ в циклическом режиме более 5 лет увеличивает риск развития гиперпластических процессов эндометрия (ОР = 2,6), несмотря на ежемесячное добавление прогестагена в течение 10 дней и более. В частности, это было подтверждено в исследовании, проведенном среди 1192 женщин, получавших ЗГТ в циклическом режиме в течение в среднем 3,29 года (медиана – 2,56 года), которым во время прогестагенной фазы цикла производилась аспирационная биопсия эндометрия. Как и ожидалось, большая часть женщин имели секреторный эндометрий (47,4 %), но также определялась комплексная (5,5 %) и атипическая гиперплазия (0,7 %). При этом ни в одном из случаев не было жалоб на маточные кровотечения, наводящие на мысль о возможной патологии эндометрия [23].

В многоцентровом исследовании, проведенном в Англии, при использовании стандартного циклического режима ЗГТ в течение 3,3 года гиперплазия эндометрия была выявлена в 6,2 % случаев. По данным Beresford S.A. [24], ОР развития рака эндометрия при применении ЗГТ в циклическом режиме более 5 лет составляет 2,5 (1,1–5,5).

Имеются, однако, единичные работы, свидетельствующие об отсутствии повышения риска рака эндометрия на фоне циклического применения ЗГТ. Согласно Pike M.S. и соавт. [25], риск развития рака эндометрия при применении ЗГТ более 5 лет в циклическом режиме (прогестаген –10 дней) не возрастает (ОР = 1,07; 0,82–1,41).

Зависимость риска рака эндометрия от типа прогестагена была изучена Weiderpass E. [26]. Согласно полученным автором результатам, риск рака эндометрия увеличивается на фоне более чем 5-летнего применения ЗГТ в циклическом режиме (прогестаген – 10 дней; ОР = 2,9; 1,8–4,6) и зависит от типа прогестагена: ОР = 3,2 (1,7–6,0) – производные прогестерона и ОР = 0,9 (0,5–1,5) – производные тестостерона.

Таким образом, большинство имеющихся публикаций указывает на увеличение риска рака эндометрия на фоне циклического режима ЗГТ, зависящее от длительности терапии и типа, содержащегося в препарате прогестагена. Добавление прогестагена к эстрогенам в циклическом режиме в течение 12–14 дней ежемесячно снижает риск гиперплазии и рака эндометрия в первые 3–5 лет.

Непрерывная комбинированная гормонотерапия

Комбинированные препараты для ЗГТ, применяемые в непрерывном режиме, предупреждают пролиферативный эффект эстрогенов, и эндометрий сохраняется в атрофическом состоянии. Биохимические и морфологические изменения в эндометрии, индуцированные прогестагеном, сохраняются в течение всего времени введения прогестагена. При непрерывной комбинированной ЗГТ “защита эндометрия” достигается ежедневным приемом прогестагена в дозе, достаточной для подавления митоза в железах, но не настолько высокой, чтобы вызвать секреторные преобразования и в железах, и в строме одновременно. В этих условиях поддерживается неактивное состояние эндометрия с низкой митотической активностью желез и стромы, в результате чего развивается длительная аменорея [27].

Главной целью ЗГТ в непрерывном комбинированном режиме, назначаемой женщинам в постменопаузе, является предупреждение ежемесячных циклических кровотечений. Однако большинство исследований указывает на высокую частоту кровотечений “прорыва” на фоне такого режима в первые 3 месяца стандартной ЗГТ, варьирующую в пределах от 50 до 70 %. Ациклические кровотечения, продолжающиеся более 6 месяцев ЗГТ, расцениваются как аномальные [16]. Кровотечения “прорыва” на фоне ЗГТ чаще возникают в первый год после менопаузы, чем в более поздние сроки, что, возможно, является результатом некоторой остаточной активности яичников. Эти кровотечения вызывают беспокойство у женщины и ее врача, требуя дальнейшего обследования.

В ряде исследований установлено, что после 3-месячной ЗГТ с использованием такой низкой дозы прогестагена, как 0,25 мг норэтистерона ацетата или 2,5 мг медроксипрогестерона, атрофический эндометрий сохраняется у 90–100 % женщин. После года ежедневного приема препарата, содержащего комбинацию 0,625 мг КЛЭ и 2,500 или 5,000 мг медроксипрогестерона, Woodruff J.D. и Pickar J.H. [28] выявили гиперплазию без атипии менее чем у 1 % женщин, что ниже фонового уровня ее распространенности в популяции постменопаузальных женщин. По данным Кохрановского обзора [16], рак эндометрия у женщин, получающих ЗГТ в непрерывном комбинированном режиме, встречается крайне редко.

Hill D.A. и соавт. [29] оценивали риск рака эндометрия у 969 женщин, получавших ЗГТ. Авторы не выявили увеличения риска рака в сравнении с исходным состоянием эндометрия. Более того, ОР рака эндометрия оказался даже снижен (0,6; 0,3–1,3). Аналогичные данные получены и в другом рандомизированном контролируемом исследовании (WHI), в котором 16 608 постменопаузальных женщин были рандомизированы в две репрезентативные группы, получавшие КЛЭ 0,625 мг + медроксипрогестерон 2,500 мг или плацебо в течение 5,6 года. ОР в группе ЗГТ составил 0,81 (0,48–1,36) [30].

В исследовании PEPI (the Рostmenopausal Estrogen/Progestin Intervention), проводившемся более 3 лет, не было отмечено случаев комплексной гиперплазии эндометрия при непрерывном комбинированном режиме ЗГТ по сравнению с 1,7 % при циклическом режиме ЗГТ и 0,8 % в группе плацебо [15].

Еще одно доказательство защитного эффекта непрерывной комбинированной ЗГТ получено в исследовании случай–контроль шведскими исследователями [26]. При непрерывной комбинированной ЗГТ длительностью менее 5 лет риск рака эндометрия не увеличивался, а при более продолжительном ее применении ОР рака составил всего лишь 0,2 (0,1–0,8). Это заметно отличается от данных, полученных при использовании циклической эстроген-прогестагенной терапии, когда после более чем 5-летнего применения ОР рака эндометрия достиг 2,9.

Аналогичные результаты, свидетельствующие о том, что риск развития рака эндометрия не только не повышается, но даже снижается на фоне непрерывной комбинированной ЗГТ, получены и другими авторами [29].

В проспективном исследовании, в котором 534 женщины в постменопаузе получали ЗГТ в виде 2 мг 17бетта-эстрадиола и 1 мг норэтиндрона ацетата в непрерывном режиме в течение 5 лет, случаев гиперплазии или рака эндометрия выявлено не было [30]. Данный факт подтверждается результатами Pike M.S. и соавт., показавшими, что риск рака эндометрия на фоне комбинированной ЗГТ в непрерывном режиме длительностью более 5 лет не увеличивается (ОР = 1,07; 0,8–1,43) [25].

Представленный в Кохрановском обзоре мета-анализ не выявил различий в частоте случаев возникновения рака и гиперплазии эндометрия в группах женщин, получавших непрерывную комбинированную ЗГТ или плацебо [16, 31]. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании WHI, проведенном в США в 40 медицинских центрах, ОР развития рака эндометрия в группе женщин (n = 8506), получавших 0,625 мг КЛЭ и 2,500 мг медроксипрогестерона, составлял 0,83 (0,47–1,47).

Особо следует отметить результаты рандомизированного двойного слепого исследования с использованием 6 параллельных групп, в котором 419 женщин в постменопаузе получали в течение 9 лет ЗГТ тремя разными дозами эстрадиола валериата в сочетании с медроксипрогестероном в непрерывном режиме. В этом исследовании не было выявлено ни одного случая гиперплазии или рака эндометрия [32].

Внимания заслуживают и результаты открытого многоцентрового исследования, включавшего 290 здоровых женщин в постменопаузе с интактной маткой, получавших в течение года непрерывную комбинированную ЗГТ (1 мг 17бетта-эстрадиола + 5мг дидрогестерона). Только у одной пациентки к концу исследования развилась простая гиперплазия (без атипии) эндометрия [33].

Однако в литературе имеются и противоположные данные. Описано несколько случаев рака эндометрия, развившегося на фоне непрерывной комбинированной ЗГТ. В частности, четыре случая аденокарциномы эндометрия при проведении такой терапии в течение восьми лет описаны в статьях Leather A.T. и соавт. [29, 34, 35]. Следует, однако, отметить, что в одном случае больная ранее получала монотерапию эстрогенами, а две пациентки имели в анамнезе атипическую гиперплазию эндометрия. Commerci J.T. и соавт. [35] описали 8 случаев рака эндометрия у женщин, получавших непрерывную ЗГТ, включающую медроксипрогестерон в дозе 2,5 мг/сут.

По данным этих авторов, риск рака эндометрия на фоне непрерывной комбинированной ЗГТ повышается:

• у женщин, ранее получавших эстрогены в монотерапии;
• при применении неадекватной дозы прогестагена;
• при низкой приверженности ЗГТ;
• при использовании прогестагенов с низкой активностью;
• при наличии в анамнезе рака эндометрия.

По данным некоторых обсервационных исследований, рак эндометрия, ассоциированный с ЗГТ, менее агрессивен и имеет лучший прогноз, но результаты исследования WHI не выявили заметных различий в гистологических характеристиках опухоли и ее стадиях по сравнению с группой плацебо.

Заключение

Резюмируя вышеизложенное, можно сделать следующие выводы:

1. Монотерапия эстрогенами ассоциируется с достоверным повышением риска развития гиперплазии эндометрия, а при ее длительном применении – с возрастанием риска карциномы. Повышенный риск сохраняется спустя много лет после прекращения терапии.
2. Добавление прогестагенов к эстрогенам снижает риск патологии эндометрия, при этом режимы терапии должны включать по крайней мере 10-дневное введение прогестагена в каждом месячном цикле лечения. Через 5 лет защитный эффект прогестагена на эндометрий ослабляется.
3. Женщинам в климактерии, использующим циклический (эстроген + прогестаген) режим ЗГТ в течение более 5 лет, рекомендуется перейти на непрерывную комбинированную терапию, при этом предпочтение отдается низкодозированному режиму [36].
4. Создание новых препаратов для ЗГТ, снижение дозы эстрогенного компонента и подбор адекватного прогестагенного компонента позволяют добиться надежной “защиты” эндометрия и уменьшения частоты кровотечений “прорыва”, что способствует сохранению здоровья и качества жизни женщин, а также повышает приверженность этой терапии.