Интенсивная гиполипидемическая терапия: комбинация статина и эзетимиба (Эзетрола)


Затейщиков Д.А.

Последнее десятилетие все более очевидной становится целесообразность интенсивного снижения уровня холестерина, особенно у больных группы высокого риска. Монотерапия статинами в максимальных дозировках имеет свои ограничения. В связи с этим комбинированная гиполипидемическая терапия становится все более популярным методом лечения. Описываются два основных механизма холестеринового гомеостаза: эндогенный синтез и поступление холестерина из кишечника, блокада которых посредством одновременного применения статина и эзетимиба (Эзетрола) дает наилучшие результаты в отношении снижения уровня липопротеидов низкой плотности. Приводятся результаты многочисленных исследований совместного применения эзетимиба и статинов, подтверждающих эффективность комбинированной терапии. В настоящее время исследования, касающиеся влияния эзетимиба на выживаемость больных атеросклерозом или его осложнениям, продолжаются.

Нет смысла в тысячный раз обосновывать актуальность борьбы с атеросклерозом и его осложнениями. В последнее десятилетие все более очевидной становится целесообразность интенсивного снижения уровня холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), особенно у больных группы высокого риска. Монотерапия статинами в максимальных дозировках имеет свои ограничения. Комбинированная гиполипидемическая терапия в связи с этим становится все более популярным методом терапии.

Около 10 лет назад в лабораториях компании Шеринг-Плау обнаружено селективное действие эзетимиба на абсорбцию ХС из тонкого кишечника крысы. Некоторое время назад весьма перспективным направлением разработки гиполипидемических средств считалась блокада фермента, эстерифицирующего ХС, – ацил-КоА-холестеринацилтрансферазы (АХАТ). Именно в программе разработки такого лекарства и был открыт эзетимиб.

С этого времени кардиологи имеют единственный препарат этого нового класса гиполипидемических средств – эзетимиб (Эзетрол). С чем связана растущая популярность этого лекарственного средства? В настоящем обзоре сделана попытка ответить на этот вопрос.

Обмен холестерина: взаимосвязь синтеза и абсорбции

Синтез ХС происходит в цитоплазме клеток, в основном в гепатоцитах, из ацетил-КоА, из которого вначале через некоторые промежуточные этапы синтезируется мевалоновая кислота. Скорость образования последней регулируется ферментом гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазой, активность которой регулируется уровнем ХС по механизму обратной связи. Поэтому воздействие на этот фермент специфических ингибиторов (статинов) приводит к выраженному снижению уровня ХС, что увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток и, соответственно, захват ХС ЛПНП из крови. Кроме того, в составе ремнантов хиломикронов ХС из крови поступает в гепатоциты. В результате этих процессов концентрация ХС ЛПНП в крови снижается. Из гепатоцитов ХС с желчью секретируется в тонкий кишечник, а в составе липопротеидов очень низкой плотности попадает в кровоток.

Из кишечника большее количество ХС: около 800–1200 мг в составе желчи и около 300–500 мг в составе пищи, поступает в энтероциты. Есть и третий источник ХС – кишечный эпителий, откуда при его обновлении поступает еще примерно 300 мг ХС в сутки. В общей сложности в тонком кишечнике содержится около 1400–2000 мг ХС, половина которого подвергается абсорбции. Следует отметить, что ХС в энтероцитах частично синтезируется из ацетил-КоА. Свободный ХС эстерифицируется (с помощью фермента АХАТ) и поступает в лимфу в составе хиломикронов. Некоторая часть ХС может поступать обратно в кишечник с помощью специальных белков-переносчиков (ABCG5/G8), эти же транспортеры удаляют растительный стерол.

Селективный характер действия эзетимиба навел исследователей на мысль о существовании специального белка – транспортера ХС в энтероцитах. Им оказался белок, в большой степени гомологичный (около 42 % последовательности), т. н. белок Наймана–Пика типа С1. Этот белок участвует во внутриклеточном транспорте ХС. Его открытие связано с описанием редкого наследственного синдрома – болезни Наймана–Пика. Это заболевание характеризуется накоплением в клетках большого количества свободного ХС и проявляется атаксией, склонностью к мышечным спазмам, эпиприпадками, гепатоспленомегалией. Вновь открытый белок так и назвали – “белок, похожий на белок Наймана–Пика типа С1” (Niemann–Pick C1-like 1 protein, или сокращенно NPC1L1).

Несмотря на интенсивное изучение, точный механизм регуляции поступления ХС из кишечника до настоящего времени остается нерасшифрованным. Известно, что активность транспортеров ABCG5/G8 можно существенно повысить, увеличив количество поступающих с пищей растительных стеролов. Вследствие активизации этих транспортеров повышается выведение стеролов, в т. ч. и ХС, обратно в кишечник. Активность транспортера ХС NPC1L1 также регулируется на молекулярном уровне [1]. Наличие в структуре промотера гена NPC1L1 специальных стеролчувствительных элементов указывает на возможность прямой регуляции скорости синтеза этого белка с помощью изменения уровня ХС в клетке. Кроме того, экспрессия NPC1L1 угнетается при повышенном содержании w-3-полиненасыщенных жирных кислот в пище [2].

В физиологии есть понятие “гомеостазируемый параметр”, т. е. такой физиологический показатель, который организм поддерживает на определенном уровне за счет изменения других параметров. Яркими примерами таких параметров являются температура тела и уровень перфузионного давления в почечной артерии. Уровень ХС внутри клетки также, вероятно, относится к таким показателям.

Очевидно, что синтез и поступление ХС в клетку тесно взаимосвязаны – снижение синтеза приводит к увеличению активного транспорта ХС внутрь клетки. В гепатоцитах для этой цели служат рецепторы к ЛПНП, в энтероцитах (а вслед за ними и во всем организме) концентрация ХС восстанавливается за счет увеличения его захвата из кишечника.

Удвоение дозы статина приводит к увеличению эффективности его действия всего на 6%

В настоящее время только в нашей стране остались врачи, которых еще приходится убеждать в необходимости широкого применения статинов. В развитых странах этот класс лекарственных средств получает большая часть (70–95 %) нуждающихся в нем пациентов. Тем не менее недавно опубликованные данные большого Европейского регистра REALITY продемонстрировали существенный разрыв между результатами повседневной практики применения статинов в основных странах Европы и рекомендованным целевым уровнем ЛПНП. Хотя большинство из 59 тыс. больных, нуждавшихся в статинах, их получали, однако целевой уровень ЛПНП был достигнут лишь у 40 %. С чем это связано?

Вероятно, одна из ключевых причин заключалась в том, что в течение длительного времени главной целью было именно назначение статина, а достижению целевого уровня липидов придавалось меньшее значение. Действительно, факт назначения статинов существенно улучшает выживаемость больных из групп риска. Однако во всех основных статиновых проектах, показавших преимущества этого класса лекарственных средств, использовались достаточно большие дозы статинов (симвастатин – 20–40–80 мг, правастатин – 40 мг, аторвастатин – 80 мг, розувастатин – 20–40 мг), а на практике применяются существенно меньшие дозировки.

Кроме того, давно известен тот факт, что соотношение дозы статина и эффективности его применения имеет непрямолинейный характер. Удвоение дозировки статина приводит к дополнительному снижению уровня ХС ЛПНП лишь на 6 %. Этот эффект символично назван “правилом шести”. Механизм этой своеобразной устойчивости, по-видимому, связан с тем, что снижение синтеза ХС (прежде всего в энтероцитах) ведет к увеличению его абсорбции из кишечника, т. е. организм стремится восстановить статус-кво.

В связи с этим у значительного числа больных даже использование максимальных дозировок современных наиболее активных статинов не приводит к достижению целевого уровня ЛПНП. Особенно это касается пациентов из групп высокого риска (уже имеющих ишемическую болезнь сердца – ИБС, сахарный диабет, атеросклероз некоронарной локализации), у которых целевые уровни ЛПНП еще более жесткие. Таким образом, значительному числу больных необходима комбинированная гиполипидемическая терапия.

Современные представления о механизме действия эзетимиба

Эзетимиб (Эзетрол) (1-(4-флюорофенил)-3(R)-[3-(4-флюорофенил)-3(S)-гидроксипропил]-4(S)-(4-гидроксифенил)-2-азетидинон) после начального окислительного взаимодействия (первая фаза метаболизма) всасывается в тонком кишечнике и путем конъюгации (вторая фаза метаболизма) превращается в глюкуронид эзетимиба – фармакологически активное вещество, составляющее 80–90 % общей концентрации эзетимиба. При приеме 10 мг эзетимиба взрослыми пациентами натощак максимальная концентрация глюкуронид эзетимиба в плазме отмечается через 1–2 часа, эзетимиба – через 4–12 часов. Прием пищи не изменяет биодоступность препарата. Эзетимиб не является индуктором системы цитохрома Р450 и не взаимодействует с препаратами, метаболизируемыми изоферментами CYP (1A2, 2D6, 2C8, 2C9 и 3A4) в применяемых в клинике дозах.

Существует значительное количество лекарственных средств, открытие которых дало ощутимый импульс для дальнейшего развития науки. Так было с нитроглицерином, механизм действия которого расшифрован более чем через 100 лет после его открытия, так было с фибратами, так получилось и с эзетимибом. В процессе использования этого препарата удалось обнаружить специальный транспортер ХС, экспрессирующийся преимущественно в энтероцитах. На сегодняшний день основным механизмом действия эзетимиба считается взаимодействие с интестинальным транспортером ХС NPC1L1, которое ведет к уменьшению поступления ХС из энтероцитов и, соответственно, истощению его запасов в гепатоцитах. В свою очередь это способствует ускорению синтеза ХС внутри клетки. Именно поэтому блокада абсорбции ХС эзетимибом приводит к относительно небольшому по современным меркам эффекту – уровень ЛПНП крови снижается примерно на 20 %. Дальнейшее увеличение дозировки (как и в случае со статинами) не ведет к существенному увеличению эффективности терапии.

Препарат начинает действовать достаточно быстро – уже в течение 2 недель степень снижения концентрации ХС ЛПНП достигает максимального уровня, при этом его действие не зависит от исходного уровня ЛПНП [9].

Совместное применение статина и эзетимиба – принципиально новый подход к гиполипидемической терапии

Итак, блокада синтеза ХС увеличивает его абсорбцию из кишечника, блокада абсорбции увеличивает его синтез. Для получения наилучших результатов в отношении снижения уровня ХС ЛПНП необходима одновременная блокада двух основных механизмов холестеринового гомеостаза. Становится понятно, почему одновременное применение статина и эзетимиба столь эффективно для достижения этой цели. Накоплено достаточно данных, подтверждающих это положение.

Наиболее крупным исследованием, посвященным изучению целесообразности включения эзетимиба в терапию статинами, было EASE (Ezetimibe Add-on to Statin for Effectiveness Trial). В нем приняли участие 3030 больных, которые к моменту начала исследования должны были получать статины не менее 5 недель. Уровень триглицеридов у них был ниже 350 мг % [3], у 77 % пациентов в анамнезе имелась ИБС или ее эквивалент, у 17 % – два и более факторов риска ИБС. Аторвастатин получали 40 % больных, симвастатин – 30 %, правастатин – 20 %, остальные – флувастатин или ловастатин. Пациенты были распределены в две группы: больные 1-й группы (2020 человек) получали комбинированную терапию статином в дозе, принимаемой ранее, и эзетимибом в дозе 10 мг; 2-я группа (1010 человек) получала статин и плацебо. Исследование длилось 6 недель. Регистрировали степень снижения концентрации ЛПНП и число больных, достигших целевого уровня ЛПНП, рекомендованного национальной образовательной программой США по гиперхолестеринемии. Среднее снижение уровня ЛПНП составило 23 % (со 129 до 95 мг %) в группе эзетимиба по сравнению с группой плацебо. Таким образом, добавление 10 мг эзетимиба к проводимой терапии статином дополнительно снизило концентрацию ЛПНП в среднем на 23 %, что в первую очередь необходимо пациентам, не достигающим целевого уровня ЛПНП при применении одного статина.

Специальное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование VYVA (The Vytorin Versus Atorvastatin Study) было посвящено сопоставлению действия аторвастатина и комбинации симвастатина и эзетимиба. В исследовании, включавшем 1902 больных, в течение 6 недель сравнивали действие аторвастатина (10, 20, 40 или 80 мг) с таковым комбинированного препарата, содержащего эзетимиб/симвастатин в соответствующих дозировках (10/10, 10/20, 10/40 или 10/80 мг), называемого в США Виторином. При сопоставлении соответствующих дозировок комбинированный препарат был более эффективен, чем аторвастатин, при этом средняя степень снижения ЛПНП при комбинированном лечении была достоверно выше (47–59 %), чем на фоне аторвастатина (36–53 %). Еще одной важной находкой исследования стало большее увеличение уровня трансаминаз на фоне аторвастатина по сравнению с комбинированным лечением [4].

Исследования, проведенные с использованием наиболее эффективного в отношении липопротеидов статина – розувастатина, действие которого сопоставлялось с фиксированными комбинациями эзетимиба (10 мг) и симвастатина (20, 40 и 80 мг), показали, что в сравнении с 10, 20 и 40 мг розувастатина действие комбинации препаратов на уровень ЛПНП было более выраженным.

К настоящему моменту исследована и эффективность комбинированной терапии эзетимибом и розувастатином. В исследовании EXPLORER (Examination of Potential Lipid-Modifying Effects of Rosuvastatin in Combination with Ezetimibe versus Rosuvastatin Alone) розувастатин в дозе 40 мг снижал уровень ЛПНП на 57,1 %, а в комбинации с Эзетролом (10 мг) эффект удалось увеличить до 69,8 % (!) [5].

Чувствительность к воздействию эзетимиба

При описании действия того или иного препарата, как правило, используют средние цифры, свидетельствующие об эффективности его применения. Для Эзетрола эта цифра составляет 16–18 % снижения уровня ЛПНП при приеме 10 мг препарата. Тем не менее у реального больного эти показатели могут существенно отличаться от средних значений. В последние годы все большее число исследований посвящено проблеме предсказания индивидуального эффекта лекарства. К ряду лекарственных средств у больных существует индивидуальная чувствительность, связанная с их генетическими особенностями. В небольшом исследовании, включившем 101 больного, удалось выявить различия в чувствительности к эзетимибу в зависимости от генотипа NPC1L1 [6]. В последующем показано, что генетические особенности NPC1L1 влияют на уровень ЛПНП плазмы крови, скорость абсорбции ХС и эффективность терапии Эзетролом. Были выявлены весьма редкие варианты врожденной устойчивости к препарату. Кроме того, описан вариант генотипа, при котором применение Эзетрола оказалось на 15 % более эффективным по сравнению с основной группой больных. Носителями такого варианта оказались около 30 % пациентов. Поскольку подобный анализ проводился и у больных, вошедших в исследования EASY и VIVA, эти данные касаются не только монотерапии Эзетролом, но и его комбинированного со статинами действия [7].

Клинические основания для применения эзетимиба – исследование COURAGE

На сегодня основные исследования, касающиеся влияния Эзетрола на выживаемость больных атеросклерозом или его осложнениями, еще не завершены.

Проводится плацебо-контролируемое исследование SHARP (Study of Heart And Renal Protection), в котором у 9000 больных хронической почечной недостаточностью (креатинин > 130 мкмоль/л у женщин, > 150 мкмоль/л у мужчин или пациенты на диализе) в возрасте 40 лет исследуется действие комбинации эзетимиба (10 мг) и симвастатина (20 мг). Результаты исследования ожидаются к 2010 г. Изучается влияние терапии на основное сосудистое событие (инфаркт миокарда, инсульт, процедуру реваскуляризации).

В исследовании ENHANCE (Ezetimibe aNd simvastatin in Hypercholesterolemia enhANces atherosClerosis rEgression), включившем 725 пациентов (возраст – 30–70 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, изучается воздействие на толщину комплекса интима-медиа комбинации эзетимиба (10 мг) и симвастатина (80 мг) в сравнении с одним симвастатином (80 мг). Результаты ожидаются к 2008 г.

В исследование SEAS (Simvastatin + Ezetimibe in Aortic Stenosis) будет отобрано 1873 пациента (возраст – 45–85 лет) с асимптоматическим, выявленным при эхокардиографии аортальным стенозом, у которых будет изучаться действие комбинации эзетимиба (10 мг) и симвастатина (40 мг) в сравнении с плацебо в отношении сердечно-сосудистой смерти, замены аортального клапана, основных сосудистых событий (в т. ч. нефатального инфаркта миокарда, процедуры реваскуляризации). Результаты ожидаются к 2008 г. Наконец результаты исследования IMPROVE-IT (Improved reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy Interntional trials), в котором планируется изучить частоту смерти от любой причины (инфаркта миокарда, повторной госпитализации или процедуры реваскуляризации), ожидаются в 2010 г. В этом исследовании, включившем 10 тыс. больных, будут сопоставлены два режима лечения: комбинированная терапия эзетимибом (10 мг) и симвастатином (40 мг) и монотерапия симвастатином (40 мг).

Какие же на сегодня есть основания для применения эзетимиба, кроме того факта, что его комбинация со статинами приводит к выраженному снижению уровня липидов?

Пожалуй, наиболее значимыми в этом плане на сегодня являются результаты исследования COURAGE (the Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation trial). Исследование было призвано ответить на вопрос: насколько целесообразно проводить коронарную ангиопластику при стабильной стенокардии, если консервативное лечение соответствует современным рекомендациям?

Больные должны были получать современное антитромботическое лечение – ацетилсалициловую кислоту в дозе 81–325 мг/сут. В том случае когда последнюю назначать было нельзя, в качестве антитромбоцитарного средства использовали клопидогрел (75 мг/сут). Если больного рандомизировали в группу ангиопластики, он получал ацетилсалициловую кислоту и клопидогрел в соответствии с рекомендациями. Антиишемическая терапия состояла из b-адреноблокатора метопролола, амлодипина и изосорбида мононитрата, применяемых как в виде монотерапии, так и в сочетаниях. Кроме того, больные получали лизиноприл или лозартан для вторичной профилактики. Наконец применяли интенсивный режим назначения гиполипидемических средств (симвастатина в виде монотерапии или в комбинации с Эзетролом), при этом показатели ЛПНП должны были быть в диапазоне 1,55–2,2 ммоль/л.

Когда достигался целевой уровень ЛПНП, прилагались усилия для достижения целевого уровня липопротеидов высокой плотности (более 1,03 ммоль/л) и триглицеридов (менее 1,69 ммоль/л). Для этого к проводимой терапии добавляли ниацин или фибраты.

В исследование вошли 2287 больных, имевших при включении объективные признаки ишемии миокарда. Из них 1149 больных вошли в группу, в которой интенсивная терапия сочеталась с проведением ангиопластики, 1138 больных вошли в группу только консервативного лечения. Первичной конечной точкой было развитие нефатального инфаркта миокарда либо смерть от любой причины. Средний срок наблюдения составил 4,6 года (от 2,5 до 7 лет).

Результаты исследования обескуражили мировую кардиологическую общественность. Оказалось, что ангиопластика никак не влияет на выживаемость, частоту развития острого коронарного синдрома. Анализ данных не выявил ни одной подгруппы, где бы регистрировались преимущества ангиопластики. Ключевой вывод исследования – оптимизация лечения больного стабильной стенокардией делает ненужным проведение ангиопластики коронарных артерий. При этом принципиальной частью лечения была интенсивная гиполипидемическая терапия, важным компонентом которой оказался Эзетрол.

Итак, уже сегодня имеется мощный инструмент влияния на уровень ХС, заключающийся в одновременном воздействии на его синтез и абсорбцию. Широкое использование такого подхода к лечению пациентов высокого риска у многих больных позволяет избегать хирургического вмешательства.




Литература





  1. Huff MW, Pollex RL, Hegele RA. NPC1L1: Evolution From Pharmacological Target to Physiological Sterol Transporter. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26:2433–38.

  2. Mathur SN, Watt KR, Field FJ. Regulation of intestinal NPC1L1 expression by dietary fish oil and docosahexaenoic acid. J Lipid Res 2007;48: 395–404.

  3. Pearson TA, Denke MA, Mcbride PE, et al. A Community-Based, Randomized Trial of Ezetimibe Added to Statin Therapy to Attain NCEP ATP III Goals for LDL Cholesterol in Hypercholesterolemic Patients: The Ezetimibe Add-On to Statin for Effectiveness (EASE). Trial Mayo Clin Proc 2005;80(5):587–95.

  4. Ballantyne CM, Abate N, Yuan Z, et al. Dose-comparison study of the combination of ezetimibe and simvastatin (Vytorin) versus atorvastatin in patients with hypercholesterolemia: The Vytorin Versus Atorvastatin (VYVA) Study. Am Heart J 2005;149:464–73.

  5. Ballantyne CM, Weiss R, Moccetti T, et al. and EXPLORER Study Investigators. Efficacy and safety of rosuvastatin 40 mg alone or in combination with ezetimibe in patients at high risk of cardiovascular disease (results from the EXPLORER study). Am J Cardiol 2007;99(5): 673–80.

  6. Hegele RA, Guy J, Ban MR, et al. NPC1L1 haplotype is associated with inter-individual variation in plasma low-density lipoprotein response to ezetimibe. Lipids in Health and Disease 2005;4:16.

  7. Simon JS, Karnoub MC, Devlin DJ, et al. Sequence variation in NPC1L1 and association with improved LDL-cholesterol lowering in response to ezetimibe treatment. Genomics 2005;86(6):648–56.

  8. Boden WE, O'Rourke RA, Teo KK, et al. Optimal Medical Therapy with or without PCI for Stable Coronary Disease. N Engl J Med 2007;356: 1503–16.

  9. Goldberg et al. Mayo Clin Proc 2004; 79(5): 620–29.



Бионика Медиа