Новые стандарты в лечении распространенного рака поджелудочной железы


Базин И.С., Бурова Е.А., Гарин А.М., Жарков С.А.

Рассматривается проблема лечения рака поджелудочной железы (РПЖ). Представлен анализ многочисленных исследований, посвященных применению гемцитабина, положенного в основу лечения РПЖ, как в виде моно-, так и в составе комбинированной терапии с другими противоопухолевыми средствами. Неудовлетворенность химиотерапией РПЖ заставляет исследователей искать новые подходы к лечению этого заболевания. В настоящее время активно изучается роль таргетной терапии в лечении РПЖ. Наиболее интересные результаты были получены при применении комбинации гемцитабина с Тарцевой (эрлотинибом), относящейся к классу ингибиторов тирозинкиназы EGFR.

Рак поджелудочной железы (РПЖ) до настоящего времени является прогностически наиболее неблагоприятной опухолью. Ни один из методов лечения не позволяет длительное время контролировать заболевание. Современные стандарты лечения не решают в полной мере поставленную задачу: увеличения медианы продолжительности жизни больных при распространенном РПЖ по крайней мере вдвое.

Мировая онкологическая статистика за 2002 г., представленная МАИР (Международным агентством по изучению рака), свидетельствует о том, что РПЖ занимает 13-е место для обоих полов по заболеваемости и 8-е – по смертности. В абсолютных цифрах диагностировано 232 306 новых случаев РПЖ, умерли 227 023 больных. Соотношение смертности и заболеваемости при РПЖ близко к единице (0,98), т. е. практически заболеваемость и смертность, по данным Parkin D.M. и соавт. (2005), одинаковы [1]. Такое соотношение не описано ни для какой другой опухоли.

В США в 2005 г. зарегистрировано 32 180 случаев РПЖ (2 % всех новых случаев рака) и 31 800 случаев смерти от этого заболевания (5 % всех случаев смерти от онкологической патологии).

В России в 2002 г. зарегистрировано 13 002 новых случая РПЖ, что составило 3,2 % всех опухолей у мужчин (11-е место) и 2,6 % – у женщин (13-е место). В том же году умерли 13 762 больных РПЖ, в т. ч. смертность у мужчин составила 4,5 % (5-е место) от общей онкологической смертности, а у женщин – 5 % (6-е место). По темпам прироста за 7 лет (с 1995 по 2002 г.) заболеваемость у мужчин уменьшилась на 7,9 %, а у женщин – на 6,8.

В США за 25 лет (с 1975 по 2000 г.) показатели пятилетней популяционной выживаемости увеличились с 3 до 4 %; это очень мало. Для сравнения: 5-летняя выживаемость за тот же срок от всех опухолей увеличилась на 13 %. Медиана выживаемости, по данным 2006 г., в США составляет 12–25 месяцев при резектабельном, 6–12 месяцев при местно-распространенном и 4–6 месяцев при метастатическом РПЖ (Tempero, 2006).

По данным 21 европейского регистра через год после диагностики РПЖ выживают 15,2 % мужчин и 16,4 % женщин, через 5 лет – 3,8 % мужчин и 4,6 % женщин (Micheli и соавт., 2003).

Следует сказать, что современные наиболее значимые достижения по проблеме РПЖ связаны с изучением патологических и молекулярно-генетических изменений при этой опухоли, что привело к активному развитию и изучению роли таргетной терапии в ее лечении.

Развитию РПЖ предшествует предраковый процесс – панкреатическая интраэпителиальная неоплазия (PanINS), которая состоит из муцинозного эпителия с различной степенью цитологической атипии, замещающего нормальный слой кубовидных клеток протоков железы. Рассматривают три степени PanINS, последняя (III) является облигатным предраком. Конечный этап канцерогенеза – развитие РПЖ.

РПЖ ассоциирован со 100 %-ной экспрессией HER-2/neu, 90 %-ной – K-ras, 95 %-ной – Р16, 75 %-ной – Р53, 55 %-ной – DPC4; вышеперечисленные гены и белки, ими продуцируемые, служат мишенями таргетной терапии (табл. 1).

В основу лечения РПЖ положен препарат гемцитабин, ранее стандартом служили фторурацил и комбинации на его основе.

В 1997 г. Burris H.A. и соавт. в исследовании, включившем 126 симптоматических больных, впервые показали преимущество гемцитабина перед фторурацилом как в достижении клинического улучшения (23,8 против 4,8 %), так и в плане выживаемости: годичная выживаемость – 18 против 2 % при медиане выживаемости 5,7 и 4,4 месяца соответственно. Все отмеченные различия статистически достоверны [2].

Сводные данные о монотерапии гемцитабином были обобщены в 1997 г. Storniolo A.M. и соавт. (ASCO), которые суммировали результаты лечения 3023 больных РПЖ [3]. Достоверный объективный ответ составил 12,1 %, из них в 1,4 % случаев регистрировались полные (подтвержденные) ремиссии опухоли. Медиана выживаемости при эффекте составляла около 8 месяцев.

В дальнейшем настала очередь изучения различных комбинированных режимов на основе гемцитабина, который прежде всего сочетали с фторпиримидинами (фторурацилом, препаратами УФТ и S1, капецитабином).

Результаты рандомизированного исследования комбинации гемцитабина с фторурацилом в сравнении с монотерапией гемцитабином были опубликованы ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) в 2002 г. Медиана выживаемости при монотерапии составила 5,4, при использовании комбинации – 6,7 месяца (р = 0,09); одногодичная выживаемость была идентичной [4].

Фторурацил комбинировали с гемцитабином в различных дозовых режимах, использовали струйное и капельное введение препарата, с лейковорином или без него – различий между этими схемами обнаружено не было. Диапазон медианы выживаемости составлял от 6 до 9 месяцев, годичная выживаемость – от 20 до 30 %.

При применении УФТ (тегафур + урацил) в дозе 300 мг/м2 в течение трех недель в комбинации с гемцитабином в стандартных дозах медиана выживаемости составляла 8,3 месяца [5]. Медиана выживаемости в 8 месяцев была получена путем комбинирования препарата S1 с гемцитабином. Однако достоверных различий по этому показателю между монотерапией гемцитабином и его комбинациями с фторпиримидинами отмечено не было.

Наиболее перспективной может быть комбинация гемцитабина с капецитабином. Herrmann R. и соавт. в 2007 г. опубликовали окончательные результаты европейского рандомизированного исследования гемцитабина в сочетании с капецитабином против монотерапии гемцитабином. В группе больных, получавших комбинацию препаратов, медиана выживаемости составила 8,4, при монотерапии гемцитабином – 7,2 месяца (р = 0,234). В результате глубокого анализа было отмечено, что у пациентов с хорошим статусом Карновского (90–100 %) разница в медиане выживаемости достоверно больше при применении комбинированного лечения – 10,1 против 7,4 месяца (р = 0,014) [6].

Весьма интересные результаты получены британскими исследователями, изучавшими комбинацию гемцитабина 1000 мг/м2 еженедельно в 1-й, 8-й, 15-й дни и капецитабина 1660 мг/м2/сут в 1–21-й день каждого 4-недельного цикла (GEMCAP) в сравнении с монотерапией гемцитабином 1000 мг/м2 еженедельно 7 недель, затем в 1-й, 8-й, 15-й дни с 2-недельным интервалом (GEM). В исследование были включены 533 пациента. Согласно доложенным данным, в этой работе впервые достигнуто достоверное повышение выживаемости у больных, получивших комбинированную терапию (отношение рисков (ОР) = 0,8; р = 0,026) (табл. 2).

Однако следует признать, что предложенный режим предусматривает высокую интенсификацию доз препаратов, а это не всегда выполнимо у ослабленных больных РПЖ [7].

Результаты, сравнимые с таковыми при применении фторпиримидинов, получены при использовании других цитотоксических средств, таких как иринотекан, пеметрексед и оксалиплатин (табл. 3).

Moore M.J. обобщил результаты трех платиносодержащих режимов химиотерапии: в двух исследованиях сравнивали гемцитабин и гемцитабин + цисплатин, в одном – гемцитабин и гемцитабин + оксалиплатин – CEMOX. К сожалению, ни одна из комбинаций не обеспечила достоверного увеличения выживаемости, но при их применении отмечено повышение частоты объективного ответа и достоверное увеличение времени до прогрессирования. Мета-анализ всех трех исследований показал небольшое увеличение медианы выживаемости.

Представленные выше материалы свидетельствуют о весьма скромных успехах химиотерапии РПЖ. Комбинации GEMCAP и CEMOX позволяют рассчитывать на несколько лучшие по сравнению с монотерапией результаты лечения.

Неудовлетворенность химиотерапией РПЖ заставляет исследователей искать новые подходы к лечению этого заболевания. В настоящее время при РПЖ активно изучаются возможности таргетной терапии. Молекулярными целями таргетной терапии служат белки клеточной мембраны (HER-2/neu, EGFR, MMPis), сигнальные интермедиаторы (Raf-1, Akt, mTOR), ядерные транскрипционные факторы (NF-kB, Sp 1; Sp 3, PPARy).

Негативные результаты в ранних исследованиях таргетной терапии отмечены при использовании ингибиторов Ras-фарнезилтрансферазы [12] и металлопротеиназ [13, 14].

Обещающими были результаты клинического исследования II фазы бевацизумаба при лечении больных РПЖ [15]. Kindler H.L. и соавт. вводили гемцитабин (1000 мг/кг в 1-й, 8-й, 15-й дни) и бевацизумаб (10 мг/кг в 1-й, 15-й дни). Общий объективный ответ составил 21 %, при этом контроль над болезнью был достигнут у 66 % пациентов; медиана времени до прогрессирования составила 5,4, медиана выживаемости – 8,8 месяца, годичная выживаемость – 29 %.

Данное исследование дало повод для проведения III фазы клинических испытаний. В исследовании CALGB 80303, результаты которого опубликованы в 2007 г. [16], не было отмечено достоверных различий между комбинацией гемцитабина и бевацизумаба и монотерапией гемцитабином как по общей выживаемости, так и по времени до прогрессирования. Медиана общей выживаемости составила 6,1 и 5,8 месяца соответственно. Однако у пациентов с местно-распространенной болезнью медиана выживаемости при применении комбинированной терапии существенно увеличилась – 9,9 против 5,7 месяца (ОР = 1,4; р = 0,009). В качестве основного прогностического критерия, влияющего на выживаемость, использовался объективный статус больного на момент начала системной терапии; так, при PS 0; PS 1 и PS 2 выживаемость составила 8,0; 4,8 и 2,8 месяца соответственно (р = 0,0001).

В пилотном исследовании комбинации трех противоопухолевых препаратов (гемцитабина 1000 мг/м2 в 1-й, 8-й, 15-й дни, капецитабина 1300 мг/м2/сут в 1–14-й день и бевацизумаба 15 мг/кг в 1-й день каждые 3 недели) контроль заболевания был достигнут у 78,6 % пациентов (32 % – ремиссия опухоли и 46,6 % – стабилизация процесса) [17]. Планируется оценка комбинации гемцитабина с капецитабином и оксалиплатином.

Наибольший интерес представляют данные о применении ингибиторов EGFR (epidermal growth factor receptor) – рецепторов эпидермального фактора роста у больных РПЖ. EGFR является трансмембранным рецептором с внеклеточным лигандсвязывающим и внутриклеточным тирозинкиназным доменами. EGFR может быть активирован рядом эндогенных лигандов, таких как трансформирующий фактор роста (TGF-alpha), амфирегулин, гепаринсвязывающий EGF и бетацеллюлин. Связывание лиганда активирует рецепторы, приводя к димеризации идентичных EGFR (гомодимеризации) или разных представителей этого семейства (гетеродимеризации) [20]. В отличие от гомодимерной гетеродимерная структура вызывает сигналы, отличающиеся качественно и количественно [21]. Димеризация активирует внутриклеточную протеинкиназу путем аутофосфорилирования, что сопровождается связыванием цитоплазматических протеиновых мессенджеров (белков, несущих генетическую информацию) в фосфорилированных участках. Это в свою очередь приводит к стимуляции различных каскадных сигналов с участием митогенопосредованной активированной протеинкиназы (MAPK), фосфатидил-инозитол-3-киназы (PI3-K) и AKT (известной, как протеинкиназа В), поступающих из цитоплазмы в ядро, и в конечном итоге – к запуску генов транскрипции [20, 22].

Все это, соответственно, приводит к возникновению разнообразных клеточных ответов, включающих пролиферацию, выживаемость, ангиогенез и метастазирование [18, 19]. EGFR-зависимый внутриклеточный сигнальный каскад стимулирует клеточную пролиферацию, ангиогенез, клеточную миграцию и метастазирование, а также блокирует апоптоз и препятствует дифференцировке (основные процессы, включенные в опухолевый генез) [21]. Экспрессия EGFR ассоциирована с плохим прогнозом заболевания: укорочением периода ремиссии, снижением общей выживаемости, ростом риска метастазирования.

Одним из первых ингибиторов EGFR, примененных для лечения больных РПЖ, был цетуксимаб, способный связывать внеклеточный лиганд EGFR, проявляя антипролиферативную и антиангиогенную активность [23].

В исследовании II фазы использование комбинации гемцитабина с цетуксимабом позволило контролировать болезнь у 75,6 % больных при объективном ответе 12,2 % и медиане выживаемости 7,1 месяца [24]. Kullman F. и соавт. в 2007 г. описали результаты лечения 64 больных РПЖ. Частичный регресс отмечен у 19 % пациентов, 6 месяцев жили 54 % больных [25].

Philip P.A. и соавт. на ASCO-2007 представили результаты рандомизированного исследования SWOG S0205, в котором 735 пациентов с местно-распространенным и метастатическим РПЖ были рандомизированы в две группы: в 1-й больные получали гемцитабин в еженедельном режиме, во 2-й – гемцитабин + цетуксимаб еженедельно. Не было отмечено достоверных различий в эффективности, времени до прогрессирования и общей выживаемости [26].

Наиболее интересные результаты получены при применении комбинации гемцитабина с Тарцевой (эрлотинибом). Последняя относится к классу малых молекул ингибиторов тирозинкиназы EGFR, конкурирует с ATФ (аденозин-5-трифосфатом) за связывающий киназы внутриклеточный домен. Доклинические исследования Тарцевы продемонстрировали ингибирование роста в клеточных линиях РПЖ [27]. Она усиливает эффект цитостатиков, включая гемцитабин [28].

В 2007 г. Moore M.J. и соавт. [29] опубликовали окончательные результаты исследования NCIC CTG PA.3. Авторы провели рандомизированное исследование комбинации Тарцевы (100–150 мг/сут) и гемцитабина (1000 мг/м2 еженедельно) у 285 больных и монотерапии гемцитабином у 284 пациентов. Комбинация препаратов превосходила монотерапию с точки зрения как контроля болезни, так и общей выживаемости (табл. 4, рис. 1).

Анализ результатов этого исследования позволил обнаружить суррогатный маркер (предиктор эффективности применения Тарцевы при лечении РПЖ) – сыпь на коже больных (рис. 2), которая возникает в связи с ингибицией гиперэкспрессированного в кератиноцитах кожи EGFR. Можно ожидать, что аналогичное угнетение последнего будет достигнуто в опухолевых клетках [30]. В случае появления сыпи II степени годичная выживаемость больных достигает 43 %, что вдвое больше, чем при использовании химиотерапии (табл. 5).

Полученные данные позволили ввести эту комбинацию препаратов в стандарты лечения распространенного РПЖ в США, затем – в Европе.

В настоящее время исследования Тарцевы при РПЖ продолжаются. Препарат комбинируют с капецитабином, гемцитабином и паклитакселом. Особый интерес представляет еще незавершенное исследование AVITA, в котором к комбинации Тарцевы с гемцитабином добавлен бевацизумаб.

Таким образом, арсенал медикаментозных средств для лечения РПЖ расширен за счет включения таргетного препарата Тарцевы и пероральных фторпиримидинов.




Литература





  1. Гарин А.М., Базин И.С. Десять наиболее распространенных злокачественных опухолей. М., 2006.

  2. Burris HA, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer. J Clin Oncol 1997;15:2403–13.

  3. Burris H, Storniolo AM. Assessing clinical benefit in the treatment of pancreas cancer: Gemcitabine compared to 5-fluorouracil. Eur J Cancer 1997;33:818.

  4. Berlin JD, et al. A Phase III study of gemcitabine in combination with fluorouracil versus gemcitabine alone in patients with advanced pancreas carcinoma: Eastern Cooperative Oncology Group Trial E2297. J Clin Oncol 2002;20:3270–75.

  5. Nakamori S, Endo W, Hasuike Y, et al. Multicenter phase II study of pre-administrated uracil/tegafur (UFT) plus gemcitabine for unresectable/recurrent pancreatic cancer. J Clin Oncol 2005;23(16S), abstr. 4152.

  6. Herrmann R, et al. Gemcitabine plus capecitabine compared with gemcitabine alone in advanced pancreatic cancer: A randomized, multicenter phase III trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research and the Central European Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2007;25(16):2212–17.

  7. Cunningham D, et al. Phase III randomized comparison of gemcitabine versus gemcitabine plus capecitabine in patients with advanced pancreatic cancer. Eur J Cancer 2005;3:4, abstr. PS11.

  8. Rocha Lima CM, Green MR, Rotche R, et al. Irinotecan plus gemcitabine results in no survival advantage compared with gemcitabine monotherapy in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer despite increased tumor response rate. J Clin Oncol 2004; 22:3776–83.

  9. Oettle H, Richards D, Ramanathan RK, et al. A phase III trial of pemetrexed plus gemcitabine versus gemcitabine in patients with unresectable or metastatic pancreatic cancer. Ann Oncol 2005;16:1639–45.

  10. Louvet C, Labianca R, Hammel P, et al. Gemcitabine in combination with oxaliplatin compared with gemcitabine alone in locally advanced or metastatic pancreatic cancer: results of a GERCOR and GISCAD phase III trial. J Clin Oncol 2005;23:3509–16.

  11. Colucci G, Giuliani F, Gebbia V, et al. Gemcitabine alone or with cisplatin for the treatment of patients with locally advanced and/or metastatic pancreatic carcinoma: a prospective, randomized phase III study of the Gruppo Oncologia dell'Italia Meridionale. Cancer 2002;94:902–10.

  12. Van Cutsem E, van de Velde H, Karasek P, et al. Phase III trial of gemcitabine plus tipifarnib compared with gemcitabine plus placebo in advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 2004; 22:1430–38.

  13. Bramhall SR, Schulz J, Nemunaitis J, et al. A double-blind placebo-controlled, randomised study comparing gemcitabine and marimastat with gemcitabine and placebo as first line therapy in patients with advanced pancreatic cancer. Br J Cancer 2002;87:161–67.

  14. Moore MJ, Hamm J, Dancey J, et al. A comparison of gemcitabine versus the matrix metalloproteinase inhibitor, BAY 12-9566, in patients with advanced or metastatic adenocarcinoma of the pancreas: A phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2003;21:3296–302.

  15. Kindler HL, et al. II Phase trial of bevacizumab plus gemcitabine in patients with advanced pancreas cancer J Clin Oncol 2005;23:8033–40.

  16. Kindler HL, Niedzwiecki D, Hollis D, et al. A double-blind, placebo-controlled, randomized phase III trial of gemcitabine (G) plus bevacizumab (B) versus gemcitabine plus placebo (P) in patients (pts) with advanced pancreatic cancer (PC): A preliminary analysis of Cancer and Leukemia Group B. ASCO 2007.

  17. Jable M, et al. ASCO 2006.

  18. Huang SM, Bock JM, Harari PM. Epidermal growth factor receptor blockade with C225 modulates proliferation, apoptosis, and radiosensitivity in squamous cell carcinomas of the head and neck. Cancer Res 1999;59:1935–40.

  19. Herbst RS, Shin DM. Cancer 2002;94:1593–611.

  20. Yarden Y. The EGFR family and its ligands in human cancer. signalling mechanisms and therapeutic opportunities. Eur J Cancer 2001;37(Suppl. 4):S3–S8.

  21. Baselga J. Why the epidermal growth factor receptor? The rationale for cancer therapy. Oncologist 2002;7:2–8.

  22. Salomon DS, Brandt R, Ciardiello F, et al. Epidermal growth factor-related peptides and their receptors in human malignancies. Crit Rev Oncol Hematol 1995;19:183–232.

  23. Bruns CJ, Harbison MT, Davis DW, et al. Epidermal Growth Factor Receptor Blockade with C225 Plus Gemcitabine Results in Regression of Human Pancreatic Carcinoma Growing Orthotopically in Nude Mice by Antiangiogenic Mechanisms. Clinical Cancer Research 2000; 6: 1936–48.

  24. Xiong HQ, Rosenberg A, LoBuglio A, et al. Cetuximab, a monoclonal antibody targeting the epidermal growth factor receptor, in combination with gemcitabine for advanced pancreatic cancer: A multicenter phase II trial. J Clin Oncol 2004;22:2610–16.

  25. Kullman F, et al. ASCO GI 2007, abstr. 128.

  26. Philip PA, Benedetti J, Fenoglio-Preiser C, et al. Phase III study of gemcitabine [G] plus cetuximab [C] versus gemcitabine in patients [pts] with locally advanced or metastatic pancreatic adenocarcinoma [PC]: SWOG S0205 study. J Clin Oncol 2007 (ASCO Annual Meeting Proceedings Part I);25(18S):LBA4509.

  27. Li J, Kleeff J, Giese N, et al. Gefitinib ('Iressa', ZD1839), a selective epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, inhibits pancreatic cancer cell growth, invasion, and colony formation. Int J Oncol 2004;25:203–10.

  28. Ng SS, Tsao MS, Nicklee T, et al. Effects of the epidermal growth factor receptor inhibitor OSI-774, Tarceva, on downstream signaling pathways and apoptosis in human pancreatic adenocarcinoma. Mol Cancer Ther 2002;1:777–83.

  29. Moore MJ, Goldstein G, Hamm J, et al. Erlotitinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: A phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2007;25:1960–66.

  30. Van Schaeydroeck S, Van Cutsem E. Signal Z: 2007;1:13–16.



Бионика Медиа