Алкогольная болезнь печени (АБП) – одно из наиболее частых проявлений алкогольной болезни. Самое высокое бремя заболеваний, связанных с употреблением алкоголя в мире, отмечается в странах Европы. По данным Госкомстата РФ, потребление этанола в 1998 г. составляло 13 л на человека в год и с того времени не уменьшилось. По материалам ВОЗ, ситуация считается опасной, когда потребление алкоголя на душу населения превышает 8 л (в переводе на абсолютный алкоголь). Каждый литр среднедушевого алкоголя, выпитого в течение года сверх этого, сократил жизнь мужчинам России на 0,79, женщинам – на 0,34 года.

Медицинская и социальная значимость АПБ связана с существенным ростом хронических заболеваний печени в общей структуре заболеваемости и смертности. Исследования национального бремени болезней ВОЗ показали, что цирроз печени занимает 10-е место среди причин смерти [1].

Факторы риска АБП

Дозы алкоголя в пересчете на этанол, длительность, характер злоупотребления. В развитии АБП не имеет значения разновидность алкогольных напитков – при расчете суточной дозы пересчет проводится на количество выпитого этанола в сутки. Безопасной дозой этанола, по данным ВОЗ, принято считать ежедневное употребление 30–60 г для мужчин и 20–40 г для женщин, критическим уровнем – 60–120 г для мужчин и 40–80 г для женщин. Наиболее опасен ежедневный прием алкоголя.

Генетический полиморфизм ферментов, участвующих в метаболизме этанола. Алкогольдегидрогеназа (АДГ) кодируется пятью локусами четвертой хромосомы. При преобладании более активного изофермента (АДГ2) происходит усиленное образование токсичного ацетальдегида (наиболее характерно для монголоидной расы). Ацетальдегиддегидрогеназа (АлДГ) кодируется четырьмя локусами на четырех различных хромосомах. Наличие аномального аллеля АлДГ2 × 2 также приводит к избыточному накоплению ацетальдегида [2, 3]. В развитии АБП предполагается роль гена ангиотензиногена, синтезирующегося в печени, и ангиотензина II – доказан их профиброгенный эффект [4].

Половая принадлежность. У женщин отмечена значительно более низкая активность желудочной АДГ. Это объясняет их более высокую чувствительность к токсическому воздействию алкоголя, поскольку практически весь этанол, поступающий в организм женщины, метаболизируется в печени.

Характер питания. Неполноценность питания, снижение аппетита, нарушение абсорбции пищевых веществ – все это приводит к дефициту белков и витаминов.

Гепатотропные вирусные инфекции. Инфицирование вирусами гепатитов В и С усугубляет течение АБП.

Применение гепатотоксичных веществ (лекарственные препараты, биодобавки). В микросомах гладкого эндоплазматического ретикулума, включающих цитохром Р4502Е1, происходят как метаболизм этанола (10–15 %), так и преобразование многих лекарственных препаратов. Увеличение нагрузки этанолом приводит к самоиндукции микросомальной этанолокислительной системы (МЭОС), что сопровождается повышением чувствительности к лекарственным веществам, образованием токсичных метаболитов, и токсическому поражению печени при применении терапевтических доз лекарств.

Особенности иммунного статуса. Доказана роль аутоиммунных механизмов в патогенезе АБП.

Патогенетические особенности течения АБП

Токсическое воздействие алкоголя пропорционально концентрации в крови метаболитов этанола. Большая его часть (90 %) трансформируется в печени под влиянием печеночной АДГ, МЭОС и системы каталаз [5, 6].

Окисление этанола в печени до ацетальдегида осуществляется при участии АДГ, коферментом которой является никотинамидадениндинуклеотид (НАД⁺). Образующийся ацетальдегид может оказывать повреждающее воздействие на клетку, вызывать разрушение мембраны, некроз гепатоцита. Ацетальдегид под влиянием АлДГ, коферментом которой также является НАД⁺, превращается в ацетат. В результате этих реакций НАД восстанавливается до НАДН. При значительных нагрузках алкоголем содержание ацетальдегида и ацетата возрастает в несколько раз, происходит увеличение соотношения НАДН/НАД⁺, значительно изменяется окислительно-восстановительный потенциал гепатоцита. Ацетальдегид стимулирует усиление перекисного окисления липидов (ПОЛ), ведет к формированию стойких белковых комплексов, вызывает нарушение структуры фосфолипидов клеточных мембран, их дезорганизацию, нарушает трансмембранный транспорт. Формирование комплексов ацетальдегида с белками приводит к полимеризации тубулина микротрубочек, участвующих во внутриклеточном транспорте и секреции белков, что способствует развитию баллонной дистрофии гепатоцитов. Соединение ацетальдегида с гемоглобином и трансферрином сопровождается образованием модифицированного гемоглобина и десиалотрансферрина, являющихся специфичными маркерами злоупотребления алкоголем.

В результате повышенного расхода кофермента НАД и повышенного синтеза глицеротрифосфата происходит усиление эстерификации жирных кислот и синтеза триглицеридов, а также торможение окисления жирных кислот, что тоже способствует их отложению в печени и служит начальным этапом развития стеатоза печени.

Подавление репарации ДНК этанолом ведет к усилению апоптоза – естественной гибели гепатоцита. Нарушение функции митохондриальных ферментов, разобщение окисления и фосфорилирования в электроннотранспортной цепи приводят к уменьшению синтеза АТФ, формированию микровезикулярного стеатоза печени.

Доказано, что при АБП формирование цирроза может происходить путем прогрессирования фиброза в отсутствие выраженного воспаления. Стимуляция синтеза коллагена, преимущественно в 3-й зоне, усиливается под влиянием ПОЛ. Как результат воздействия метаболитов этанола происходит активация цитокинов (ЦК), в частности трансформирующего фактора роста (ТФР), способствующего превращению звездчатых клеток в фибробласты, продуцирующие преимущественно коллаген 3-го типа.

Участие иммунных механизмов в патогенезе АБП проявляется повышением уровня сывороточных иммуноглобулинов класса А и их отложением в стенке печеночных синусоидов, образованием в невысоком титре антиядерных и антигладкомышечных антител к алкогольному гиалиту, а также других белковоацетальдегидных комплексов, что отражает нарушения гуморального иммунитета.

Нарушение клеточного иммунитета обусловлено сенсибилизацией Т-клеток метаболитами этанола, образованием большого числа цитотоксических Т-лимфоцитов. В результате взаимодействия иммунокомпетентных клеток высвобождается значительное количество ЦК, действие которых направлено также и на гепатоцит. Кроме того, ТНФ-альфа и интерлейкин-8 (фактор хемотаксиса нейтрофилов) через стимуляцию продукции активных форм кислорода и оксида азота вызывают повреждение клеток-мишеней, обусловливая картину полиорганной недостаточности при остром алкогольном гепатите.

В качестве активного стимулятора ЦК на стадии цирроза печени выступает бактериальный эндотоксин, проникающий в системную циркуляцию благодаря повышенной проницаемости кишечной стенки.

Клиническая картина АБП проявляется в виде четырех нозологических форм:

• алкогольный стеатоз печени (АСП),
• острый или хронический алкогольный гепатит (ОАГ или ХАГ),
• алкогольный фиброз печени (АФП),
• алкогольный цирроз печени (АЦП).

Эволюция АБП при ее естественном течении от АСП к алкогольному гепатиту и АЦП представленa на рисунке [7].

Алкогольный стеатоз печени встречается наиболее часто у больных, злоупотребляющих алкоголем (до 90 % от всех случаев), и может формироваться за короткий период (около 3–4 недель). АСП подвергается регрессу в течение нескольких недель или месяцев либо трансформируется в фиброз и АЦП (30–50 % случаев). Возможен летальный исход на фоне острой алкогольной интоксикации. Жалобы отмечаются в 60–80 % случаев и носят неспецифический характер: снижение аппетита, ощущение тяжести в правом подреберье, метеоризм, плохая переносимость пищи, напитков, повышенная утомляемость, импотенция. Объективные изменения в виде телеангиэктазий, пальмарнoй эритемы определяются у 10–30 % больных. Характерна гепатомегалия, при пальпации печень плотноэластической консистенции с закругленным краем. Лабораторные признаки – умеренное транзиторное повышение аминотрансфераз, умеренное повышение уровня гаммаглютамилтранспептидазы (ГГТП) и щелочной фосфатазы (ЩФ) – указывают на наличие холестаза, что при стеатозе встречается редко. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) характерна картина “яркой печени” с ослаблением визуализации сосудистого рисунка.

Алкогольный гепатит по характеру течения подразделяется на острый и хронический.

Острый алкогольный гепатит – это острое прогрессирующее дегенеративно-воспалительное поражение печени [8]. Клинически ОАГ может быть представлен четырьмя вариантами течения: бессимптомным, желтушным, холестатическим, фульминантным. Длительное злоупотребление алкоголем в 60–70 % случаев приводит к формированию ОАГ. В 4 % он относительно быстро трансформируется в АЦП. Течение и прогноз ОАГ зависят от тяжести нарушения функции печени. Наиболее тяжелое течение ОАГ развивается после алкогольных эксцессов на фоне сформировавшегося АЦП.

Желтушная форма ОАГ встречается наиболее часто. Субъективные ощущения: тошнота, анорексия, рвота, отсутствие аппетита, метеоризм, тяжесть в правом подреберье, лихорадка, желтуха. Выраженность симптоматики зависит от степени злоупотребления алкоголем. Кожный зуд для этой формы не характерен. Объективно: гепатомегалия, умеренная спленомегалия.

Достаточно редко (в 13 % случаев) развивается холестатическая форма, сопровождающаяся выраженным кожным зудом, интенсивной желтухой, обесцвечиванием кала и потемнением мочи. Необходимо проведение дифференциальной диагностики с обтурационной желтухой, холангитом.

Фульминантная форма носит молниеносный характер, является отражением острого массивного некроза гепатоцитов, развивается у 10–15 % больных, прогностически крайне неблагоприятна. Клинически проявляется быстрым прогрессированием: стремительным нарастанием желтухи, высокой лихорадкой, спутанностью сознания, появлением характерного печеночного запаха изо рта, нарастанием отечно-асцитического синдрома. Возможно присоединение геморрагического синдрома, почечной недостаточности, гипогликемии; развиваются инфекционные осложнения, отек мозга. В тех случаях, когда атака ОАГ происходит на фоне сформировавшегося цирроза печени, летальность достигает 90 %, причиной ее, как правило, является печеночная недостаточность. В клинических анализах крови отмечаются макроцитарная анемия, связанная с токсическим действием алкоголя на мембрану эритроцитов (анемия обычно носит смешанный характер, поскольку у больных отмечается дефицит витамина В₁₂ и фолиевой кислоты), лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом, умеренное увеличение количества тромбоцитов. В биохимических показателях характерно повышение АСТ, ГГТП, уровня билирубина за счет обеих фракций. К признакам печеночной недостаточности относят снижение уровня сывороточного альбумина, протромбинового индекса. Эта форма гепатита, особенно у больных АЦП, определяет высокий риск летального исхода, приводит к прогрессированию фиброза в случаях регресса клинической симптоматики ОАГ.

Хронический алкогольный гепатит. Клинические проявления – такие же, как и при АСП: умеренное повышение трансаминазной активности с характерным преобладанием АСТ над АЛТ, в ряде случаев возможно умеренное увеличение показателей синдрома холестаза. Отсутствуют признаки портальной гипертензии. Диагноз верифицируется морфологически – характерны гистологические изменения, соответствующие воспалению в отсутствие признаков цирротической трансформации.

Алкогольный цирроз печени. Субъективные ощущения: усиление диспепсического синдрома, слабости. Объективно: характерен формирующийся habitus potatoris – расширение сосудистой сети на коже носа и склер, увеличение околоушных желез, атрофия мышц плечевого пояса, множественные сосудистые звездочки, гинекомастия, контрактура Дюпюитрена, атрофия яичек, выраженная гепатомегалия. Досточно рано развиваются отечно-асцитический синдром, энцефалопатия смешанного генеза. Характерно полиорганное поражение, включающее периферическую полиневропатию, энцефалопатию, миокардиодистрофию, хронический панкреатит, нефропатию и другие нозологические формы. Лабораторные данные: макроцитарная анемия, нейтрофильный лейкоцитоз, повышение ГГТП (не более чем в 6 раз). Развиваются признаки нарушения синтетической функции печени в виде удлинения протромбинового времени, гипоальбуминемии. При декомпенсации АЦП, развитии отечно-асцитического синдрома выявляют электролитные нарушения – гипокалиемический алкалоз, у 33 % больных – метаболический алкалоз, гипонатриемию, повышение содержания аммиака в крови. Энцефалопатия носит смешанный характер, возможно развитие комы. В качестве маркера алкогольной интоксикации предложен безуглеводистый трансферрин, повышение концентрации которого в крови происходит при регулярном приеме 60 г и более этанола в сутки. При УЗИ выявляются гепатомегалия, характерные для цирроза изменения эхо-структуры печени, спленомегалия, расширение воротной и селезеночной вен, асцит, при эзофагогастроскопии – расширение вен пищевода и желудка.

Терапия АБП

В основе лечения АБП лежит полный отказ от употребления алкоголя. Во многих случаях выполнение только этого условия приводит к обратному развитию патологических изменений в печени.

Диета

В связи с нарушением нутритивного статуса, дефицита массы тела при АБП показано назначение диеты, богатой белками (> 1 г на 1 кг массы тела), с высокой энергетической ценностью (> 2000 ккал/сут), достаточным содержанием витаминов (группы В, фолиевой и липоевой кислот) и микроэлементов (цинка, селена). Все это способствует улучшению функций печени благодаря снижению катаболических процессов, нормализации иммунного статуса, восполнению витаминной недостаточности. В случае анорексии применяется энтеральное зондовое или парентеральное питание. При легких и среднетяжелых формах АБП определенный эффект могут дать анаболические стероиды [9].

Медикаментозная терапия

Медикаментозная терапия АБП направлена на отдельные звенья патогенеза: восстановление клеточных мембран, снижение активности процессов ПОЛ, регенерацию гепатоцитов, сдерживание фибротических процессов в печени.

Адеметионин является препаратом выбора при АБП, поскольку восполняет дефицит эндогенного адеметионина, стимулирует его выработку в организме, в первую очередь в печени и мозге – основных органах-мишенях, которые поражаются при АБП.

Адеметионин играет ключевую роль в обмене веществ по трем метаболическим направлениям: (1) трансметилирование – биосинтез фосфолипидов, определяющих состояние клеточной мембраны, (2) транссульфурирование – синтез глутатиона, таурина, сульфатов, играющих основную роль в выполнении антитоксической, антиоксидантной функций и (3) аминопропилирование – образование путресцина, спермина, необходимых для формирования рибосом, регенерации гепатоцитов.

Применение адеметионина позволяет снизить накопление и отрицательное воздействие токсических метаболитов на гепатоциты, стабилизировать вязкость клеточных мембран, активизировать работу связанных с ними ферментов. Адеметионин обладает антинейротоксическими свойствами, проникает через гематоэнцефалический барьер, что особенно важно при алкогольной болезни, т. к. способствует улучшению функции рецепторов нейронов, структуры миелиновой оболочки, стабилизирует активность фосфалинергических и серотонинергических систем.

Сочетание гепатопротекторных и антидепрессивных свойств определяет применение препарата при депрессивных расстройствах в случаях токсического поражения печени.

С 2005 г. начато применение отечественного препарата адеметионина – Гептор (компания ВЕРОФАРМ). В том же году в ЦНИИ гастроэнтерологии Москвы проведено открытое клиническое исследование эффективности и безопасности препарата Гептор в качестве гепатопротекторного средства.

Схема лечения – 28-дневный курс применения Гептора в парентеральной и пероральной формах – расценена как эффективная и безопасная. В суточной дозе 1600 мг внутрь Гептор приводил к уменьшению соматических и вегетативных проявлений, снижению показателей биохимической активности после 2 недель приема. Уникальные свойства Гептора позволяют использовать его в клинической практике для лечения алкогольных, токсических, лекарственных поражений печени и депрессивных состояний. Гептор хорошо переносится, поэтому можно рекомендовать его повторные курсы.

В начальной фазе терапии рекомендуется применение адеметионина по 800 мг/сут (10 мл) парентерально (в течение 10–14 дней), затем по 1600 мг/сутки (4 таблетки) в 2 приема – per os (от 2 до 4–8 недель).

Эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) широко применяются для лечения АСП, АГП и АЦП без признаков холестаза. Являясь основным компонентом клеточных мембран, ЭФЛ способствуют восстановлению их структуры, текучести, нормализации молекулярного транспорта, стимуляции активности различных ферментных систем. В работах C. Lieber экспериментально доказаны антифибротические и антиоксидантные свойства ЭФЛ. В процессе двадцатилетнего исследования, посвященного изучению влияния ЭФЛ на алкогольные поражения печени с использованием экспериментальной модели (обезьян-бабуинов), показано замедление прогрессирования заболевания, предупреждение его перехода в стадию цирроза. Panos и соавт. (1990) сообщили о результатах плацебо-контролируемого исследования у 104 больных ОАГ: выживаемость в группе, получавшей ЭФЛ, оказалась существенно выше, чем в контрольной (69 и 49 % соответственно) [8, 9].

Большой опыт применения ЭФЛ в виде препаратов Эссенциале, Эссливер форте, Ливолин форте подтвердил их эффективность при лечении больных с неактивными формами АБП. Эссенциале назначают в дозе 500–1000 мг/сут внутривенно в течение 10–14 дней, затем курс лечения продолжают от 3 до 6 месяцев в дозе 1800 мг/сут внутрь.

Силимарин (действующее вещество силибинин) обладает гепатопротективными свойствами, которые складываются из его антитоксического, мембраностабилизирующего, противовоспалительного и антифибротического эффектов. Предполагается также, что антигепатотоксическое действие силибинина обусловлено конкурентным взаимодействием с рецепторами в мембране гепатоцита, препятствующим присоединению соответствующих токсинов, и общими мембранотропными протективными свойствами. Антиоксидантный эффект подтверждается исследованиями Mira L. (1994), в которых показано, что силибинин действует в качестве антиоксиданта, быстро реагирующего со свободными радикалами, и прерывает цикл ПОЛ. В эксперименте продемонстрировано замедление под влиянием силибинина скорости формирования фиброза печени, что обусловлено повышением клиренса свободных радикалов и непосредственным подавлением синтеза коллагена. Проведенная серия клинических исследований по эффективности Силимарина при хронических алкогольных поражениях печени в дозах 280–560 мг/сут выявила благоприятное воздействие на клиническую симптоматику, величины АСТ, АЛТ и ГГТП, а отчасти и на гистологические изменения печени. В последние годы отмечена тенденция к увеличению суточных профилактических и лечебных доз препарата от 200 до 800 мг/сут (1 таблетка содержит 35 или 100 мг силибинина).

Средством выбора при холестатическом варианте течения алкогольного гепатита является урсодеоксихолевая кислота (УДХК), безопасность и эффективность применения которой в отношении клинических и лабораторных симптомов холестаза имеют объективные доказательства. Важным аспектом лечебного действия УДХК является сочетание антихолестатического и гепатопротекторного эффектов с иммуномодулирующим действием.

Механизм антихолестатического эффекта УДХК заключается в стимуляции выведения токсичных желчных кислот из гепатоцитов ферментативным путем за счет активации a-протеинкиназы. УДХК конкурентно ингибирует всасывание токсичных желчных кислот в подвздошной кишке, уменьшая тем самым их количество в общей энтерогепатической циркуляции, а также регулирует каналикулярный транспорт желчных кислот, что приводит к снижению их концентрации в ткани печени [10]. Кроме того, отмечают цитопротективный эффект УДХК, который реализуется с помощью иммунных механизмов. Оптимальная доза УДХК составляет 10–15 мг/кг в сутки.

Единая точка зрения относительно применения глюкокортикостероидов (ГКС) отсутствует [11, 12] Однако мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований продемонстрировал клиническую эффективность ГКС у больных тяжелым алкогольным гепатитом: 4-недельный курс метилпреднизолона в дозе 32 мг/сут почти вдвое снижает летальность больных. Назначение ГКС противопоказано при наличии инфекции, диабета, панкреатита, гепатоцеллюлярной карциномы [11, 13].

При декомпенсации АЦП проводится терапия, направленная на профилактику и лечение осложнений – отечно-асцитического, гепаторенального синдромов, кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода, энцефалопатии [7, 11].

До настоящего времени не находит широкого применения, однако является патогенетически обоснованным использование химерных антител к ТНФ-α (инфликсимаб 5 мг/кг) [14]. Получены достоверные данные о более высокой эффективности препарата по сравнению с преднизолоном [15, 16]. В качестве ингибитора ТНФ-α используется также пентоксифиллин (1200 мг/сут per os в течение 4 недель), что, по данным некоторых исследователей, приводит к снижению смертности больных ОАГ [17].

Заключение

Медикаментозная коррекция алкогольных повреждений печени обеспечивает улучшение качества жизни и восстановление здоровья пациентов при условии полного отказа от приема алкоголя. АБП – серьезная социально-медицинская проблема, решение которой возможно при объединении усилий наркологов, гепатологов и всего общества в целом.