Патогенетические механизмы повреждения печени весьма многообразны, однако все они характеризуются клеточным повреждением, сопровождающимся воспалительной реакцией, цитолизом и развитием фиброза. Подобный сценарий развития патологического процесса, правда с разным инициирующим механизмом на старте, может развиваться при вирусных гепатитах, токсическом повреждении печени, аутоиммунном гепатите, метаболическом синдроме и других формах острого и хронического повреждения печени. При этом очевидно, что во всех упомянутых случаях центром органопатологии остается гепатоцит – основная клетка печеночной паренхимы. И если для ряда заболеваний, прежде всего вирусных гепатитов, на сегодняшний день разработана этиотропная терапия, способная оказывать и патогенетическое воздействие (доказанное уменьшение воспаления, цитолиза и фиброза под воздействием, например, интерферонов a или нуклеозидных аналогов), то в большинстве других случаев повреждения печеночной паренхимы доказательной базы в отношении эффективности применения различных групп лекарственных средств, претендующих на роль спасителя гепатоцита, пока не сложилось [6, 8, 10].

Тем не менее существует достаточно широкий спектр лекарственных средств, называющихся “гепатопротекторами”. Исходя из названия, данные препараты должны каким-то универсальным способом защищать печеночную клетку при самых различных механизмах повреждения [1]. Гепатопротекторы весьма гетерогенны по своему химическому составу и оказывают разнонаправленное, как следует из инструкций препаратов, воздействие на метаболические процессы. Несмотря на многолетний клинический опыт и многочисленные научные исследования (в большинстве случаев не отвечавшие принципам клинических исследований с высоким уровнем доказательности), границы применения гепатопротекторов до сих пор не очерчены. В данной публикации авторы постарались дать фармакологическую характеристику основных гепатопротекторов и оценить результаты их практического применения у пациентов с хроническими повреждениями печени [1, 6, 10].

Эссенциальные фосфолипиды

В России данная группа лекарственных средств является основным видом гепатопротекторов, хотя в Европейском Союзе она малоизвестна широкому кругу практикующих врачей. Для понимания механизма защитного действия эссенциальных фосфолипидов следует учесть, что все клеточные мембраны имеют достаточно типичное строение и примерно на 75 % (мембрана митохондрий на 92 %) состоят из фосфолипидов, основу которых составляет фосфатидилхолин. Помимо структурной функции фосфолипиды участвуют в процессах молекулярного транспорта, делении и дифференцировке клеток, стимулируют активность различных ферментных систем [1]. Непосредственное повреждение клеточной мембраны вызывают этанол, некоторые яды и лекарственные препараты. В целом повреждение мембраны гепатоцитов происходит всегда и при любом печеночном повреждении, однако реализуется оно через более сложные и тонкие механизмы путем взаимодействия с циркулирующими иммунными комплексами, аутоантителами и др. В связи с этим рассчитывать на стабилизацию печеночного повреждения, лишь укрепляя клеточную мембрану гепатоцита путем поставки извне “строительного материала” (фосфолипидов), не устранив при этом основную патогенетическую причину гепатоцитарного лизиса, не приходится. Например, при классическом аутоиммунном гепатите или вирусном гепатите В, в основе которых лежат иммунные механизмы повреждения печени, совершенно очевидно, что основными этиопатогенетическими средствами будут кортикостероиды и/или цитостатики, а использование эссенциальных фосфолипидов в этих случаях представляется весьма эфемерным.

Основные функции фосфолипидов заключаются в поддержании нормальной текучести и репарации клеточных мембран, антиоксидантном действии, защите митохондриальных и микросомальных ферментов от повреждения, замедлении синтеза коллагена и повышении активности коллагеназы. Эти механизмы лежат в основе их физиологического антифибротического эффекта. С учетом основных механизмов этиопатогенеза различных заболеваний печени данная группа лекарственных средств может применяться, например, при алкогольном стеатозе печени и неалкогольной гепатопатии в рамках метаболического синдрома [1, 10].

Как показывают некоторые исследования, данная группа препаратов улучшает биохимические показатели, общее самочувствие больных, но в ряде случаев фосфолипиды могут индуцировать развитие холестаза [1, 5].

Силимарин. Комплексный препарат cилимарин содержит смесь алкалоидов расторопши пятнистой, основным действующим веществом является силибинин. Как следует из инструкции, препарат обладает гепатопротективными и антитоксическими свойствами. Механизм его действия связан с подавлением перекисного окисления липидов, вследствие чего предотвращается повреждение клеточных мембран. В гепатоцитах препарат стимулирует синтез белков и фосфолипидов, что приводит к стабилизации клеточных мембран и уменьшению их проницаемости. В итоге силимарин предотвращает потери компонентов клетки, в т. ч. трансаминаз, что клинически проявляется уменьшением цитолитического синдрома. Кроме того, силимарин препятствует проникновению в клетку некоторых гепатотоксических веществ, в частности ядов бледной поганки – фаллоидина и аманитина. Однако убедительных данных, демонстрирующих достоверное повышение выживаемости пациентов с острым токсическим гепатитом, вызванным бледной поганкой, на фоне приема силимарина в доступной литературе нет. В последнее время стали появляться работы, в которых обнаружены антифибротические свойства силимарина, правда, основным объектом этих исследований являются пациенты с метаболическими нарушениями и печеночным стеатозом [5, 8].

Адеметионин (S-аденозил-L-метионин) является природным веществом, эндогенно синтезируемым из метионина и аденозина. Адеметионин участвует по крайней мере в трех типах биохимических реакций: трансметилировании, транссульфурировании и синтезе полиаминов. Реакции трансметилирования являются важным этапом синтеза фосфолипидов (в первую очередь фосфатидилхолина), обеспечивающих текучесть мембран и их поляризацию, которая играет заметную роль в синтезе желчи. Нарушение транссульфурирования приводит к дефициту глутатиона – важнейшего клеточного антиоксиданта. Недостаток глутатиона снижает устойчивость гепатоцитов к повреждающему действию свободных радикалов. Помимо этого адеметионин служит предшественником других тиоловых соединений, таких как цистеин, таурин, коэнзим А. Наконец, третья группа реакций, в которой принимает участие адеметионин, – синтез полиаминов – имеет непосредственное отношение к процессам пролиферации гепатоцитов и регенерации печени. Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют об антиоксидантном и детоксицирующем действии адеметионина, а также об ускорении под его влиянием регенерации печеночной ткани и замедлении развития фиброза.

Наиболее убедительные клинические результаты применения адеметионина получены при алкогольной болезни печени. На фоне применения адеметионина у больных алкогольным циррозом отмечено повышение исходно сниженных концентраций глутатиона, цистеина и таурина в сыворотке крови и ткани печени, что свидетельствует о нормализации метаболических процессов. Известно, что основной токсический продукт метаболизма этанола ацетальдегид блокирует систему восстановления глутатиона, что обусловливает повреждение гепатоцитов продуктами перекисного окисления липидов. Адеметионин, являясь донатором сульфгидрильной группы, способствует ликвидации дефицита глутатиона. Помимо достоверного снижения уровня сывороточного билирубина, трансаминаз и g-глутамилтранспептидазы имеются предварительные данные о статистически значимом повышении выживаемости больных алкогольным циррозом.

Другая область применения адеметионина – холестатические заболевания печени, при которых удается достичь значительного уменьшения зуда и снижения ферментов холестаза. Имеются сведения о выраженном положительном эффекте адеметионина при лекарственном холестазе. Кроме гепатопротективных свойств адеметионин обладает также антидепрессивным эффектом, механизм которого далек от полного понимания [1, 5, 8].

Урсодеоксихолевая кислота (УДХК) – вещество, относящееся к группе гидрофильных желчных кислот. Механизмы действия УДХК сложны и на сегодняшний день окончательно не изучены. Наиболее вероятными представляются цитопротективный и холеретический эффекты вследствие конкурентного ингибирования всасывания токсических гидрофобных желчных кислот в подвздошной кишке. Как было установлено, цитопротективное влияние УДХК на клетки билиарного эпителия реализуется путем предотвращения выхода цитохрома С из митохондрий, что в свою очередь блокирует активацию апоптоза холангиоцитов и каспаз. УДХК обладает также иммуномодулирующим действием, уменьшая экспрессию молекул HLA (Human Leucocyte Antigen) I и II классов на клетках билиарного эпителия и снижая продукцию провоспалительных цитокинов (интерлейкинов -1, -2, -6, интерферона-гамма). УДХК снижает насыщенность желчи холестерином за счет угнетения его абсорбции в кишечнике, подавления синтеза в печени и уменьшения секреции в желчь; повышает растворимость холестерина в желчи посредством образования жидких кристаллов; снижает литогенный индекс желчи, увеличивая содержание в ней желчных кислот. Столь разнообразные механизмы действия вызваны многообразием показаний к назначению УДХК.

При первичном билиарном циррозе УДХК является препаратом выбора, не только улучшающим клинические (уменьшение слабости, зуда, желтухи), биохимические (снижение ферментов цитолиза и холестаза) и гистологические (уменьшение воспаления ткани печени) показатели, но и увеличивающим продолжительность жизни больных, что продемонстрировано в многочисленных клинических исследованиях [1, 5, 8]. Назначение препарата патогенетически обосновано при заболеваниях, сопровождающихся внутрипеченочным холестазом, таких как первичный склерозирующий холангит, хронический гепатит с холестатическим компонентом (особенно алкогольный и лекарственный), муковисцидоз, атрезия внутрипеченочных желчных путей, посттрансплантационный холестаз, холестаз при парентеральном питании. Кроме того, УДХК применяют с целью растворения холестериновых желчных камней и при билиарном рефлюкс-гастрите.

Глицирризиновая кислота. Первое упоминание о лечебных свойствах этого соединения встречается еще в папирусах древнеегипетского врача Эберуса, где он сообщает о лечебных свойствах солодки, применявшейся при ряде заболеваний. В середине прошлого века чешский ученый Л. Ружичка расшифровал химическую структуру глицирризиновой кислоты, подчеркнув ее сходство со стероидной структурой. Глицирризин представляет собой кальциевую или калиевую соль трехосновной глицирризиновой кислоты, агликоном которой является глицирретовая кислота, а углеводная часть представлена двумя молекулами глюкуроновой кислоты. К настоящему времени описаны противовоспалительное, антиаллергическое, антивирусное и иммуномодулирующее свойства этого соединения. Впервые об антивирусном действии глицирризина в отношении вируса простого герпеса (herpes simplex), вируса ветряной оспы (varicella zoster) и др. сообщили Pompei R. и соавт. Исследования вначале проводились in vitro, а впоследствии эти данные были подтверждены на лабораторных животных другими исследователями, в частности в отношении вирусов гепатитов А (HAV) и В (HBV) уток [3, 4].

Takahara T. и соавт. изучали влияние глицирризина на HBV. Установлено, что глицирризиновая кислота модифицирует гликозилирование и сиалирование поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg), приводя к его задержке в аппарате Гольджи, чем, видимо, и объясняется его положительное влияние при лечении HBV-инфекции [11]. Механизмы антивирусного действия глицирризина при HCV-инфекции до настоящего времени остаются неизвестными. Однако стимуляция глицирризином синтеза интерферона-гамма с последующей активацией макрофагов и В-лимфоцитов, усилением фагоцитоза и продукцией антител, активацией NK-клеток, несомненно, вносит вклад в течение хронического гепатита С. В то же время ингибирование глицирризином протеинкиназы Р влечет за собой угнетение фосфорилирования белков, кодируемых вирусом в инфицированных клетках, вызывает цитотоксичность, опосредованную CD4⁺

Т-клетками и фактором некроза опухоли альфа. Глицирризин рецепторных участков мембраны ингибирует проникновение вируса в клетку за счет блокирования углеводных ферментов, что указывает на возможное подавляющее действие непосредственно на РНК вируса (HCV RNA) [8, 9]. Кроме того, Abe Y. и соавт. сообщают, что в отличие от интерферона-альфа, ингибирующего позднюю стадию цикла репликации вируса, глицирризиновая кислота активна на его ранней стадии [3].

Результаты клинических исследований эффективности применения глицирризиновой кислоты у больных хроническими гепатитами остаются неоднозначными. Во-первых, практически отсутствуют рандомизированные плацебо-контролируемые исследования, во-вторых, в большинстве работ не учитывается влияние глицирризиновой кислоты на вирусную нагрузку и гистологию печени, в-третьих, не получен стойкий ответ на применение глицирризина и отсутствуют данные об эффективности его применения по сравнению с интерфероном-альфа. Наибольший опыт практического использования глицирризина, по данным литературы, имеют японские врачи, однако очевидно, что глицирризин обладает доказанным позитивным действием в отношении уменьшения риска развития гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с хроническими вирусными гепатитами, особенно не отвечающих на лечение интерфероном альфа [7, 12, 13].

Чрезвычайно интересным в этом смысле является недавняя публикация немецких исследователей о результатах II фазы слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования эффективности применения глицирризина у пациентов с хроническим гепатитом С, не ответивших ранее на противовирусную терапию интерфероном-альфа. В нем продемонстрирован очень быстрый биохимический ответ (через две недели лечения), правда без существенного влияния на виремию. У части пациентов через 6 месяцев терапии проведено гистологическое исследование печени, однако достоверного влияния препарата на степень фиброза выявлено не было [9]. В то же время III фаза клинических исследований, где использование глицирризина продолжалось не менее 12 месяцев, продемонстрировала наряду с безусловным биохимическим ответом на лечение более чем 78 % пациентов редукцию фиброза у 2/3 этих пациентов [2].

Отечественной лекарственной формой глицирризина является препарат Фосфоглив, состоящий из фосфолипидов, получаемых из бобов сои или семян подсолнечника, и собственно глицирризина. Для повышения биодоступности фосфолипидов впервые в производстве препаратов подобной группы использованы, по сути, нанотехнологии. Препарат можно рассматривать как эквивалент японского препарата Неоминофаген, но в отличие от последнего Фосфоглив выпускается в двух лекарственных формах – таблетках и порошке для приготовления раствора. Наиболее перспективна инъекционная лекарственная форма препарата, продемонстрировавшая эффективность в отношении достаточно быстрой редукции цитолиза и иммунного воспаления у пациентов с хроническими вирусными гепатитами. Это, по мнению автора, объясняется именно действием глицирризина, содержание и биодоступность которого в инъекционной форме выше. Таблетированную же форму препарата можно отнести к средствам, содержащим фосфолипиды, поскольку количество глицирризина, заявленное производителем в таблетированной форме, а также особенности фармакокинетики и фармакодинамики глицирризина, введенного перорально, не предполагают выраженного биохимического ответа.

Собственный опыт применения Фосфоглива и опыт коллег позволяют позиционировать его как препарат с активным гепатопротективным действием, прежде всего у пациентов с вирусными поражениями печени, в качестве дополнительного средства к стандартному противовирусному лечению либо в качестве основного и, увы, единственного средства для пациентов, которым противовирусное лечение интерфероном-альфа не показано в силу каких-либо причин (хронический гепатит С при трансплантированной почке, далеко продвинутая стадия вирусного гепатита и т. д.) [2].

Кроме того, практически все исследователи подчеркивают, что назначение препарата Фосфоглив на фоне традиционной противовирусной терапии интерфероном-альфа в значительной степени минимизирует побочные эффекты последнего. Фосфоглив должен применяться длительно, пациента следует ориентировать на терапию сроком от года и более. При этом необходимо контролировать уровень артериального давления и содержание калия в сыворотке крови, поскольку глицирризин способен вызывать у части пациентов симптомы гиперальдостеронизма, которые, однако, быстро и надежно купируются минимальными дозами спиронолактона в день инъекции и на следующий день после нее. Длительное введение Фосфоглива в виде инъекций не вызывает развития флебита, что, по-видимому, связано с выраженным противовоспалительным действием препарата.

Безусловно, эффективность Фосфоглива у пациентов с хроническими диффузными заболеваниями печени, прежде всего вирусными, необходимо изучать. С учетом стероидоподобных химической структуры и биологического действия глицирризина, на наш взгляд, было бы чрезвычайно интересным изучить действие инъекционной формы препарата Фосфоглив у пациентов с атаками острого алкогольного гепатита или аутоиммунным гепатитом.

Несмотря на достаточно широкий спектр препаратов с гепатопротективными свойствами, назначать их нужно взвешенно и строго дифференцированно. Необходимо не только четко представлять химическую структуру конкретного препарата, но и знать результаты его использования как по данным литературы, так и с учетом опыта коллег. В этом случае гепатопротективные препараты получат действительно объективную оценку профиля эффективности и безопасности.