Неоадъювантная терапия рака молочной железы с гиперэкспрессией HER-2

Одним из самых важных критериев эффективности неоадъювантной химиотерапии местно-распространенного рака молочной железы (РМЖ) является достижение полного морфологического регресса опухоли. Только оно позволяет увеличить 5-летнюю безрецидивную и общую выживаемость больных местно-распространенным РМЖ. Так, в исследовании Bonadonna G. и соавт. [1] показано, что 8-летняя безрецидивная выживаемость у больных с полным морфологическим регрессом опухоли IV ст. лечебного патоморфоза составляет 86 %, III ст. – 58 %, I–II ст. – 37 % (р = 0,034). Аналогичные данные были получены и в исследованиях NSABP B-18, EORTC.

Таким образом, достижение полной морфологической ремиссии – достоверный маркер увеличения общей и безрецидивной выживаемости.

Проведено несколько клинических исследований II фазы по оценке эффективности Герцептина в комбинации с различными режимами химиотерапии в неоадъювантном режиме [2–7]. В этих исследованиях получены хорошие результаты: неоадъювантная терапия Герцептином приводила к высокой частоте (до 42 %) полных морфологических регрессов, общая клиническая эффективность составляла 70–95 %.

Высокая эффективность химиотерапии в комбинации с Герцептином в этих исследованиях превосходит результаты таковых III фазы и/или рандомизированных исследований по изучению эффективности неоадъювантной терапии на основе антрациклинов и/или таксанов у больных РМЖ без предварительного отбора (HER-2 положительные и отрицательные опухоли) [8–10].

Для неоадъювантной химиотерапии применяются режимы, показавшие высокую эффективность при метастатическом РМЖ. Паклитаксел (175 мг/м² каждые 3 недели) в комбинации с еженедельным введением Герцептина применялся при неоадъювантной химиотерапии больных РМЖ II–III стадии с гиперэкспрессией HER-2. Было проведено четыре курса. Среди 40 оперированных больных полная морфологическая ремиссия наблюдалась у 18 %, общая эффективность составила 75 % [2].

Harris L.N. и соавт. изучали эффективность комбинации Герцептина (еженедельно) с винорелбином (25 мг/м² еженедельно) при РМЖ II–III стадии с гиперэкспрессией HER-2 [11]. В течение 12 недель 39 включенных больных получали лечение. Частота объективного клинического эффекта составила 88 %, полная морфологическая ремиссия – 19 %.

На ASCO-2007 впервые доложены предварительные результаты международного рандомизированного исследования NOAH (NeOAdjuvant Herceptin) [12]. В исследование были включены 228 больных местно-распространенным РМЖ с гиперэкспрессией HER-2 (ИГХ – 3+ или FISH+), подтвержденной в центральной лаборатории. Больные с гиперэкспрессией HER-2 получали 3 курса химиотерапии АТ (доксорубицин 60 мг/м² + паклитаксел 150 мг/м²) + 4 курса монотерапии паклитакселом 175 мг/м² + 3 курса CMF с (n = 115) или без (n = 113) Герцептина (8–6 мг/кг, каждые 3 недели в течение года) до операции. Кроме того, в исследовании участвовала контрольная группа (n = 99) местно-распространенного РМЖ HER-2 отрицательного (режим химиотерапии описан выше). Добавление Герцептина к химиотерапии при местно-распространенном РМЖ с гиперэкспрессией HER-2 позволяет значительно увеличить не только общую эффективность (81 против 73 %), но и частоту достижения полной морфологической ремиссии (43 против 23 %; р = 0,002). В группе больных с HER-2 отрицательным РМЖ общая эффективность составила 66 %, частота полной морфологической ремиссии – всего 17 %.

В доклинических исследованиях показан синергизм взаимодействия платиновых производных, таксанов и Герцептина. Однако результаты исследований тройных комбинаций при метастатическом РМЖ с гиперэкспрессией HER-2 оказались противоречивыми.

Проведено исследование по изучению тройной комбинации с включением доцетаксела 75 мг/м², карбоплатина AUC 6 и Герцептина 8–6 мг/кг каждые 3 недели при местно-распространенном РМЖ с гиперэкспрессией HER-2 у 40 больных [13]. Все больные получали 6 курсов химиотерапии. Частота полной морфологической ремиссии в первичной опухоли и аксиллярных лимфоузлах составила 41 %. Случаев развития сердечной недостаточности не отмечено, у 5 больных выявлено бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) > 10 %.

В исследование Lybaert W. и соавт. включена 71 больная местно-распространенным РМЖ (Т4 и/или N2-3) с гиперэкспрессией HER-2 [14]. В режим лечения входило проведение 6 курсов химиотерапии: капецитабин 1800 мг/м² в сутки, р. о. 1–14-й дни, + доцетаксел 36 мг/м², 1-й, 8-й дни, ± Герцептин 8–6 мг/кг, каждые 3 недели (46 больных получали лечение без Герцептина, 25 – с Герцептином). Клиническая эффективность в группе терапии без Герцептина составила 91 %, в группе с Герцептином – 100 %. Частота полной морфологической ремиссии составила 9 % в группе без Герцептина и 45 % – в группе с Герцептином.

Активно изучается необходимость интенсификации режимов неоадъювантной химиотерапии в комбинации с Герцептином при местно-распространенном РМЖ с гиперэкспрессией HER-2.

В клинике MD Anderson проведено небольшое рандомизированное исследование, в котором больные получали паклитаксел 225 мг/м², 24-часовая инфузия – 4 цикла, затем 4 цикла FEC: эпирубицин 75 мг/м², 1-й день, циклофосфан 500 мг/м², 1-й день, 5-ФУ 500 мг/м², 1-й и 4-й дни, с/без Герцептина в еженедельном режиме [15]. Первый промежуточный анализ выполнен после набора 42 больных, частота полной морфологической ремиссии в группе терапии с Герцептином составила 65 против 23 % в контрольной группе. С учетом впечатляющих результатов, полученных в группе с Герцептином, набор пациентов в контрольную группу был закрыт из этических соображений. В дальнейшем были включены еще 22 больные, получавшие химиотерапию в комбинации с Герцептином. Общая частота полного морфологического регресса опухоли у больных, получавших химиотерапию в комбинации с Герцептином, составила 60 %.

В другом исследовании изучалась комбинация доцетаксела 60 мг/м² и винорелбина 45 мг/м² каждые 2 недели с профилактикой Г-КСФ и антибиотиками + Герцептин в еженедельном режиме [16]. В исследование была включена 31 больная IIb–III стадией рака молочной железы с гиперэкспрессией HER-2. Все больные получали 6 циклов химиотерапии, затем выполнялась операция, в качестве адъювантной химиотерапии применялся режим АЦ (доксорубицин 60 мг/м² + циклофосфан 600 мг/м²), 4 курса. Лучевая терапия назначалась после завершения адъювантной химиотерапии по клиническим показаниям. Общая клиническая эффективность составила 94 %, полный морфологический регресс опухоли – 39 %. При медиане наблюдения 25 месяцев безрецидивная и общая выживаемость составила 83,9 и 96,8 % соответственно.

Таким образом, на основании представленных данных можно сказать, что только добавление Герцептина к химиотерапии при лечении местно-распространенного РМЖ с гиперэкспрессией HER-2 позволяет увеличить частоту полных морфологических ремиссий. К сожалению, ни в одной из работ не представлены данные об отдаленных результатах лечения.

Адъювантная терапия рака молочной железы с гиперэкспрессией HER-2

В настоящее время роль Герцептина в адъювантной терапии РМЖ изучается в 4 рандомизированных многоцентровых международных исследованиях (NSABP B-31, BCIRG 006, NCCTG № 9831, HERA Trial) (табл. 1) [17]. Общее число участников 4 исследований – более 13 тыс. [18].

Все четыре исследования имеют сходный дизайн и дополняют друг друга, что в конечном итоге позволит определить место Герцептина в адъювантной терапии РМЖ с гиперэкспрессией HER-2.

Дизайн исследования NSABP B-31 позволит ответить на вопрос: увеличивает ли терапия Герцептином в течение года общую и безрецидивную выживаемость, если ее начинать одновременно с паклитакселом после завершения четырех курсов АЦ?

На основании результатов NCCTD № 9831 предстоит ответить на тот же вопрос, однако в данном исследовании используется паклитаксел в еженедельном режиме, кроме того, появляется 3-я группа, которая позволит сравнить эффективность/безопасность применения Герцептина одновременно с паклитакселом или после завершения лечения им.

В исследовании BCIRG 006 первые две группы больных получают лечение, аналогичное таковому в предыдущих исследованиях, за исключением того, что вместо паклитаксела используется доцетаксел, и дополнительно существует 3-я группа, в которой анализируется применение неантрациклиновых комбинаций в сочетании с одновременным применением Герцептина.

В исследовании HERA Trial допускалось проведение любой стандартной адъювантной химиотерапии на усмотрение исследователей. Дизайн исследования позволит ответить на вопрос об оптимальной длительности терапии Герцептином (1 или 2 года).

Таким образом, по результатам данных исследований предстоит ответить на следующие вопросы: влияние терапии Герцептином на безрецидивную и общую выживаемость; оптимальная длительность терапии Герцептином (1 или 2 года); безопасность применения Герцептина; тактика лечения Герцептином (одновременно с химиотерапией, после завершения химиотерапии); выбор оптимального режима химиотерапии.

Несмотря на сходный дизайн представленных исследований, некоторые ключевые отличия в популяции включенных больных могут стать решающими в интерпретации полученных данных об эффективности/безопасности адъювантной терапии Герцептином.

Так, в исследовании NSABP B-31 все больные имели N+, в то время как в исследовании BCIRG 006 29 %, а в исследовании HERA Trial 32 % больных имели N0. В исследовании HERA и BCIRG 006 во всех случаях до включения в исследования выполнялось HER-2-тестирование в центральной лаборатории, в то время как на начальных этапах NSABP B-31и NCCTD № 9831 включение в исследование осуществлялось по данным локальных лабораторий. При проведении анализа всех участвующих больных оказалось, что какая-то часть из них не имела подтверждения гиперэкспрессии HER-2 в центральной лаборатории.

В заключение следует отметить, что в исследование HERA Trial все больные включались только после завершения стандартной адъювантной терапии (химиотерапия ± лучевая терапия). Случаи, когда к моменту окончания адъювантной терапии отмечалось прогрессирование заболевания, не соответствовали критериям включения/ исключения. В то же время в других исследованиях больные включались в исследование до начала всего комплекса адъювантной терапии.

Опубликованы обнадеживающие результаты промежуточных анализов исследования HERA Trial, BCIRG 006, комбинированного анализа двух американских исследований (В-31 и N9831). Эти результаты показали, что применение Герцептина в составе адъювантной терапии в течение года в 2 раза снижало относительный риск (ОР) развития рецидива у пациенток с ранними стадиями РМЖ с гиперэкспрессией HER-2 [19–21].

Комбинированный промежуточный анализ исследований NSABR В-31 и NCCTD № 9831 основан на 619 событиях (из 3969 пациенток) [20]. Медиана наблюдения составила 3,7 года. В исследовании В-31 сравнивалась эффективность и безопасность АЦ, 4 курса, с последующим назначением паклитаксела каждые 3 недели, 4 курса (1-я группа), против аналогичного режима химиотерапии в комбинации с Герцептином (еженедельный режим в течение года) (2-я группа). В исследовании NCCTD № 9831 сравнивались три режима: группа А – комбинация АЦ, 4 курса, с последующим назначением паклитаксела 80 мг/м² еженедельно, 12 недель; группа В – аналогичный режим химиотерапии с последующим назначением Герцептина в еженедельном режиме в течение года; группа С – аналогичный режим химиотерапии, однако Герцептин назначался одновременно с паклитакселом (в еженедельном режиме 1 год). При комбинированном анализе 1-я группа и группа А входили в контрольную группу, 2-я группа и группа С – в группу терапии Герцептином. Четырехлетняя общая выживаемость составила 85,9 % (95 % ДИ: 84,0–87,8 %) в контрольной группе и 92,6 % (95 % ДИ: 91,2–94,2 %) – в группе терапии Герцептином; 4-летняя безрецидивная выживаемость – 73,1 % (95 % ДИ: 70,6–75,8 %) и 89,4 % (95 % ДИ: 87,6–91,2 %) соответственно. Показано снижение ОР развития отдаленных метастазов РМЖ на 51 % (р < 0,0001) и риска смерти на 37 % (p = 0,0004).

В исследование HERA были включены 5102 пациентки с ранними стадиями РМЖ, завершившие стандартную адъювантную химиотерапию (94 % получили антрациклин-содержащие режимы) [19].

Герцептин назначался 1 раз в 3 недели (8–6 мг/кг) в зависимости от рандомизации: 1-я группа – терапия Герцептином в течение года, 2-я группа – терапия Герцептином 2 года, 3-я группа была контрольной.

В результате проведенного анализа по данным 24 месяцев наблюдения установлено: использование Герцептина значительно (на 36 %) снижает риск развития отдаленных метастазов по сравнению с контрольной группой (p < 0,0001), абсолютная разница в безрецидивной выживаемости составила 6,3 %.

Кроме того, при проведении промежуточного анализа в 2006 г. получено преимущество в отношении общей выживаемости: абсолютная разница в последней составила 2,7 %.

В международном многоцентровом рандомизированном исследовании BCIRG 006 (n = 3222) контрольная группа получала адъювантную химиотерапию в режиме AЦ, 4 курса, с последующим назначением доцетаксела, 4 курса (АЦ-Д); 2 группы – терапию с Герцептином – АЦ, 4 курса, с последующим назначением доцетаксела и Герцептина в течение года (АЦ-ДГ) или доцетаксел + карбоплатин + Герцептин (ДКГ) в течение года у больных с N+ или N- высокого риска. На сегодняшний день медиана наблюдения составила 36 месяцев. Проведенный в 2005 г. анализ показал преимущество применения Герцептина (в обеих группах) по сравнению с контрольной группой по показателям “безрецидивная выживаемость” и “отсутствие статистически достоверной разницы между двумя основными группами”. Однако абсолютное увеличение 3-летней безрецидивной выживаемости было 9 % в группе АЦ-ДГ и всего 3 % в группе ДКГ (разница статистически не достоверна). Высказано предположение, что амплификация топоизомеразы II альфа и HER-2 требует терапии с включением антрациклинов. При проведении второго промежуточного анализа 3-летняя безрецидивная выживаемость в группе АЦ-ДГ составила 87 %, в группе, получавшей терапию, не содержащую антрациклины (ДКГ), – 86 %, т. е. достоверного подтверждения необходимости назначения антрациклинов больным с коамплификацией топоизомеразы II альфа и HER-2 не получено. Проведенный промежуточный анализ показал, что адъювантная терапия Герцептином увеличивает и общую выживаемость по сравнению с контрольной группой. ОР смерти составил 41 % в контрольной группе и 34 % в группе терапии Герцептином (р = 0,0041).

Большой интерес вызвали результаты промежуточного анализа исследования FinHER [22], в которое были включены 1010 пациенток с инвазивным РМЖ с наличием пораженных лимфатических узлов или без вовлечения в процесс подмышечных лимфатических узлов, но с высоким риском (размер первичной опухоли > 2 см и отрицательный рецепторный статус). В зависимости от HER-2 статуса (определялся в центральной лаборатории методом CISH) больные были рандомизированы на 2 группы: 1-я группа – HER-2 отрицательные (n = 778); 2-я – HER-2 положительные (n = 232). В дальнейшем группа больных с гиперэкспрессией HER-2 дополнительно распределялась в 4 группы в зависимости от режима лечения: группа А (n = 58) – терапия доцетакселом 100 мг/м², 3 цикла, + FEC, 3 цикла (эпирубицин 60 мг/м² + 5-ФУ 600 мг/м² + циклофосфан 600 мг/м²); группа В (n = 54) получала аналогичный режим химиотерапии в комбинации с Герцептином (в еженедельном режиме), который назначали одновременно с доцетакселом. В общей сложности выполнялось 9 введений Герцептина. Группа С получала винорелбин 25 мг/м², 1-й, 8-й, 15-й дни, каждый 21-й день – 3 цикла, после окончания которого проводилось дополнительно 3 цикла FEC; группа D – получала аналогичный режим химиотерапии в комбинации с Герцептином (в еженедельном режиме, всего 9 введений).

При проведении промежуточного анализа в подгруппах с гиперэкспрессией HER-2 показано увеличение 3-летней безрецидивной выживаемости у больных, получавших Герцептин в течение 9 недель (89 против 78 %), снижение ОР смерти и прогрессирования на 58 % (р = 0,01).

Несмотря на то что полученные данные подтвердили улучшение результатов лечения при использовании Герцептина в адъювантном режиме, проведенный статистический анализ не вполне корректен, т. к. включал маленькие группы больных. В то же время вопрос о целесообразности применения Герцептина всего в течение 9 недель безусловно требует более широких и хорошо спланированных исследований.

Анализ кардиологической безопасности

Как было сказано выше, во всех исследованиях по изучению безопасности применения Герцептина в составе адъювантной терапии участвовало более 13 тыс. пациенток. Следует отметить, что в период лечения сердечная недостаточность III–IV степени развилась примерно у 4 % больных [23].

Из табл. 2 следует, что наиболее значимым с точки зрения развития кардиотоксичности является режим лечения 4-го курса АЦ с последующим одновременным назначением 4 курсов паклитаксела в комбинации с Герцептином в течение года. Частота развития кардиотоксичности III–IV степени составила 4,1 %, около 14 % больных досрочно прекратили терапию Герцептином вследствие развития бессимптомного снижения ФВЛЖ.

Дополнительный анализ кардиологической безопасности в исследовании NSABP B-31(срок наблюдения – 5 лет) показал, что к факторам риска развития кардиотоксичности относятся:

• возраст ≥ 50 лет (частота развития СН III–IV степени – 5,2–5,3 %);
• артериальная гипертензия, требующая постоянной гипотензивной терапии (7,7 %);
• уровень ФВЛЖ после 4 курсов АЦ 50–54 % (13 %).

В заключение следует отметить, что применение Герцептина в адъювантной терапии РМЖ с гиперэкспрессией HER-2 в течение года было рекомендовано в 2007 г. международным консенсусом по лечению ранних стадий РМЖ. На сегодняшний день остается неясным вопрос об оптимальной длительности терапии Герцептином (1 или 2 года); целесообразности его применения в отсутствие метастазов в регионарные лимфатические узлы и при размере опухоли менее 1 см.