Бивалос (стронция ранелат) – инновационный препарат в лечении постменопаузального остеопороза


Л.Я. Рожинская

На основании анализа экспериментальных работ и клинических испытаний можно утверждать, что Бивалос (стронция ранелат) является эффективным лекарственным средством для лечения постменопаузального остеопороза и предупреждения риска как позвоночных, так и внепозвоночных переломов. Он существенно повышает минеральную плотность кости, оказывает двойное действие на костное ремоделирование, стимулируя образование новой кости и снижая скорость резорбции костной ткани, увеличивает прочность кости. Бивалос безопасен при длительном применении, не нарушает минерализацию кости и структуру кристаллической решетки, хорошо переносится пациентами, удобен в применении, обеспечивая высокий уровень приверженности больных лечению.

Хрупкость костей, характеризующая постменопаузальный остеопороз, развивается вследствие как дисбаланса костного ремоделирования на клеточном уровне, что приводит к преобладанию костной резорбции над костеобразованием, так и увеличения скорости ремоделирования на тканевом уровне. Большинство средств для лечения остеопороза (ОП) с доказанной антипереломной активностью относится к веществам, подавляющим костную резорбцию (бисфосфонаты, эстрогены, селективные модуляторы эстрогенных рецепторов, кальцитонины). Существующая антирезорбтивная терапия ОП реализуется через подавление активности остеокластов, что вызывает снижение костного метаболизма и уменьшает глубину резорбтивных полостей. Это способствует улучшению механической прочности и увеличивает минерализацию кости.

Однако костное ремоделирование является двусторонним процессом, т. е. уменьшение активности остеокластов из-за антирезорбтивного лечения сопровождается снижением активности остеобластов. Не вызывает сомнений, что антирезорбтивная терапия останавливает прогрессирование ОП. Об этом свидетельствует увеличение минеральной плотности костной ткани за счет заполнения ремоделирующих пространств и увеличения минерализации матрикса. Однако антирезорбтивная терапия только консервирует, но не восстанавливает разрушенную микроархитектуру. В тяжелых случаях ОП одного прекращения потери костной ткани может быть недостаточным для устранения риска будущих переломов. В этих случаях предотвратить переломы может лечение, стимулирующее костеобразование и восстанавливающее костные потери.

Среди костестимулирующих препаратов существенно снижает риск переломов паратиреоидный гормон (терипаратид), который в малых дозах и интермиттирующем режиме введения оказывает анаболический эффект на костную ткань, ускоряя костный обмен (костеобразование и костную резорбцию), но костеобразование – в большей степени. До недавнего времени не было препаратов, для которых было бы убедительно продемонстрировано как стимулирующее действие на костное формирование, так и понижение скорости резорбции в совокупности с доказанным эффектом снижать риск переломов. C 1990-х гг. появились многочисленные экспериментальные, а затем клинические исследования (КИ), показавшие, что соли стронция, рассматриваемого в качестве костестимулирующего агента, обладают и антирезорбтивным эффектом, а стронция ранелат (СР) – медицинский препарат, созданный на основе стронция и ранеловой кислоты, может снижать риск переломов при постменопаузальном ОП. В сентябре 2004 г. препарат под названием “Протелос” зарегистрирован в Европе, 30 марта 2005 г. СР прошел регистрацию в России под коммерческим названием Бивалос.

Фармакокинетика

Стронций (Sr) – двухвалентный катион с молекулярным весом 87,62 Да, занимает 15-е место по частоте встречаемости в земной коре. Так же как и кальций, стронций является элементом четвертой группы периодической системы элементов, но находится в следующем периоде и имеет больший радиус атома.

Свободный, т. е. не связанный с белком, стронций выводится почками, в меньшей степени – через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и с потом, хотя некоторое его количество остается в костях и совсем немного – в мягких тканях. Кишечная абсорбция стронция, принятого натощак, составляет 25–30 %, однако присутствие кальция снижает всасывание стронция более чем в половину. Всасывание последнего обусловлено как пассивной диффузией, так и активным транспортом, причем используются те же переносчики, что и для кальция. В связи с этим всасывание стронция зависит от витамина D и снижается с возрастом, а также при содержании в пище хелатирующих агентов, кальция и фосфора.

Концентрация стронция в плазме крови в норме составляет 0,11–0,31 мкмоль/л. Поскольку стронций близок по физико-химическим свойствам к кальцию, он преимущественно накапливается в скелете, так что его доля в костной ткани превышает 99 % общего количества его в организме. Стронций, поступающий в организм в составе препаратов, накапливается в скелете прямо пропорционально уровню в плазме. Его накопление также зависит от длительности приема и пола, причем преимущественно он накапливается в трабекулярной, быстро обновляющейся кости. Так же как и кальций, стронций выводится преимущественно почками, частично реабсорбируясь в почечных канальцах. Однако его реабсорбция происходит в гораздо меньшей степени, чем кальция, и, соответственно, он быстрее выводится с мочой. Период полужизни стронция в плазме крови составляет 62 часа, максимальная концентрация достигается через 15 дней, а степень повышения его в плазме крови дозозависима. После прекращения приема стронцийсодержащих препаратов его уровень в плазме быстро снижается.

Теоретический расчет элиминации стронция из костной ткани показал, что первая быстрая фаза выведения (период полувыведения – 41 день) сменяется фазой медленного выведения с периодом полувыведения 3 года. Наличие второй фазы может быть следствием медленного выведения стронция, включенного в старые кристаллы. Во второй фазе выведение стронция стимулируется витамином D и подавляется бисфосфонатами. В исследовании на обезьянах уже через 6 недель после прекращения приема стронция ранелата в дозе до 750 мг/кг/сут в течение 13 недель содержание стронция в костной ткани уменьшилось более чем в два раза.

Стронция ранелат, применяемый в медицинских целях, содержит два атома стабильного стронция, связанных с органической (ранеловой) кислотой. Такая структура обеспечивает оптимальное соотношение между стронцием и органической частью молекулы, хорошую биодоступность стронция и хорошую желудочно-кишечную переносимость препарата.

Доказательства двойного механизма действия Бивалоса (стронция ранелата)

Предполагается, что СР оказывает прямое стимулирующее действие на остеобласты, не зависящее от синтеза локальных ростовых факторов, поскольку в исследованиях на клетках свода черепа не было выявлено связи между добавлением СР и синтезом матричной РНК (мРНК), таких факторов роста как инсулиноподобный ростовой фактор-1 (ИРФ-1) и ИРФ-2, фактора роста тромбоцитов А и В, трансформирующего фактора роста-бета1 и фактора роста фибробластов.

На культуре клеток свода черепа новорожденных крыс было продемонстрировано увеличение скорости костеобразования на 30–35 % (p < 0,05) через сутки и двое после 24-часового экспонирования клеток в растворе СР с концентрацией 1 ммоль/л. Кроме того, отмечено достоверное по сравнению с группой контроля увеличение синтеза ДНК в преостеобластах и их репликация. В остеобластах наблюдалось повышение синтеза коллагена и других белков клеточного матрикса. Гистоморфометрический анализ культуры свода черепа новорожденных крыс показывает, что СР в концентрации 1 ммоль/л стимулирует репликацию преостеобластов, повышает активность функционирующих остеобластов и синтез ими костного матрикса. Синтез коллагена фибробластами при этом не отличался от контрольных культур. В отличие от других митогенных факторов СР оказывал действие только на предшественников остеобластов. В данном исследовании также использовались концентрации 0,1 и 0,01 ммоль/л, но значимых отличий исследуемых культур от контроля выявлено не было.

Brennan T. и соавт. (2006) на культуре человеческих остеобластов при измерении активности щелочной фосфатазы и связывания меченого тимидина было продемонстрировано, что СР увеличивает репликацию и дифферециацию человеческих остеобластов. В исследовании Choudhary S. и соавт. (2007) показано, что СР также влияет на остеобластическую дифференциацию через усиление простагландина E2-зависимой продукции ростового фактора.

Стронция ранелат в концентрации 0,1–1 ммоль/л преимущественно оказывает действие на костную резорбцию, подавляя активность остеокластов и не влияя на их жизнеспособность и адгезивные свойства. В исследовании на культуре клеток костного мозга цыплят была использована стимуляция дифференцировки остеокластов 1,25-дигидроксивитамином D3. Стронция ранелат в концентрации 1 ммоль/л уменьшал число остеокластов, экспрессирующих маркеры функционирования (углеводную ангидразу II и рецептор витронектина).

В настоящее время в патогенезе постменопаузального ОП существенная роль отводится нарушениям баланса в системе остеопротегерин / RANK (рецептор – активатор ядерного фактора kВ) / RANKL (лиганд рецептора – активатора ядерного фактора kВ), имеющей ключевое значение в регуляции костного обмена. RANK экспрессируется на остеокластах, а RANKL вырабатывается на поверхности остеобластов. Взаимодействие между RANK и RANKL приводит к дифференциации и активации остеокластов, что усиливает костную резорбцию. Остеопротегерин – белок, секретируемый остеобластами, блокирует взаимодействие RANK / RANKL, тем самым снижая костную резорбцию. В механизме развития постменопаузального ОП существенную роль отводят ускоренной костной резорбции, в некоторой степени связывая это с возрастным снижением выработки остеопротегерина. В недавних исследованиях доказано, что СР усиливает продукцию остеобластами остеопротегерина и таким образом подавляет ускоренную резорбцию костной ткани.

Итак, данные экспериментов in vitro свидетельствуют, что СР подавляет активность остеокластов, не оказывая на них токсического эффекта, одновременно с этим стимулирует созревание и усиливает активность остеобластов. Таким образом, СР повышает костеобразование и выживаемость костеобразующих клеток, усиливает экспрессию остеопротегерина, включенного в двойной эффект СР на костный обмен, способствуя уменьшению костной резорбции.

Результаты КИ эффективности применения Бивалоса при постменопаузальном ОП

За последние 10 лет проведено четыре крупных КИ, в которых изучалось влияние Бивалоса на костные маркеры, минеральную плотность кости (МПК); позвоночные и внепозвоночные переломы, а также оценивалась безопасность его длительного назначения при постменопаузальном ОП. Главным критерием клинической эффективности Бивалоса было изучение его влияния на снижение риска возникновения новых переломов как во всей группе пациенток, включенных в исследование, так и в разных подгруппах в зависимости от возраста участниц, факторов риска, наличия предшествующих переломов, т. к. хорошо известно, что риск новых переломов значительно возрастает уже в первый год после произошедшего перелома.

Исследования II фазы PREVOS (Prevention of Early Postmenopausal bone loss by Strontium ranelat) и STRATOS (Strontium Ranelate for Treatment of Osteoporosis) с участием 160 и 353 женщин соответственно показали, что эффективная доза Бивалоса составляет 2,0 г при ежедневном приеме. В обоих исследованиях продемонстрировано достоверное дозозависимое повышение МПК в позвонках и бедренной кости.

При оценке динамики костных маркеров выявлено повышение уровней маркеров костеобразования (PREVOS и STRATOS) и снижение показателей костной резорбции (STRATOS). В исследовании STRATOS обнаружено снижение по сравнению с группой плацебо риска переломов позвонков на 49 % (в группе 0,5 г) и на 44 % (в группе 2,0 г).

Эти обнадеживающие результаты стимулировали проведение широкомасштабных исследований SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention) и TROPOS (TReatment Of Peripheral OSteoporosis). Основной статистический анализ для этих двух исследований проводился через 3 года. К настоящему времени закончены

5-летние испытания СР для лечения постменопаузального ОП, проведен статистический анализ. В программе испытаний препарата участвовало 75 центров из 12 стран мира.

В SOTI были включены 1649 женщин в постменопаузе с установленным ОП (средний возраст – 69,3 года), в TROPOS – 5091 женщина в поздней постменопаузе (средний возраст – 76,7 года). До включения пациенток в указанные исследования было предпринято пилотное исследование (FIRST), в цели которого входили нормализация уровней кальция и витамина D у пациенток с ОП, а также отбор пациенток для двух основных КИ. Всего в исследование вошли 9196 женщин (средний возраст – 74 года). У всех пациенток были определены уровни витамина D и кальция в крови и оценено потребление кальция с продуктами питания с помощью стандартизированной анкеты, чтобы в соответствии с результатами назначить необходимые добавки кальция и витамина D (500 или 1000 мг кальция и 400 или 800 МЕ витамина D). Указанная терапия продолжалась в течение последующих исследований.

В исследовании SOTI при применении Бивалоса продемонстрировано статистически значимое по сравнению с плацебо повышение костеобразования по уровню костной щелочной фосфатазы (КЩФ) и снижение костной резорбции по уровню концевого С-телопептида (СТх) (рис. 1). При сравнении с исходным уровнем достоверно изменялась только КЩФ, а СТх изменялся двухфазно (снижение через три–шесть месяцев и повышение на 5 % от исходного уровня к третьему году лечения), что может свидетельствовать о преимущественном влиянии Бивалоса на усиление остеосинтеза. У пациенток, получавших Бивалос, уровень СТх к третьему году лечения был статистически значимо ниже, чем в группе плацебо. Прирост МПК составил 12,7 % в поясничных позвонках, 7,2 % в шейке бедра и 8,6 % в бедре в целом, что было соответственно на 14,4, 8,3 и 9,8 % выше по сравнению с плацебо (p < 0,001) (рис. 2). Скорректированная на большую поглощаемость рентгеновских лучей стронцием, МПК увеличилась в позвонках на 6,8 % по сравнению с исходным уровнем, что сопоставимо с результатами трехлетнего лечения постменопаузальной ОП бисфосфонатами. В исследовании SOTI было выявлено достоверное снижение риска морфометрических и клинических переломов тел позвонков на 50 % через год лечения и на 41 % – через 3 года (р < 0,001).

На протяжении всего исследования TROPOS начиная с трех месяцев в группе Бивалоса содержание КЩФ было выше, а маркера резорбции N-телопептида (NTх) достоверно ниже, чем у пациенток группы плацебо.

Таким образом, во всех КИ наблюдалось небольшое, но достоверное повышение КЩФ, что свидетельствовало о стимуляции костеобразования на фоне терапии Бивалосом и одновременном снижении уровней СТх и NTх, указывающем на уменьшение костной резорбции, что подтверждает уникальное разнонаправленное действие Бивалоса на костное ремоделирование. Известно, что большинство антирезорбтивных препаратов предотвращает разрушение кости путем снижения скорости костного ремоделирования, что проявляется уменьшением содержания маркеров костной резорбции (более 50 % у бисфосфонатов и около 30 % у ралоксифена) и маркеров костеобразования (около 50 % у бисфосфонатов и 20 % у ралоксифена). Применение паратиреоидного гормона существенно повышает уровень маркеров как костной резорбции, так и костеобразования. Механизм действия Бивалоса явно отличается от упомянутых препаратов, т. к. наряду со снижением уровней маркеров костной резорбции наблюдается повышение таковых костеобразования.

Недавно были опубликованы результаты гистоморфометрического анализа 136 костных биопсий за 5 лет лечения пациенток из трех вышеупомянутых исследований (STRATOS, SOTI и TROPOS): 49 – из групп лечения и 89 – из групп плацебо. Подтвержден стимулирующий эффект Бивалоса на костеобразование: увеличение остеобластических поверхностей на 38 % при терапии последним в сравнении с плацебо (р = 0,047), большая скорость минерализации как в трабекулярной (на 8 %; р = 0,008), так и в кортикальной кости (11 %; р = 0,033). Влияние на костную резорбцию заключалось в тенденции к снижению эндостеальных эрозированных поверхностей, трабекулярных остеокластических поверхностей и количества остеокластов (на -14, -9, -9 % соответственно). Эти результаты согласуются с таковыми вышеприведенных исследований по биохимическим маркерам костного метаболизма.

В исследовании TROPOS динамика МПК соответствовала таковой в исследовании SOTI: во всех измеренных областях отмечен существенный и достоверный ее прирост. Через три года лечения обнаружено достоверное по сравнению с плацебо снижение риска всех внепозвоночных переломов на 16 %. У группы пациенток с исходной МПК в шейке бедра по Т-критерию – 3,0 и ниже отмечено достоверное снижение риска переломов бедра на 36 %.

Анализ результатов обоих исследований через три года лечения, проведенный Roux C. и соавт., показал, что антипереломная эффективность Бивалоса не зависит от возраста пациентов, исходной МПК, наличия или отсутствия предшествующих переломов тел позвонков.

В исследовании TROPOS обнаружено, что за пять лет приема Бивалоса риск возникновения всех внепозвоночных переломов снизился на 15 % (р = 0,03), переломов больших внепозвоночных костей (бедренной, плечевой, ребер, ключицы, костей таза) – на 16 % (р = 0,04) и всех позвоночных переломов – на 24 % (р < 0,001). Анализ результатов лечения пациентов старше 74 лет с МПК позвонков или бедра, сниженной на -2,4 по Т-критерию, выявил снижение ОР переломов бедренной кости на 43 % (рис. 3).

Безопасность и переносимость Бивалоса

В исследованиях SOTI и TROPOS Бивалос хорошо переносился больными, достоверной разницы по сравнению с группой плацебо в частоте всех побочных эффектов, зарегистрированных за три года наблюдения, не было. Повышенное внимание уделялось побочным эффектам со стороны ЖКТ (см. таблицу).

Как видно из таблицы, значимо чаще при приеме Бивалоса возникала только диарея, но разница в частоте возникновения этого побочного эффекта исчезала через 3–6 месяцев лечения. Общая частота отдельных симптомов при лечении Бивалосом или плацебо оценивалась при анализе объединенных данных исследований SOTI и TROPOS. Наиболее частыми побочными эффектами были тошнота (6,6 против 4,3 % в группе плацебо) и головная боль (3,0 против 2,4 % соответственно). Указанные побочные эффекты в целом были характерны для начальной стадии лечения препаратом и в дальнейшем проходили, при этом каких-либо значимых различий между группами не отмечалось. В первые три месяца лечения также отмечалось транзиторное повышение уровня фосфора и снижение кальция в плазме крови. Частота развития таких осложнений, как венозный тромбоз и тромбоэмболия, составила 0,9 в группе Бивалоса и 0,6 % в группе плацебо при ОР 1,42 (доверительный интервал (ДИ) – 1,02–1,98; р = 0,03) по сравнению с плацебо. Однако если обратиться к популяционным данным, то частота тромбозов у женщин в возрасте 60–74 лет составляет 0,45, 70–79 лет – 0,82, а в целом после 75 лет – 1,2 %.

Таким образом, противопоказаниями к лечению Бивалоса могут служить заболевания ЖКТ, сопровождающиеся диареей; хроническая почечная недостаточность с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин; высокий риск тромбозов и тромбоэмболий, а также указания на эти заболевания в анамнезе.

Предполагалось, что у пожилых больных, у которых наблюдается естественное снижение почечной функции, накопление СР в костях и плазме крови при приеме дозы до 4 г/сут может стать сопоставимо с тем, что вызывает остеомаляцию у лабораторных животных в эксперименте и пациентов с хронической почечной недостаточностью. Однако субанализ данных пациенток старше 80 лет не выявил признаков остеомаляции, а эффективность лечения постменопаузального ОП была не хуже, а по ряду позиций лучше, чем у более молодых пациенток.

Весьма важным для препарата, накапливающегося в костной ткани и длительно применяющегося для лечения ОП, было исследование его влияния на минерализацию костной ткани. При гистоморфометрических исследованиях костных биоптатов из крыла подвздошной кости, проведенных в разных КИ СР, не было выявлено признаков остеомаляции или каких-либо дефектов минерализации. В частности, не выявлено увеличения толщины остеоида или задержки первичной минерализации.

Выводы

На основании анализа экспериментальных работ и клинических испытаний можно утверждать, что Бивалос (стронция ранелат) является эффективным лекарственным средством для лечения постменопаузального ОП и предупреждения риска как позвоночных, так и внепозвоночных переломов. Он существенно повышает МПК, оказывает двойное действие на костное ремоделирование, стимулируя образование новой кости и снижая скорость резорбции костной ткани, увеличивает прочность кости. Бивалос безопасен при длительном применении, не нарушает минерализацию кости и структуру кристаллической решетки, хорошо переносится пациентами, удобен в применении, обеспечивая высокий уровень приверженности больных лечению.

Бивалос занял достойное место в ряду препаратов для лечения постменопаузального ОП. Он позиционируется как препарат первой линии лечения постменопаузального ОП в клинических рекомендациях Австралии, Австрии, Бельгии, Болгарии, Венгрии, Германии, Гонконга, Италии, Испании, Латвии, Сингапура, Словении и Франции.

Стронция ранелат включен в Американские клинические рекомендации (ICSI Health Care Guidelines for Diagnosis and Treatment of Osteoporosis, www.icsi.org), где указывается, что он является препаратом двойного действия на костную ткань с выраженным антипереломным эффектом в отношении позвонков.




Литература






  1. Клинические рекомендации. Остеопороз: диагностика, профилактика и лечение / Под ред. Л.И. Беневоленской, О.М. Лесняк. М., 2005. 171 с.

  2. Рожинская Л.Я., Беляева А.В., Белая Ж.Е. Ранелат стронция (Бивалос) – препарат двойного действия на костную ткань; новые подходы к лечению остеопороза // Остеопороз и остеопатии. 2006. № 1. С. 32–37.

  3. Рожинская Л.Я. Клинико-экономическое обоснование применения бивалоса (стронция ранелата) у женщин с остеопорозом в постменопаузе // Проблемы эндокринологии. 2007. Т. 53. № 3. С. 48–51.

  4. Ammann P. Strontium Ranelate: A Novel Mode of Action Leading to Renewed Bone Quality. Osteoporosis Int 2005;16:11–16.

  5. Arnaud CD, Zanchetta JR, et al. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. New Eng J Med 2001;344:1434–41.

  6. Bain S, Shen V, Hara P, et al. Long-term treatment with strontium ranelate increases histomorphometric indices of bone formation in ovariectomized rats. J Bone Miner Res 2003;18(2):S461–S463.

  7. Blake GM, Foglman I. Long-Term Effect of Strontium Ranelate treatment on BMD. J Bone Miner Res 2005;20:1901–04.

  8. Boivin G, Meunier PJ. The mineralization of bone tissue: a forgotten dimension in osteoporosis research. Osteoporosis Int 2003;14(Suppl. 3):19–24.

  9. Buehler J, Chappuis P, Saffar JL, et al. Strontium ranelate inhibits bone resorption while maintaining bone formation in alveolar bone in monkeys (Macaca fascicularis). Bone 2001;29:176–79.

  10. Fromingue O, Barbara A, Hay E, et al. Strontium ranelate stimulates murine osteoblast replication independently of calcium sensing receptor-mediated ERK1/2 activation. Osteoporos Int 2006;17:S96–97.

  11. Fuleihan GH. Strontium ranelate – a novel therapy for osteoporosis or permutation of the same. New Eng J Med 2004;350(5):504–06.

  12. Marie PJ. Optimizing Bone Metabolism in Osteoporosis: Insight into the Pharmacologic Profile of Strontium Ranelate. Osteoporosis Int 2003;14 (Suppl. 3):9–12.

  13. Meunier PJ, Roux C, Seeman E. et al. The effects of Strontium Ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. New Eng J Med 2004;350:459–68.

  14. Meunier PJ, Slosman DO, Delmas PD, et al. Strontium ranelate: dose-dependent effects in established postmenopausal vertebral osteoporosis – a 2-year randomized placebo controlled trial. J Clinical Endocrinol Metab 2002;87:2060–66.

  15. Nielsen PS, Slosman D, Sorensen OH et al.: Influence of strontium on bone mineral density and bone mineral content measurements by dual x-ray absorbtiometry. J Clinical Densitometry 1999;2:371–79.

  16. Reginster JY, Deroisy R, Jupsin I. Strontium ranelate: a new paradigm in the treatment of osteoporosis. Drugs Today 2003;39:89–101.

  17. Reginster JY, Meunier PJ. Strontium ranelate phase 2 dose-ranging studies: PREVOS and STRATOS studies. J Osteoporosis Int 2003;14(Suppl. 3):S56–S65.

  18. Reginster JY, Meuniier PJ, Roux J, et al. Strontium ranelate: an anti-osteoporotic treatment demonstrated vertebral and nonvertebral anti fracture efficacy over 5 years in post menopausal osteoporotic women. Osteoporosis Int 2006;17(Suppl. 1):s11–s12. Abstracts of Sixth European Congress on Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis – ECCEO 6. 2006, Vienna, Austria.

  19. Reginster JY, Sarlet N, Lejeune E, et al. Strontium ranelate: a new treatment for postmenopausal osteoporosis with a dual mode of action. J Current Osteoporosis Rep 2005;1:30–34.

  20. Reginster JY, Seeman E, De Vernejoul MC, et al. Strontium ranelate reduces the risk of nonvertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis treatment of peripheral osteoporosis (TROPOS) study. Clin Endocrinol Metab 2005;90:2816–22.

  21. Roux C, Reginster JY, Fechtenbaum J, et al. Vertebral fracture risk reduction with strontium ranelate in women with post-menopausal osteoporosis is independent of baseline risk factors. J Bone Mineral Res 2006:22.

  22. Seeman E. Reduced bone formation and increased bone resorption: rational targets for the treatment of osteoporosis Osteoporosis Int 2003;14:S2–S8.




Бионика Медиа