Биполярные расстройства: классификация, эпидемиология, диагностика и лечение


А.В. Ушкалова

Рассматривается проблема биполярных расстройств (БР) - достаточно распространенных тяжелых хронических расстройств настроения, ассоциирующихся с повышенным уровнем смертности, высокой частотой самоубийств, снижением качества жизни больных и членов их семей. Приводится классификация БР, обсуждаются их этиология и эпидемиология, проблемы диагностики. Подробно рассматриваются подходы к лечению различных форм БР. Отмечается, что соли лития, бывшие основным средством для лечения БР на протяжении ряда десятилетий, во многих случаях уступают по эффективности и безопасности противосудорожным средствам, среди которых наибольшую доказательную базу имеет вальпроат, а также атипичным нейролептикам.

Биполярное расстройство (БР) - достаточно широко распространенное тяжелое хроническое расстройство настроения, характеризующееся эпизодами мании или гипомании, сменяющимися или сочетающимися с эпизодами депрессии. БР зачастую сочетается с психической и соматической коморбидностью и сопряжено с повышенным уровнем смертности, прежде всего от самоубийств. Частота суицида у больных БР в 15 раз выше, чем среди населения в целом [1]. Суицидом заканчивают жизнь 10-20 % пациентов с БР [2]. У последних повышена смертность и вследствие соматических заболеваний, в т. ч. сердечно-сосудистых, цереброваскулярных и злокачественных [3].

БР оказывает негативное психосоциальное влияние на пациентов и их семьи. Так, вероятность безработицы у больных БР в два-три раза превышает таковую у лиц, не страдающих этим заболеванием, вероятность развода - в два раза [4]. Не имеют детей 64 % мужчин и 42 % женщин с БР [2]. Неудовлетворенность качеством жизни у этих пациентов наблюдается значительно чаще, чем среди здоровых людей [5].

БР является и тяжелым экономическим бременем для общества. Например, в Австралии БР занимает 6-е место среди ведущих причин инвалидности населения [4]. При этом правильную терапию получают не более 25 % больных БР. В итоге лица с БР используют значительно больше медицинских услуг, чем больные с униполярной депрессией или хроническим соматическим заболеванием [6]. В 1999 г. прямые экономические затраты на БР были оценены в 60 млрд долл. [7], а непрямые расходы, преимущественно связанные со снижением производительности труда, составили около 30 млрд долл. в год [8].

Классификация биполярных расстройств и их эпизодов

В классификации Американской психиатрической ассоциации (4-е издание - DSM-IV) выделяют:

  • БР I типа - наличие по крайней мере одного маниакального или смешанного эпизода. Часто наблюдаются эпизоды больших депрессивных расстройств, однако они не являются обязательными;
  • БР II типа - наличие по крайней мере одного гипоманиакального и одного депрессивного эпизода. Маниакальные или смешанные эпизоды отсутствуют;
  • БР без дополнительных уточнений [9].

Течение заболевания у многих пациентов полностью не удовлетворяет критериям БР-I или БР-II, поэтому для описания вариантов течения зачастую используют концепцию расстройств биполярного спектра. К ним относят пограничное БР-II, аффективный темперамент (гипертимический, дистимический, циклотимический, раздражительный), БР-III (циклотимию), БР-IV, БР-V и БР-VI (включающие пациентов с наследственной отягощенностью БР, т. н. униполярной манией, манией, вызванной антидепрессантами, гипертимной депрессией и пр.) [10].

В классификации DSM-IV выделяют следующие текущие эпизоды БР:

  • эпизоды мании;
  • эпизоды гипомании;
  • эпизоды больших депрессивных расстройств;
  • смешанные эпизоды;
  • циклотимию;
  • быструю цикличность.

Маниакальный эпизод характеризуется повышенным настроением и увеличением объема и темпа физической и психической активности. К наиболее распространенным симптомам мании относятся: повышенные энергия, активность и беспокойство; чрезмерно хорошее, эйфоричное настроение; чрезмерная возбудимость; значительное количество планов и идей, быстрое переключение с одной идеи на другую; скачущие мысли и быстрая речь; рассеянность, невозможность хорошей концентрации внимания; низкая потребность в сне; нереалистичная вера в собственные способности и силу; низкий уровень критики; мотовство; повышенный сексуальный интерес; злоупотребление алкоголем и другими фармакологически активными веществами; провокационное, навязчивое или агрессивное поведение.

До 86 % больных БР на протяжении жизни испытывают психотические симптомы (бред, галлюцинации) [2].

Гипоманию рассматривают как легкую степень мании, не сопровождающуюся психотическими симптомами (бредом или галлюцинациями). Согласно DSM-IV, для диагностирования мании необходимо, чтобы ее симптомы наблюдались в течение не менее семи дней, гипомании - четырех дней. Признаки и симптомы депрессии при БР суммированы в табл. 1.

На протяжении заболевания у пациентов с БР наблюдаются как малые, так и большие депрессивные расстройства. Вопрос о наличии специфических признаков биполярной депрессии остается до конца не решенным.

Большинство больных находятся в фазе депрессии большую часть времени. Последняя чаще бывает и первым эпизодом БР, особенно у женщин. Пациенты с БР-I в среднем 32 % времени находятся в состоянии депрессии и 9 % - в состоянии мании или гипомании, а пациенты с БР-II 50 % времени - в состоянии депрессии и лишь 1 % - в состоянии гипомании [12]. В фазу депрессии совершается около 80 % всех суицидов пациентов с БР [1].

К смешанным маниакально-депрессивным эпизодам относят состояния, соответствующие критериям как мании, так и депрессии и длящиеся более 7 дней. Смешанные эпизоды могут возникать на любом этапе заболевания и ассоциируются с ухудшением кратковременного и долгосрочного прогноза.

Циклотимия характеризуется наличием длительных субдепрессивных и гипоманических симптомов при отсутствии выраженных депрессивных расстройств или мании. Ее часто сравнивают с дистимией при униполярной депрессии и диагностируют в случае, когда на протяжении не менее двух лет у пациента наблюдаются частые приступы подавленного настроения, включая ангедонию, чередующиеся с приступами, отвечающими некоторым критериям гипоманиакального состояния. У части больных с циклотимией впоследствии развивается типичное БР.

Критерием быстрой цикличности является наличие не менее четырех эпизодов заболевания в год с частичной или полной ремиссией между ними или непосредственным переключением с одной полярности на другую (с мании на депрессию или наоборот). У некоторых пациентов инверсия фазы может происходить очень быстро (в течение часов) и достигать четырех эпизодов в сутки. Быстрая цикличность характерна примерно для 10-15 % пациентов. Напротив, у "среднего" больного БР в первые 10 лет после постановки диагноза имеют место четыре эпизода расстройств настроения. Быстрая цикличность чаще наблюдается на поздних стадиях заболевания и ассоциируется с женским полом и БР-II [13]. Вторичными причинами быстрой цикличности являются гипотиреоз (в т. ч. индуцированный литием), злоупотребление алкоголем и другими веществами, сопутствующие соматические заболевания, например апноэ во сне, рассеянный склероз и травма головы [14]. В 30-40 % случаев быстрой смене фаз предшествует применение антидепрессантов [12].

Этиология и эпидемиология

БР является заболеванием с ярко выраженной генетической предрасположенностью. На основании данных исследований с близнецами роль наследственного фактора оценивается в 79 % [15]. Однако достаточно большую роль в развитии БР отводят и факторам окружающей среды, включая стрессовые ситуации в пренатальном и перинатальном периодах, сексуальное и физическое насилие, злоупотребление фармакологически активными средствами и воздействие токсических веществ [16].

Вероятность развития заболевания вне зависимости от этнического происхождения и географического региона проживания составляет на протяжении жизни 2-3 % (БР-I - 0,8-1,7 %, БР-II - 1,5-2,5 %) [17-20], а с учетом субсиндромальных форм может достигать 12 % [21]. В структуре всех аффективных расстройств БР составляет примерно 20 %.

В большинстве случаев начало БР приходится на возраст 15-25 лет. Однако предполагают, что на самом деле возраст, в котором начинается заболевание, меньше [22]. Выявление БР у детей и подростков затруднено, т. к. его приходится дифференцировать от атипичных проявлений синдрома гиперактивности с дефицитом внимания. Случаи развития заболевания в возрасте старше 40-60 лет обычно являются следствием органических поражений головного мозга после перенесенного инсульта или травмы центральной нервной системы [14, 23]. В отличие от других аффективных расстройств распространенность БР среди мужчин и женщин в целом примерно одинаковая. Однако при некоторых вариантах течения заболевания, например при БР-II, быстрой цикличности и дисфорической мании, превалируют женщины [24-26].

Среди сопутствующих БР психических расстройств наиболее распространены тревожные расстройства, синдром гиперактивности с дефицитом внимания, шизофрения, пограничное или антисоциальное расстройство личности, шизоаффективное расстройство, злоупотребление фармакологически активными веществами, особенно кокаином, алкоголем и снотворными [27]. Более 10 % больных БР страдают сопутствующими нарушениями пищевого поведения [28]. К наиболее частой соматической коморбидной патологии относятся ожирение, эндокринные нарушения, сердечно-сосудистые и нервные заболевания [14].

Диагностика и дифференциальная диагностика

Диагностика БР представляется довольно сложной. Его необходимо дифференцировать от униполярной депрессии, расстройств личности, шизофрении, злоупотребления психотропными веществами и аффективных расстройств, имеющих соматические или неврологические причины. Правильный диагноз устанавливается в среднем лишь через 10 лет после начала заболевания [27]. По результатам проведенного в Австралии исследования 69 % пациентов до установления правильного диагноза ставились другие диагнозы, включая униполярную депрессию (60 %), тревожное расстройство (26 %), шизофрению (18 %), пограничное или антисоциальное расстройство личности (17 %), злоупотребление алкоголем или другими веществами (16 %) и шизоаффективное расстройство (11 %) [28]. В другом исследовании первоначальный неправильный диагноз униполярной депрессии был поставлен 37 % больных БР [29]. Между тем дифференцировать БР от унинополярной депрессии крайне важно, т. к. от этого зависят выбор лекарственных препаратов и тактика лечения. Известно, что монотерапия антидепрессантами, являющаяся основным методом лечения униполярной депрессии, при БР может способствовать переключению фазы.

Клинические признаки, позволяющие дифференцировать БР от униполярной депрессии, приведены в табл. 2. К признакам, способствующим предположить биполярность у больного с симптомами депрессии, относятся: наличие в анамнезе симптомов мании/гипомании и неудачи лечения несколькими антидепрессантами; активация на фоне лечения антидепрессантами; деструктивное поведение [30].

Для скрининга больных БР используют различные шкалы и опросники. Опросник нарушений настроения (Mood Disorder Questionnaire - MDQ) позволяет выявлять симптомы мании или гипомании; диагностическая шкала биполярного спектра (Bipolar Spectrum Diagnostic Scale - BSDS) - наиболее тонкие признаки БР-II. Шкала Бека (Beck Depression Inventory - BDI) является одной из наиболее широкоприменяемых шкал оценки депрессии. Для скрининга депрессии также используют шкалы Монтгомери и Асберга (Montgomery and Asberg Depression Rating Scale - MADRS)], а также Гамильтона (Hamilton Depression Rating Scale); мании - шкалу измерения выраженности маниакального состояния, применяемую клиницистом (Clinician Administered Rating Scale for Mania), шкалу Янга для оценки мании (Young Mania Rating Scale); гипомании - опросник для оценки гипомании (Hypomania Checklist) [14].

Лечение БП

Несмотря на то что существующие методы лечения не позволяют полностью излечить больного, адекватная терапия способствует снижению связанной с БР заболеваемости и смертности. Своевременно начатая адекватная терапия может также предупредить или замедлить нарушения когнитивных функций, которые накапливаются по мере увеличения количества эпизодов [32].

Цели лечения БР включают:

  • обеспечение безопасности больного и окружающих его лиц;
  • лечение и снижение тяжести острых эпизодов нарушений настроения;
  • лечение психотических симптомов при их возникновении;
  • предупреждение переключения фаз;
  • предупреждение суицидального поведения;
  • сокращение частоты эпизодов нарушений настроения;
  • лечение субклинических симптомов;
  • лечение сопутствующих заболеваний и когнитивных нарушений;
  • повышение знаний пациента и лиц, осуществляющих уход за ним, о заболевании и улучшение приверженности лечению;
  • помощь пациенту в обеспечении максимально эффективного функционирования между эпизодами.

Основные методы лечения БР - фармако- и психотерапия. Существуют доказательства эффективности электросудорожной терапии, однако ее применение рекомендуется только больным, не ответившим на несколько попыток адекватной фармакотерапии. Электросудорожную терапию также рассматривают как опцию для больных, не переносящих фармакотерапию, с высоким риском суицида, беременных женщин с тяжелыми эпизодами БР [14]. Пациенты с сезонной моделью БР могут получать пользу от фототерапии, но, поскольку большие контролируемые исследования этого метода лечения не проводились, он считается эмпирическим [33].

В последние годы в разных странах были опубликованы руководства по лечению БР, однако в них нет полного консенсуса. Так, в североамериканских рекомендациях наибольшее место уделяется вальпроату, в то время как европейские руководства чаще рекомендуют соли лития [34].

Фармакотерапия депрессии

Лечение острого эпизода депрессии улучшает качество жизни пациентов с БР и снижает риск суицида. К сожалению, количество контролируемых исследований в этой области все еще остается ограниченным [35]. Многим пациентам с биполярной депрессией могут быть необходимы антидепрессанты, однако их применение сопряжено с риском ускорения инверсии фазы, поэтому вопрос об оптимальном применении препаратов этой группы продолжает дискутироваться.

В мета-анализе 12 клинических исследований с участием 1089 пациентов показано, что антидепрессанты существенно превосходят плацебо по терапевтическому ответу и способности индуцировать ремиссию у больных БР [36]. В целом не удалось выявить повышения частоты переключения фаз при кратковременном применении антидепрессантов по сравнению с плацебо. Однако оказалось, что риск переключения фаз при лечении трициклическими антидепрессантами был значительно выше, чем при лечении селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) или ингибиторами МАО (10 против 3,2 %). Авторы мета-анализа рекомендуют избегать применения при БР трициклических антидепрессантов.

Напротив, в недавно проведенном исследовании переключение фаз у больных БР при применении антидепрессантов разных групп (венлафаксин, сертралин и бупропион) наблюдалось достаточно часто - у 19 % пациентов, получавших их кратковременно, и у 37 % больных, получавших длительное лечение [37]. Риск инверсии фазы был самым высоким у пациентов, получавших венлафаксин, самым низким - у получавших бупропион. Более высокий риск инверсии фазы при применении венлафаксина по сравнению с СИОЗС и бупропионом показан и в ряде других исследований [39-40]. С другой стороны, отмена антидепрессантов в течение первых 6 месяцев после наступления ремиссии сопряжена с повышенным риском рецидива депрессии [41]. При их отмене также может наблюдаться переключение полярности с развитием острой гипомании или мании [42].

В современных руководствах по лечению БР рекомендуется избегать монотерапии антидепрессантами и при необходимости назначать их в комбинации со стабилизаторами настроения [43]. Лечение эпизода депрессии советуют начинать со стабилизатора настроения (литий, ламотриджин, вальпроат), а в случае его неэффективности добавлять второй стабилизатор настроения или антидепрессант. Однако в последнем большом исследовании Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BP) (366 пациентов) не удалось выявить преимуществ антидепрессантов перед плацебо при их добавлении к стабилизаторам настроения [44]. При этом риск переключения полярности при использовании антидепрессантов также не отличался от такового при использовании плацебо.

Продолжительность применения антидепрессантов определяется индивидуально на основании опыта их применения в прошлом, в т. ч. лабильности пациента в отношении дестабилизации настроения и его способности переносить постепенную отмену антидепрессантов без возобновления симптомов депрессии. В период отмены антидепрессантов с целью выявления как депрессивных, так и маниакальных симптомов необходим тщательный мониторинг пациентов [43].

При "прорывных" эпизодах депрессии у больных, получающих комбинацию из двух стабилизаторов настроения или стабилизатора настроения и антидепрессанта, необходимы смена препаратов или дальнейшее усиление терапии [45].

Среди стабилизаторов настроения долгие годы лидирующие позиции занимали соли лития. Применение лития при БР основано почти на полувековом эмпирическом опыте и лишь позже поддержано результатами клинических исследований [14]. Кроме того, предполагают, что литий обладает специфическими антисуицидальными свойствами [46].

Однако за последние годы накоплено достаточно много данных и о существенных недостатках солей лития, прежде всего с точки зрения безопасности и переносимости, особенно при применении высоких доз. К числу распространенных побочных эффектов препаратов лития относятся прибавка в весе, тремор, желудочно-кишечные расстройства и сонливость. Концентрации лития в плазме крови с целью снижения риска побочных эффектов следует поддерживать на уровне 0,6-0,8 ммоль/л, однако при этом может снижаться его эффективность. При длительном применении солей лития с целью профилактики гипотиреоза или снижения почечной функции не реже одного-двух раз в год следует определять уровни тиреотропного гормона, электролитов, мочевины и креатинина [2]. В острой фазе депрессии к недостаткам препаратов лития относится и медленное начало их действия (от одного до двух месяцев).

В связи с вышеперечисленными недостатками лития в ряде современных руководств предпочтение среди стабилизаторов настроения отдается вальпроату. Последний обладает умеренными антидепрессивными свойствами [45], имеет более благоприятный по сравнению с солями лития профиль побочных эффектов и лучше переносится больными [14]. Некоторые эксперты считают, что вальпроат можно рассматривать как препарат с антисуицидальными свойствами, поскольку он может улучшать когнитивные способности и настроение [47].

В открытом исследовании эффективность дивальпроекса (натрия вальпроат + вальпроевая кислота) при лечении депрессии у больных БР-II в целом составила 63 %, а в подгруппе пациентов, ранее не получавших антидепрессанты, - 82 % [48]. Однако в рандомизированном исследовании, включавшем пациентов с БР-I и БР-II (n = 45), к концу 8-й недели не наблюдалось достоверной разницы между долями пациентов, удовлетворяющих критериям выздоровления, в группах дивальпроекса (43 %) и плацебо (27 %) [49]. В конце исследования дивальпроекс не превосходил плацебо и при оценке по шкале Гамильтона, хотя на 2-й, 4-й и 5-й неделях этот показатель был достоверно лучше в группе, получавшей активный препарат. Предполагают, что разницу между эффектом дивальпроекса и плацебо в этом исследовании не позволил выявить его небольшой масштаб [50].

Есть данные, что вальпроат более эффективен при депрессии у больных с быстрой цикличностью или с БР-II, чем с БР-I [51]. Однако в недавно проведенном 8-недельном двойном слепом рандомизированном исследовании с участием 25 амбулаторных больных получены обнадеживающие результаты и при применении дивальпроекса у пациентов с БР-I: он достоверно превосходил плацебо по способности снижать симптомы депрессии и тревоги [52].

В клинических исследованиях у больных с биполярной депрессией изучались и другие противосудорожные препараты. Наиболее эффективным среди них оказался ламотриджин. В двух из четырех плацебо-контролируемых рандомизированных исследований ламотриджин был эффективен у 40-50 % больных, существенно превосходя по этому показателю плацебо [53, 54]. В одном плацебо-контролируемом исследовании была показана умеренная эффективность карбамазепина при биполярной депрессии [55], однако эти результаты не подтвердились в других работах [56].

В настоящее время накапливаются данные об эффективности атипичных нейролептиков при биполярной депрессии. В октябре 2006 г. FDA зарегистрировало применение кветиапина в виде монотерапии по данному показанию.

Следует отметить, что при биполярной депрессии многие эксперты отдают предпочтение комбинированной терапии перед монотерапией. К числу комбинаций, эффективность которых была доказана в клинических исследованиях, относятся таковые лития или вальпроата с СИОЗС/бупропионом и оланзапина с СИОЗС [57].

Фармакотерапия мании/гипомании

При классической острой мании у пациентов с БР-I препаратами выбора считают литий и вальпроат, при гипомании у больных БР-II в большинстве руководств предпочтение отдают противосудорожным препаратам, прежде всего вальпроату.

Эффективность и хорошая переносимость вальпроата у больных с манией как в виде монотерапии, так и в комбинации с типичными нейролептиками доказаны в многочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях [58-62]. Обобщенный анализ данных трех двойных слепых исследований позволяет считать, что под влиянием монотерапии вальпроатом уменьшение маниакальной симптоматики не менее чем на 50 % наблюдается у 54 % пациентов [14]. Вальпроат был эффективен и у больных, предварительно не ответивших на лечение литием [61].

К преимуществам вальпроата перед литием у пациентов с острой манией относится возможность быстрой титрации до полной терапевтической дозы в течение одного-двух дней. При таком режиме применения монотерапия вальпроатом позволяет достигать значительного улучшения состояния примерно у двух третей пациентов в течение пяти-семи дней, избегать дополнительного назначения нейролептиков или бензодиазепинов и таким образом повышать безопасность терапии [63]. Кроме того, при отмене вальпроата не описано "рикошетной" мании, риск которой существует при отмене препаратов лития [64].

При эпизодах гипомании вальпроат, возможно, эффективен и в более низких дозах (125-500 мг/сут), чем необходимо для лечения острого эпизода мании при БР-I или смешанных эпизодов [65].

В прямых сравнительных исследованиях вальпроат проявлял равный эффект с солями лития [61, 66, 67]. В его сравнительных исследованиях с атипичным нейролептиком оланзапином были получены противоречивые результаты - в одном из них вальпроат продемонстрировал равную с препаратом сравнения [68], в других - уступал оланзапину по эффективности, но вызывал значительно меньше побочных эффектов [69, 70]. В Кокрановском систематическом обзоре указывается, что вальпроат, возможно, уступает по эффективности оланзапину, но существенно реже вызывает седацию и прибавку в весе [71].

В отличие от солей лития вальпроат проявляет достаточно высокую эффективность не только при классической мании, но и при смешанных эпизодах у пациентов с быстрой цикличностью [72], злоупотребляющих фармакологически активными веществами [72, 73], а также у больных с большим количеством эпизодов нарушений настроения в анамнезе [74]. У пациентов с биполярной манией и сопутствующим злоупотреблением фармакологически активными веществами вальпроат удовлетворяет большинству требований, предъявляемых к идеальному препарату: эффективность при БР, облегчение синдрома отмены, предотвращение рецидива злоупотребления, низкий потенциал развития пристрастия, нечастое дозирование, хорошая переносимость [75]. Антиконвульсанты, включая вальпроат, превосходят соли лития по эффективности и у больных с закрытой травмой головы и другими неврологическими нарушениями [76].

Таким образом, вальпроат имеет преимущества перед солями лития у значительной части пациентов с острой манией [72, 73], т. к. смешанные формы составляют в структуре всех маниакальных состояний около 40 % [77], а 40-60 % больных БР злоупотребляют фармакологически активными веществами [35, 78]. Эффективность вальпроата при острой мании была подтверждена и результатами Кокрановского систематического обзора [71]. Антиманический эффект вальпроата усиливается при его совместном применении с литием, карбамазепином, типичными и атипичными нейролептиками [79-84].

В рандомизированных клинических исследованиях у больных с биполярной манией изучали еще один противосудорожный препарат - карбамазепин, однако практически все его исследования имели существенные методологические ограничения - небольшое количество участников или применение сопутствующей терапии, не позволявшие определить его клиническую ценность. В сравнительных исследованиях карбамазепина и лития получены противоречивые результаты - в одном из них карбамазепин уступал литию [85], в другом препараты оказались равными по эффективности [86]. В неконтролируемых исследованиях карбамазепин был эффективен у больных со смешанными эпизодами и быстрой цикличностью, однако результаты этих исследований требуют дальнейшего подтверждения. Недавно в двух рандомизированных двойных слепых исследованиях была продемонстрирована эффективность пролонгированной лекарственной формы карбамазепина при острой мании и смешанных эпизодах [87, 88]. Возможно, антиманиакальными свойствами обладает и структурно близкий к карбамазепину окскарбазепин [89]. В клинических исследованиях ламотриджина, габапентина и топирамата у больных с манией не удалось продемонстрировать их превосходство перед плацебо [14].

Типичные нейролептики (галоперидол, хлопромазин и др.) по результатам мета-анализа существенно уступают по эффективности солям лития [90]. При этом неврологические побочные эффекты нейролептиков у больных БР развиваются чаще, чем при шизофрении. После отмены типичных нейролептиков сохраняется повышенный риск развития поздней дискинезии. Среди атипичных нейролептиков наибольшая доказательная база существует для оланзапина [14]. Показано также, что добавление оланзапина к вальпроату или литию усиливает их эффект и может быть полезно пациентам с частичным ответом на стабилизатор настроения [14]. В адекватных клинических исследованиях была продемонстрирована антиманиакальная эффективность и других атипичных нейролептиков - рисперидона, зипрасидона, арипипразола и кветиапина [14].

Бензодиазепины используют в качестве дополнительной терапии к солям лития, противосудорожным и антипсихотическим препаратам. Превосходство лоразепама и клоназепама перед плацебо и их сопоставимая эффективность с литием у больных с острой манией показаны в нескольких рандомизированных исследованиях [14]. Однако результаты этих исследований следует оценивать с осторожностью, т. к. сопутствующей терапией в них были нейролептики. В непосредственном сравнительном исследовании монотерапия лоразепамом превосходила по эффективности монотерапию клоназепамом - ремиссия наблюдалась у 39,5 и 0 % больных соответственно [91]. Бензодиазепины могут вызывать развитие зависимости и индуцировать дисфорию или расторможенность, поэтому при ослаблении симптомов мании их рекомендуют отменять как можно раньше [14].

Рекомендации по лечению мании с психотическими симптомами достаточно разнообразны. Обзор рандомизированных контролируемых исследований показал, что больные с психотической симптоматикой одинаково хорошо отвечают на лечение литием и вальпроатом [92]. Последний при психотической мании проявлял равную эффективность с типичными и атипичными нейролептиками [68, 93].

В современных руководствах в качестве лечения первого выбора при мании с психотической симптоматикой рассматривают монотерапию вальпроатом или комбинацию стабилизатора настроения (вальпроата или лития) с антипсихотическим препаратом. Среди антипсихотиков в связи с лучшей переносимостью предпочтение отдают атипичным препаратам.

Быстрая цикличность

Количество контролируемых клинических исследований у больных с быстрой цикличностью ограничено. Имеющиеся данные поддерживают применение вальпроата [94], оланзапина [95], ламотриджина [94], кветиапина [96], рисперидона [97] и клозапина [98]. Большинству больных с быстрой цикличностью необходимо применение комбинации из нескольких препаратов, однако потенциальное усиление эффективности при комбинированной терапии необходимо соотносить с риском лекарственных взаимодействий и повышением частоты побочных эффектов, особенно со стороны когнитивных функций [99].

Длительная поддерживающая терапия

Риск рецидива мании на протяжении жизни составляет у больных БР 95 %, поэтому после острого эпизода рекомендуется поддерживающая терапия. В большинстве современных руководств для длительной поддерживающей терапии после эпизода мании, как и при остром эпизоде, предпочтение отдается солям лития и вальпроату.

Применение лития для длительной поддерживающей терапии обосновано результатами двух мета-анализов и Кокрановского систематического обзора [100-102]. В клинических исследованиях при оптимальном дозировании литий позволял снижать количество рецидивов примерно на 50 % и более эффективно предотвращал эпизоды мании по сравнению с таковыми депрессии. Однако эффективность солей лития в предотвращении рецидивов депрессии, по результатам мета-анализов, находится на грани достоверности [100-102], а в 12-месячном рандомизированном исследовании литий не отличался от плацебо [103].

Эффективность препаратов лития при поддерживающей терапии наиболее высока при ежедневном приеме в достаточно высоких дозах, позволяющих обеспечивать плазменные концентрации на уровне 0,8-1 мэкв/л. Однако в этом случае значительно ухудшается их переносимость, а резкая отмена солей лития способствует развитию рецидива депрессии [104]. При этом повторное назначение лития не всегда эффективно [105]. Режим с приемом препаратов лития через день не обеспечивает адекватного профилактического эффекта, а при удлинении интервала между дозами до двух дней риск рецидивов повышается в три раза [106]. Отмену солей лития следует проводить очень медленно - в течение нескольких недель или даже месяцев. Кроме того, в период длительной поддерживающей терапии солями лития описано усиление депрессивных симптомов у некоторых пациентов [107, 108].

В широкой медицинской практике эффективность солей лития в качестве средств поддерживающей терапии может быть ниже, чем в контролируемых клинических исследованиях, в связи с высокой коморбидностью при БР и низкой приверженностью пациентов лечению [14]. Поэтому при назначении лития следует учитывать предикторы благоприятного ответа на препарат: БР в семейном анамнезе, отсутствие быстрой инверсии фазы, полное восстановление между острыми эпизодами, отсутствие токсикоманий, хорошую приверженность лечению [109].

Вальпроат в сравнительных исследованиях по способности предупреждать рецидив БР не уступал солям лития [110, 111] и оланзапину [112].

Оптимальное соотношение эффективности и переносимости при применении вальпроата в качестве средства поддерживающей терапии достигается при сохранении его сывороточных концентраций в диапазоне между 75 и 100 мкг/мл [113, 114]. При концентрациях выше 100 мкг/мл повышается частота желудочно-кишечных побочных эффектов, тремора и седации.

В двух больших рандомизированных контролируемых исследованиях была изучена эффективность ламотриджина в качестве средства поддерживающей терапии у пациентов, недавно перенесших эпизод и депрессии [115], и мании/гипомании [116]. В этих исследованиях ламотриджин превосходил плацебо по предотвращению депрессивных эпизодов, а также задерживал начало любого эпизода нарушения настроения. При анализе обобщенных данных двух исследований выявлена способность ламотриджина предотвращать эпизоды мании, гипомании и смешанные эпизоды [14].

Превосходство карбамазепина в качестве средства поддерживающей терапии перед плацебо было продемонстрировано в небольшом исследовании [117]. По данным мета-анализа, он оказался в этом отношении сопоставим с солями лития [118]. Однако делать какие-либо заключения на основании исследований, включенных в мета-анализ, сложно, т. к. они были крайне гетерогенны.

В длительном рандомизированном контролируемом исследовании продемонстрирована способность оланзапина предотвращать новые эпизоды мании и депрессии, при этом профилактический эффект препарата в отношении маний был выражен сильнее [119]. Еще в одном двойном слепом рандомизированном исследовании, продолжавшемся в течение года, оланзапин лучше лития предупреждал рецидивы маниакальных и смешанных эпизодов и в равной степени c ним - эпизоды депрессий [120]. Следует отметить, что оланзапин вызывал меньше побочных эффектов, приводящих к отмене препарата, чем литий. В сравнительном исследовании оланзапина с вальпроатом частота ремиссий была одинаковой при применении обоих препаратов [112]. Другой атипичный нейролептик, арипипразол, в 6-месячном рандомизированном контролируемом исследовании превосходил плацебо в отношении предотвращения маниакальных, но не депрессивных эпизодов [121].

Больным с быстрой цикличностью в качестве поддерживающей терапии могут быть рекомендованы комбинации лития и карбамазепина или вальпроата и ламотриджина, эффективность которых была показана в клинических исследованиях [14]. В отдельных случаях можно рассмотреть вопрос о назначении им поддерживающей электросудорожной терапии.

Заключение

Таким образом, БР является достаточно широко распространенным заболеванием с множественными клиническими проявлениями, занимающим существенное место в структуре заболеваемости, инвалидности и смертности населения. Несмотря на отсутствие полного консенсуса по терапии БР, продолжающиеся клинические исследования позволяют более четко определять место лекарственных препаратов разных фармакологических групп в лечении различных типов и эпизодов заболевания. Соли лития, являвшиеся основным средством для лечения БР на протяжении ряда десятилетий, во многих случаях уступают по эффективности и безопасности противосудорожным средствам, среди которых наибольшую доказательную базу имеет вальпроат, а также атипичным нейролептикам.

В последних рекомендациях Канадской сети по лечению расстройств настроения и тревоги (Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments, 2007) в качестве препаратов первого ряда для лечения острой мании рекомендуются соли лития, вальпроат и атипичные нейролептики; для лечения биполярной депрессии - монотерапия препаратами лития, ламотриджином и кветиапином или комбинированная терапия литием или вальпроатом в сочетании с СИОЗС/бупропионом или оланзапином в сочетании с СИОЗС [57]. К препаратам второго ряда для лечения депрессии относят кветиапин. Средствами первого ряда для поддерживающей терапии продолжают оставаться литий, вальпроат, ламотриджин и оланзапин. На основании результатов недавних исследований в качестве поддерживающей терапии второй линии для лечения биполярной депрессии рассматривается комбинация оланзапина и флуоксетина.

Достаточно широкий выбор препаратов и их комбинаций, входящий в современные рекомендации, позволяет осуществлять индивидуальный подбор терапии конкретному больному БР с учетом особенностей клинического проявления заболевания, анамнеза, сопутствующей психической и соматической патологии, переносимости и других индивидуальных особенностей.




Литература






  1. Access Economics and SANE Australia. Bipolar disorder: costs. An analysis of the burden of bipolar disorder and related suicide in Australia. Melbourne: SANE Australia, 2003.

  2. Mitchell PB, Ball JR, Best JA, et al. The management of bipolar disorder in general practice. MJA 2006;184(11):566–70.

  3. Angst J, Sellaro R. Historical perspectives and natural history of bipolar disorder. Biol Psychiatry 2000;48(6):445–57.

  4. Manning JS, Haykal RF, Connor PD, et al. On the nature of depressive and anxious states in a family practice setting: the high prevalence of bipolar II and related disorders in a cohort followed longitudinally. Compr Psychiatry 1997; 38(2):102–08.

  5. Michalak EE, Yatham LN, Lam RW. Quality of life in bipolar disorder: a review of the literature. Health Qual Life Outcomes 2005;3:72.

  6. Dean BB, Gerner D, Gerner RH. A systematic review evaluating health-related quality of life, work impairment, and healthcare costs and utilization in bipolar disorder. Curr Med Res Opin 2004;20(2):139–54.

  7. Peele PB, Xu Y, Kupfer DJ. Insurance expenditures on bipolar disorder: clinical and parity implications. Am J Psychiatry 2003;160(7):1286–90.

  8. Wyatt RJ, Henter I. An economic evaluation of manic-depressive illness – 1991. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 1995;30(5):213–19.

  9. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. American Psychiatric Association. 4th ed. Washington, DC: American Psychiatric Assoc 1994:327.

  10. Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г. Современные подходы к диагностике и фармакотерапии биполярного аффективного расстройства // Трудный пациент. 2005. № 12.

  11. Post RM. The impact of bipolar depression. J Clin Psychiatry 2005;66(Suppl. 5):5–10.

  12. Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ, et al. The long-term natural history of the weekly symptomatic status of bipolar I disorder. Arch Gen Psychiatry 2002;59:530–37.

  13. CalabreseJR, Shelton MD, Rapport DJ, et al. Current research on rapid cycling bipolar disorder and its treatment. J Affect Disord 2001;67 (1–3):241–55.

  14. Vieta E. Managing Bipolar Disorder in Clinical Practice. Published by Current medicine group Ltd, Porters South, London, UK, 2006.

  15. Kendler KS, Pedersen NL, Neal NK, et al. A pilot Swedish twin study of affective illnesse including hospital- and population – ascertained subsamples: results of model fitting. Behav Genet 1995;25:217–32.

  16. Kidd PM. Bipolar disorder and cell membrane dysfunction. Progress toward integrative management. Altern Med Rev 2004;9(2):107–35.

  17. Kessler RC, Berlund P, Dernler O, et al. Lifetime prevalence and age-of-onset distributions of DSM disorders in the National Comorbidity Survey Replication. Arch Gen Psychiatry 2005; 62:593–602.

  18. Hirshfewld RM, Calabrese JR, Weissman MM, et al. Screening for bipolar disorder in the community. J Clin Psychiatry 2003;64:53–59.

  19. Amsterdam JD, Brunswick DJ. Antidepressant monotherapy for bipolar type II major depression. Bipolar Disord 2003;5:388–95.

  20. Handtouche EG, Adiskal HS, Lancrenon S, et al. Systematic clinical methodology for validating bipolar – II disorder:data in mild-stream from a French national multi – site study (EPIDEP). J Affect Disord 1998;50:163–73.

  21. Angst J, Gamma A, Benazzi F, et al. Diagnostic issues in bipolar disorder. Europ Neuropsychopharm 2003;13:S43–S50.

  22. Practice guideline for the treatment of patients with bipolar disorder. American Psychiatric Association. Am J Psychiatry 1994;151(Suppl. 1): 1–36.

  23. Mitchell PB, Ball JR, Best JA, et al. The management of bipolar disorder in general practice. MJA 2006;184(11):566–70.

  24. Barnes C, Mitchell P. Considerations in the management of bipolar disorder in women. Aust N Z J Psychiatry 2005;39(8):662–73.

  25. Papadimitriou GN, Calabrese JR, Dikeos DG, et al. Rapid cycling bipolar disorder: biology and pathogenesis. Int J Neuropsychopharmacol 2005;8(2):281–92.

  26. Akiskal HS, Hantouche EG, Bourgeois ML, et al. Gender, temperament, and the clinical picture in dysphoric mixed mania: findings from a French national study (EPIMAN). J Affect Disord 1998;50(2–3):175–86.

  27. Hirschfeld RMA, Lewis L, Vornik LA. Perceptions and impact of bipolar disorder: How far have we really come? Results of the National Depressive and Manic-Depressive Association 2000 survey of individuals with bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2003;64:161–74.

  28. Hudson JI, Pope HG, Jonas PM, et al. Phenomenologic relationship of eating disorders to major affective disorders. Psychiatric Res 1983; 9:435–54.

  29. Ghaemi SN, Boiman EE, Goodwin FK. Diagnosing bipolar disorder and the effect of antidepressants: a naturalistic study. J Clin Psychiatry 2000;61(10):804–08.

  30. Thase ME. Bipolar depression: diagnostic and treatment considerations. Dev Psychopathol 2006;18(4):1213–30.

  31. Suppes T, Kelly DI, Perla JM. Challenges in the management of bipolar depression. J Clin Psychiatry 2005;66(Suppl. 5):11–16.

  32. Altshuler L. Bipolar disorder: are repeated episodes associated with neuroanatomic and cognitive change? Biol Psychiatry 1993;33:563–65.

  33. Ketter TA, Nasrallah HA. Mood Stabilizers and Atypical Antipsychotics: Bimodal Treatments for Bipolar Disorder. Psychopharmacol Bull 2006;39(1):120–46.

  34. Vestergaard P. Guidelines for maintenance treatment of bipolar disorder: are there discrepancies between European and North American recommendations? Bipolar Disord 2004;6: 519–22.

  35. Glick ID, Suppes T, DeBattista С, et al. Psychopharmacologic Treatment Strategies for Depression,Bipolar Disorder, and Schizophrenia. Ann Intern Med 2001;134:47–60.

  36. Gijsman HJ, Geddes JR, Rendell JM, et al. Antidepressants for bipolar depression: a systematic review of randomized, controlled trials. Am J Psychiatry 2004;161:1537–47.

  37. Leverich GS, Altshuler LL, Frye MA, et al. Risk of switching in mood polarity to hypomania and mania in patients with bipolar depression during acute and continuation trials of venlafaxine, sertraline, and bupropion as adjuncts to mood stabilizers. Am J Psychiatry 2006;163:232–39.

  38. Vieta E, Martinez-Aran A, Goikolea JM. A randomized trial comparing paroxetine and venlafaxine in the treatment of bipolar depressed patients taking mood stabilizers. J Clin Psychiatry 2002;63(6):508–12.

  39. Post RM, Altshuler LL, Frye MA, et al. New findings from the Bipolar Collaborative Network: clinical implications for therapeutics. Curr Psychiatry Rep 2006;8(6):489–97.

  40. Post RM, Altshuler LL, Leverich GS, et al. Mood switch in bipolar depression: comparison of adjunctive venlafaxine, bupropion and sertraline. Br J Psychiatry 2006;189:124–31.

  41. Altshuler L, Suppes T, Black D, et al. Impact of antidepressant discontinuation after acute bipolar depression remission on rates of depressive relapse at 1-year follow-up. Am J Psychiatry 2003;160:1252–62.

  42. Goldstein TR, Frye MA, Denicoff KD, et al. Antidepressant discontinuation-related mania: critical prospective observation and theoretical implications in bipolar disorder. J Clin Psychiatry 1999;60(8):563–67.

  43. Fountoulakis KN, Vieta E, Sanchez-Moreno J, et al. Treatment guidelines for bipolar disorder: a critical review. J Affect Disord 2005;86(1):1–10.

  44. Sachs GS, Nierenberg AA, Calabrese JR, et al. Effectiveness of Adjunctive Antidepressant Treatment for Bipolar Depression. www.nejm.org March 28, 2007.

  45. Malhi GS, Mitchell PB, Salim S. Bipolar depression: management options. CNS Drugs 2003; 17(1):9–25.

  46. Ahrens B, Muller-Oerlinghausen B. Does lithium exert an independent antisuicidal effect? Pharmacopsychiatry 2001;34(4):132–36.

  47. Kalinin VV. Suicidality and Antiepileptic Drugs: Is there a Link? Drug Saf 2007;30(2):123–42.

  48. Winsberg ME, DeGolia SG, Strong CM, et al. Divalproex therapy in medication-naive and mood-stabilizer-naive bipolar II depression. J Affect Disord 2001;67(1–3):207–12.

  49. Lambert PA. Acute and prophylactic therapies of patients with affective disorders using valpromide (dypropylaetamide). In: Anticonvulsants in affective disorders Edited by HE Emrich, T Okuma, AA Muller. Elsevier Science Publishers, Amsterdam, Oxford, Princeton 1984.

  50. Sachs GS, Altshuler LL, Ketter TA, et al. Divalproex versus placebo for the treatment of bipolar depression. American College of Neuropsychopharmacology Abstracts 2001.

  51. Keck PE, McElroy SL. Divalproex in the Treatmentof Bipolar Disorder. Psychopharmacology Bulletin 2003;37(Suppl. 2):67–73.

  52. Davis LL, Bartolucci A, Petty F. Divalproex in the treatment of bipolar depression: a placebo-controlled study. J Affect Disord 2005;85(3): 259–66.

  53. Calabrese JR, Suppes T, Bowden CL, et al. A double-blind, placebo-controlled, prophylaxis study of lamotrigine in rapid-cycling bipolar disorder. Lamictal 614 Study Group. J Clin Psychiatry. 2000;61(11):841–50.

  54. Frye MA, Ketter TA, Kimbrell TA, et al. A placebo-controlled study of lamotrigine and gabapentin monotherapy in refractory mood disorders. J Clin Psychopharmacol 2000;20(6): 607–14.

  55. Ballenger JC. The clinical use of carbamazepine in affective disorders. J Clin Psychiatry 1988; 49(Suppl.):13–21.

  56. Small JG. Anticonvulsants in affective disorders. Psychopharmacol Bull 1990;26:25–36.

  57. Yatham LN, Kennedy SH, O'Donovan C, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) guidelines for the management of patients with bipolar disorder: update 2007. Bipolar Disord 2006;8(6):721–39.

  58. Emrich HM, von Zerssen D, Kissling W, et al. Effect of sodium valproate on mania: the GABA hypothesis of affective disorders. Arch Psychiatr Nervenkr 1980;229:1–16.

  59. Brennan M, Sandyk R, Borsook D. Use of sodium valproate in the management of affective disorders. Basic and clinical aspects. In: Emrich HM, et al., eds. Anticonvulsants in Affective Disorders. Amsterdam, The Netherlands: Elsevier Science Publishers 1984:56–65.

  60. Pope HG, McElroy SL, Keck PE, et al. Valproate in the treatment of acute mania: a placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry 1991;48: 62–68.

  61. Bowden CL, Brugger AM, Swann AC, et al. Efficacy of divalproex sodium versus lithium and placebo in the treatment of acute mania. JAMA 1994;271:918–24.

  62. Oluboka OJ, Bird DC, Kutcher S, et al. A pilot study of loading versus titration of valproate in the treatment of acute mania. Bipolar Disord 2002;4:341–45.

  63. Keck PE, McElroy SL, Tugrul KC, et al. Valproate oral loading in the treatment of acute mania. J Clin Psychiatry 1993;54:305–08.

  64. Goodwin GM. Recurrence of mania after lithium withdrawal. Implications for the use of lithium in the treatment of bipolar affective disorder. Br J Psychiatry 1994;164(2):149–52.

  65. Jacobsen FM. Low-dose valproate: a new treatment for cyclothymia, mild rapid-cycling disorders, and premenstrual syndrome. J Clin Psychiatry 1993;54:229–34.

  66. Freeman TW, Clothier JL, Pazzaglia P, et al. A double-blind comparison of valproate and lithium in the treatment of acute mania. Am J Psychiatry 1992;149:108–11.

  67. Hirschfeld RMA, Allen MH, McEvoy JP, et al. Safety and tolerability of oral loading divalproex sodium in acutely manic bipolar patients. J Clin Psychiatry 1999;60:815–18.

  68. Zajecka JM, Weisler R, Sachs G, et al. A comparison of the efficacy, safety, and tolerability of divalproex sodium and olanzapine in the treatment of bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2002;63(12):1148–55.

  69. Vieta E. Divalproex versus olanzapine in mania. J Clin Psychiatry 2003;64(10):1266.

  70. Tohen M, Baker RW, Altshuler LL, et al. Olanzapine versus divalproex in the treatment of acute mania. Am J Psychiatry 2002;159(6):1011–17.

  71. Macritchie K, Geddes JR, Scott J, et al. Valproate for acute mood episodes in bipolar disorder. Cochrane Database Syst Rev 2003;(1): CD004052.

  72. Keck PE, McElroy SL, Strakowski SM. Anticonvulsants and antipsychotics in the treatment of bipolar disorder. J Clin Psychiatry 1998;59 (Suppl. 6):74–81.

  73. Goodwin FK. Rationale for using lithium in combination with other mood stabilizers in the management of bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2003;64(Suppl. 5):18–24.

  74. Swann AC, Bowden CL, Calabrese JR, et al. Differential effect of number of previous episodes of affective disorder on response to lithium or divalproex in acute mania. Am J Psychiatry 1999;156:1264–66.

  75. Kosten TR, Kosten TA. New medication strategies for comorbid substance use and bipolar affective disorders. Biol Psychiatry 2004;56 (10):771–77.

  76. Prien RF, Himmelhoch JM, Kupfer DJ. Treatment of mixed mania. J Affect Disord 1988; 15:391–93.

  77. Akiskal HS, Bourgeois ML, Angst J, et al. Re-evaluating the prevalence of and diagnostic composition within the broad clinical spectrum of bipolar disorders. J Affect Disord 2000;59(Suppl. 1): S5–S30.

  78. Mitchell PB, Slade T, Andrews G. Twelve-month prevalence and disability of DSM-IV bipolar disorder in an Australian population survey. Psychol Med 2004;34:777–85.

  79. Muller-Oerlinghausen B, Retzow A, Henn F, et al. Valproate as an adjunct to neuroleptic medication for the treatment of acute episodes of mania: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study. J Clin Psychopharmacol 2000;20:195–203.

  80. McElroy SL, Keck PE, Pope HG, et al. Valproate in the treatment of rapid-cycling bipolar disorder. J Clin Psychopharmacol 1998;8:275–79.

  81. Keck PE, McElroy SL, Vuckovic A, et al. Combined valproate and carbamazepine treatment of bipolar disorder. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1992;4:319–22.

  82. Sachs GS, Grossman F, Ghaemi SN, et al. Combination of a mood stabilizer with risperidone or haloperidol for treatment of acute mania: a double-blind, placebo-controlled comparison of efficacy and safety. Am J Psychiatry 2002;159: 1146–54.

  83. Tohen M, Chengappa KNR, Suppes T, et al. Efficacy of olanzapine in combination with valproate or lithium in the treatment of mania in patients partially nonresponsive to valproate or lithium monotherapy. Arch Gen Psychiatry 2002;59:62–69.

  84. DelBello MP, Schwier M, Rosenberg LS, et al. A double-blind, randomized, placebocontrolled study of quetiapine as adjunctive treatment for adolescent mania. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002;41:1216–23.

  85. Lerer B, Moore N, Meyendorff E, et al. Carbamazepine versus lithium in mania: a double-blind study. J Clin Psychiatry 1987;48(3):89–93.

  86. Small JC, Klapper MH, Milstein V, et al. Carbamazepine compared with lithium in the treatment of mania. Arch Gen Psychiatry 1991;48;915–21.

  87. Weisler RH, Kalali AH, Ketter TA; SPD417 Study Group. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of extended-release carbamazepine capsules as monotherapy for bipolar disorder patients with manic or mixed episodes. J Clin Psychiatry 2004;65(4): 478–84.

  88. Weisler RH, Keck PE, Swann AC, et al; SPD417 Study Group. Extended-release carbamazepine capsules as monotherapy for acute mania in bipolar disorder: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2005;66(3):323–30.

  89. Vieta E. The role of third generation anticonvulsants in the treatment of bipolar disorder. Clin Neuropsichiatry 2004;1:159–64.

  90. Janicak PG, Newman RH, Davis JM. Advances in the treatment of mania and related disorders: a reappraisal. Psychiatr Ann 1992;22:92–103.

  91. Bradwejn J, Shriqui C, Koszycki D, et al. Double-blind comparison of the effects of clonazepam and lorazepam in acute mania. J Clin Psychopharmacol 1990;10(6):403–08.

  92. Swann AC, Bowden CL, Calabrese JR, et al. Pattern of response to divalproex, lithium, or placebo in four naturalistic subtypes of mania. Neuropsychopharmacology 2002; 26(4):530–36.

  93. McElroy SL, Keck PE, Stanton SP, et al. A randomized comparison of divalproex oral loading versu shaloperidol in the initial treatment of acute psychotic mania. J Clin Psychiatry 1996;57:142–46.

  94. Calabrese JR, Rapport DJ, Youngstrom EA, et al. New data on the use of lithium, divalproate, and lamotrigine in rapid cycling bipolar disorder. Eur Psychiatry 2005;20(2):92–95.

  95. Vieta E, Calabrese JR, Hennen J, et al. Comparison of rapid-cycling and non-rapid-cycling bipolar I manic patients during treatment with olanzapine: analysis of pooled data. J Clin Psychiatry 2004;65(10):1420–28.

  96. Vieta E, Parramon G, Padrell E, et al. Quetiapine in the treatment of rapid cycling bipolar disorder. Bipolar Disord 2002;4(5):335–40.

  97. Vieta E, Gasto C, Colom F, et al. Treatment of refractory rapid cycling bipolar disorder with risperidone. J Clin Psychopharmacol 1998;18(2): 172–74.

  98. Frye MA, Altshuler LL, Bitran JA. Clozapine in rapid cycling bipolar disorder. J Clin Psychopharmacol 1996;16(1):87–90.

  99. Martinez-Aran A, Vieta E, Colom F, et al. Do cognitive complaints in euthymic bipolar patients reflect objective cognitive impairment? Psychother Psychosom 2005;74(5):295–302.

  100. Burgess S, Geddes J, Hawton K, et al. Lithium for maintenance treatment of mood disorders. Cochrane Database Syst Rev 2001;(3): CD003013–64.

  101. Davis JM, Janicak PG, Hogan DM. Mood stabilizers in the prevention of recurrent affective disorders: a meta-analysis. Acta Psychiatr Scand 1999;100(6):406–17.

  102. Geddes JR, Burgess S, Hawton K, et al. Long-term lithium therapy for bipolar disorder: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Psychiatry 2004;161(2):217–22.

  103. Bowden CL, Calabrese JR, McElroy SL, et al. A randomized, placebo-controlled 12-month trial of divalproex and lithium in treatment of outpatients with bipolar I disorder. Divalproex Maintenance Study Group. Arch Gen Psychiatry 2000;57(5):481–89.

  104. Goodwin GM. Recurrence of mania after lithium withdrawal. Implications for the use of lithium in the treatment of bipolar affective disorder. Br J Psychiatry 1994;164(2):149–52.

  105. Post RM, Leverich GS, Altshuler L, et al. Lithium-discontinuation-induced refractoriness: preliminary observations. Am J Psychiatry 1992;149(12): 1727–29.

  106. Jensen HV, Plenge P, Mellerup ET, et al. Lithium prophylaxis of manic-depressive disorder: daily lithium dosing schedule versus every second day. Acta Psychiatr Scand 1995;92(1):69–74.

  107. Bowden CL. Acute and maintenance treatment with mood stabilizers. Int J Neuropsychopharmacol 2003;6:269–75.

  108. Vacheron-Trystram MN, Braitman A, Cheref S, et al. Antipsychotics in bipolar disorders. Encephale 2004;30(5):417–24.

  109. Abou-Saleh MT. Who responds to prophylactic lithium therapy? Br J Psychiatry 1993;21(Suppl.): 20–26.

  110. Calabrese JR, Shelton MD, Rapport DJ. A 20-month, double-blind, maintenance trial of lithium versus divalproex in rapid-cycling bipolar disorder. Am J Psychiatry 2005;162(11): 2152–61.

  111. Lambert P, Venaud G. Comparative study of valpromide versus lithium in treatment of affective disorders. Nervure 1992;5:57–62.

  112. Tohen M, Ketter TA, Zarate CA, et al. Olanzapine versus divalproex sodium for the treatment of acute mania and maintenance of remission: a 47-week study. Am J Psychiatry 2003;160(7): 1263–71.

  113. Bowden CL, Calabrese JR, McElroy SL, et al. Efficacy of divalproex versus lithium and placebo in the maintenance treatment of bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry 2000;57:481–89.

  114. Keck PE, Meinhold JM, Prihoda TJ, et al. Relation of serum valproate and lithium concentrations toefficacy and tolerability in maintenance therapy for bipolar disorder. Abstracts of the American College of Neuropsychopharmacology Annual Meeting 2002.

  115. Calabrese JR, Bowden CL, Sachs G, et al. A placebo-controlled 18-month trial of lamotrigine and lithium maintenance treatment in recently depressed patients with bipolar I disorder. J Clin Psychiatry 2003;64(9):1013–24.

  116. Bowden CL, Calabrese JR, Sachs G, et al. A placebo-controlled 18-month trial of lamotrigine and lithium maintenance treatment in recently manic or hypomanic patients with bipolar I disorder. Arch Gen Psychiatry 2003;60(4): 392–400.

  117. Okuma T, Inanaga K, Otsuki S, et al. A preliminary double-blind study on the efficacy of carbamazepine in prophylaxis of manic-depressive illness. Psychopharmacology (Berl) 1981;73(1): 95–96.

  118. Dardennes R, Even C, Bange Psychiatry 1995; 166(3):378–81.

  119. Tohen M, Greil W, Calabrese JR, et al. Olanzapine's efficacy for relapse prevention in bipolar disorder: A randomised double-blind controlled 12 month clinical trial. World J Biol Psychiatry 2004;5:51.

  120. Tohen M, Greil W, Calabrese JR, et al. Olanzapine versus lithium in the maintenance treatment of bipolar disorder: a 12-month, randomized, double-blind, controlled clinical trial. Am J Psychiatry 2005;162(7):1281–90.

  121. Keck PE, Calabrese JR, McQuade RD, et al. A randomized, double blind, placebo-controlled 26-week trial of aripiprazole in recently manic patients with bipolar I disorder. J Clin Pychiatry 2006;67:626–37.




Бионика Медиа