English
Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) человека – место обитания сообщества более 400 видов патогенных и непатогенных бактерий [1], составляющих около 95 % общего количества клеток человеческого организма и находящихся в комплексном взаимодействии [2].
В течение многих десятилетий основное внимание исследователей привлекали патогенные микроорганизмы, играющие важную роль в этиологии различных заболеваний. Интенсивные клинические исследования полезных микроорганизмов – пробиотиков, начались лишь в 1990-е гг., хотя самой идее использования непатогенных бактерий в терапевтических целях уже около 100 лет, а первые коммерческие препараты пробиотиков появились в России в середине прошлого века. В последние годы пробиотики вызывают не меньший, если не больший, интерес, чем патогенные бактерии. Это связано, с одной стороны, с современным состоянием антибиотикорезистентности, обусловливающим поиск альтернативных антибиотикам более физиологичных и безопасных средств для профилактики и лечения инфекций, с другой – разработкой новых биотехнологий, позволяющих создавать активные и безопасные препараты пробиотиков.
В настоящее время пробиотикам отводят важное место не только в контроле микробной резистентности [3], но и в качестве стратегических средств альтернативной медицины, направленной на поддержание и восстановление здоровья человека [4]. Наиболее хорошо действие пробиотиков изучено в гастроэнтерологии.
Гастроэнтерит и инфекционная диарея
Гастроэнтерит является основной причиной острой диареи. Его могут вызывать несколько видов вирусов, бактерий или паразитов. У детей наиболее частый возбудитель гастроэнтерита – ротавирус. Специфической терапии при вирусном гастроэнтерите не существует. Антибиотики у этих пациентов не только неэффективны, но могут способствовать ухудшению дисбиоза и затруднять дальнейшее лечение. Регидратационные растворы предупреждают или устраняют последствия обезвоживания, но не позволяют сокращать продолжительность диареи. Поэтому в экспериментальных и клинических исследованиях изучены естественные антагонисты патогенной микрофлоры – пробиотики. Наибольшее количество исследований проведено в педиатрии, а самыми хорошо изученными пробиотическими микроорганизмами являются лактобактерии (табл. 1). В четырех рандомизированных контролируемых исследованиях у взрослых и детей также продемонстрирована способность Enterococcus faecium SF68 уменьшать длительность эпизода диареи. Эффективность пробиотиков при острой диарее у детей подтверждена и в более поздних рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях [5, 6], а также в мета-анализе 18 исследований, показавшем, что добавление пробиотиков к стандартной регидратационной терапии позволяет уменьшать продолжительность диареи у детей до 5 лет примерно на день [7]. Пробиотики также предотвращают ассоциированное с диареей нарушение питания у детей [8].
Антибиотикоассоциированная диарея и псевдомембранозный колит
Польза профилактического действия пробиотиков в отношении антибиотикоассоциированной диареи продемонстрирована в хорошо спланированных клинических исследованиях (табл. 2) и подтверждена результатами нескольких мета-анализов [27–32].
В двух мета-анализах отношение шансов развития диареи при профилактическом назначении пробиотиков составило по сравнению с плацебо 0,39 и 0,37 [28, 29]. Профилактическое назначение пробиотиков детям, получающим антибиотикотерапию, согласно данным мета-анализа, позволяет предотвращать один случай диареи из семи [32]. Однако профилактический эффект в отношении антибиотикоассоциированной диареи доказан не для всех пробиотиков. В одном из последних мета-анализов показано, что достоверное снижение числа случаев диареи ассоциируется только с применением пробиотиков, содержащих L. rhamnosus GG, S. boulardii или пробиотические комбинации [31].
Среди комбинированных пробиотиков, зарегистрированных в России, в клинических исследованиях продемонстрирована эффективность у взрослых и детей препарата Линекс, содержащего L. acidophilus, Bifidobacterium infantis v. liberorum и нетоксигенный молочнокиcлый Streptococcus (Enterococcus) faecium. Так, в слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 60 взрослых пациентов с диарей, обусловленной длительной противомикробной терапией, или с диареей неустановленной этиологии “очень хороший” эффект (прекращение диареи в первые три дня лечения) зарегистрирован у 80 % пациентов, получавших Линекс, “хороший” эффект (прекращение диареи в течение трех–пяти дней лечения) – у 20 % [44]. Аналогичные результаты получены и в исследовании с участием детей в возрасте до 7 лет. “Отличный” и “очень хороший” эффект Линекса наблюдался у 84,4 % участников [45]. В другом исследовании у детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет также показано, что одновременный прием Линекса с антибиотиками пенициллинового и цефалоспоринового рядов позволяет эффективно предотвращать или уменьшать клинические проявления антибиотикоассоциированного дисбактериоза кишечника [46].
Наиболее эффективным пробиотиком для лечения рецидивирующего Clostidium difficile – ассоциированного псевдомембранозного колита, по данным мета-анализа, оказался S. boulardii [31].
Диарея путешественников
Профилактический эффект в отношении диареи путешественников показан у ряда антибиотиков, однако их широкое применение с этой целью не рекомендуется в связи с риском развития побочных эффектов и распространения антибиотикоустойчивости [47], что обусловливает необходимость поиска новых безопасных и затратно-эффективных методов профилактики и лечения этого вида диареи. Особенно привлекательно с этой точки зрения выглядят пробиотики.
Результаты клинических исследований монопробиотиков противоречивы, хотя, например, комбинация L. acidophilus, L. bulgaricus и S. thermophilus позволяла снижать частоту диареи путешественников с 71 до 43 % [48]. Эксперты рассматривают применение пробиотиков при диарее путешественников как перспективное направление, требующее дальнейшего клинического изучения [49].
Хеликобактерная инфекция
В ряде исследований продемонстрирована способность лакто- и бифидобактерий угнетать рост H. pylori, включая кларитромицин-резистентные штаммы, за счет выделения бактериоцинов или продукции органических кислот, блокировать их адгезию к эпителиальным клеткам [50]. Кроме того, при хеликобактерной инфекции пробиотики способны стимулировать иммунитет хозяина [9].
Данные клинических исследований пробиотиков у больных с хеликобактерной инфекцией противоречивы. В некоторых исследованиях не удалось продемонстрировать их влияние на степень эрадикации H. pylori [51]. В других, наоборот, показано благоприятное влияние пробиотических микроорганизмов, применяемых как в виде коммерческих препаратов, так и в составе продуктов питания (молока, йогурта) [52, 53].
Повышение эффективности эрадикационной терапии под влиянием пробиотических микроорганизмов продемонстрировано в двух недавно опубликованных рандомизированных исследованиях. В одном из них, включавшем 138 пациентов с неэффективностью тройной эрадикационной терапии, четырехнедельное применение пробиотического йогурта, содержащего лакто- и бифидобактерии, перед назначением эрадикационной квадротерапии позволило значительно повысить эффективность последней [54]. Во втором исследовании (n = 206) добавление комбинации пробиотиков и лактоферрина к стандартной тройной антихеликобактерной терапии (эзомепразол, кларитромицин, амоксициллин) способствовало повышению частоты эрадикации H. pylori и значительному улучшению переносимости стандартного лечения [55].
Снижение под влиянием пробиотиков частоты побочных эффектов стандартных режимов эрадикационной терапии продемонстрировано и в других исследованиях [56, 57]. Так, улучшение переносимости эрадикационной терапии показано при добавлении к ней пробиотиков, содержащих Lactobactus casei rhamnosus, S. boulardii и комбинацию L. acidophilus и Bifidobacterium lactis [57]. Аналогичный эффект в исследовании с участием 334 детей с гастритом или язвенной болезнью 12-перстной кишки оказывал комбинированный пробиотик Линекс [58]. В группе, получавшей Линекс, побочные эффекты антихеликобактерной терапии наблюдались у 6 % пациентов против 14 % в группе, не получавшей пробиотик. В контрольной группе наиболее частыми побочными эффектами были диарея (61 %), метеоризм (31 %) и запоры (9 %). В группе Линекса запоры не отмечались ни у одного пациента, диарейный синдром был выражен значительно слабее, чем у контрольных пациентов, и не требовал отмены антибактериальных препаратов.
Авторы мета-анализа, опубликованного в 2006 г., поддерживают применение пробиотиков при хеликобактерной инфекции, указывая, что они уменьшают бактериальную колонизацию, позволяя поддерживать низкие уровни H. pylori в желудке, а некоторые из них усиливают эрадикацию и уменьшают побочные эффекты антибиотиков [50].
Воспалительные заболевания кишечника
В патогенезе хронического воспаления при болезни Крона и язвенном колите важную роль придают нарушению баланса между патогенными и непатогенными микроорганизмами в просвете кишечника, поэтому пробиотики привлекают пристальное внимание исследователей и при этих заболеваниях.
В исследовании с участием 40 пациентов продемонстрирован благоприятный эффект комбинированного препарата VSL-3, содержащего смесь разных штаммов бифидо- и лактобактерий и Streptococcus salivarius thermophilus в отношении предотвращения рецидива болезни Крона: эндоскопические признаки рецидива заболевания наблюдались у 10 % пациентов, получавших пробиотик, по сравнению с 40 % приема 5-аминосалициловой кислоты [59]. В исследовании Schultz M и соавт. не удалось показать способность Lactobacillus GG и Lactobacillus johnsonii предотвращать рецидив болезни Крона у больных, перенесших хирургическое вмешательство [60], однако это исследование включало лишь 11 пациентов, 6 из которых исследование не завершили. Отрицательные результаты получены и в плацебо-контролируемом исследовании по оценке способности Lactobacillus GG предотвращать рецидив болезни Крона в послеоперационном периоде у больных, перенесших полную резекцию кишечника [61]. L. johnsonii штамм LA1 также не превосходил плацебо по способности предупреждать рецидив у этой категории пациентов [62]. Авторы Кокрановского систематического обзора, опубликованного в 2006 г., пришли к заключению, что имеющиеся в настоящее время данные не позволяют судить о значении пробиотиков в качестве средств поддерживающей терапии при болезни Крона [63].
Пробиотики изучены и у пациентов с активной болезнью Крона, но на основании результатов этих исследований нельзя делать определенных выводов [64].
Результаты клинических исследований пробиотиков у больных с язвенным колитом более убедительны. Практически во всех из них показано клиническое или эндоскопическое улучшение, а также снижение экспрессии провоспалительных цитокинов под влиянием пробиотиков [65]. В нескольких контролируемых исследованиях отмечена эффективность пробиотиков в качестве средств поддерживающей терапии при язвенном колите [65–69].
Непатогенные Е. coli (штамм Nissle 1917) в поддержании ремиссии были сопоставимы по эффективности с месалазином. Комбинированный препарат VSL-3 при назначении в очень высоких дозах в течение 6 недель индуцировал ремиссию у 77 % пациентов с активным легким или среднетяжелым язвенным колитом [70]. В контролируемом исследовании, включавшем 187 пациентов, продемонстрирована эффективность Lactobacillus GG в поддержании ремиссии у таких больных [71]. Частота рецидива через 6 и 12 месяцев не различалась в группах, получавших Lactobacillus GG, 5-аминосалициловую кислоту или их комбинацию.
В экспериментальных и нескольких клинических исследованиях продемонстрированы благоприятные профилактические и терапевтические эффекты пробиотиков при воспалении дистальных отделов тонкой кишки у больных с воспалительными заболеваниями кишечника, перенесших проктоколэктомию [72]. Наиболее высок уровень доказательности для комбинированного препарата VSL-3. В двух клинических плацебо-контролируемых исследованиях назначение этого пробиотика через месяц после достижения полной ремиссии позволяло поддерживать ее на протяжении 9 месяцев или 1 года у 85 % больных [59, 73]. В группах плацебо ремиссия в течение периода наблюдения сохранялась достоверно реже – у 0 и 6 % пациентов соответственно. В исследовании Gionchetti P и соавт. после отмены VSL-3 рецидив осложнения развился у 100 % пациентов [73].
Механизм действия пробиотиков при воспалительных заболеваниях кишечника множественный и может включать:
- угнетение роста патогенных микроорганизмов;
- улучшение барьерной функции эпителия и слизистой оболочки;
- иммунорегулирующее действие;
- даун-регуляцию секреции провоспалительных цитокинов и др. [74].
Синдром раздраженной кишки
Пробиотики представляются перспективными средствами и для лечения синдрома раздраженной кишки (СРК), поражающего 5–20 % населения [75]. Их плацебо-контролируемые исследования суммированы в табл. 3. Действие пробиотиков при СРК связывают с их влиянием на различные патофизиологические механизмы c улучшением барьерной, моторной и пищеварительной функций кишечника, снижением газообразования, изменением нейротрансмиссии в кишечнике и др. В частности, в недавно опубликованном экспериментальном исследовании показано, что L. acidophilus оказывает сопоставимый с морфином анальгезирующий эффект при абдоминальной боли, сопровождающийся увеличением экспрессии каннабиноидных и опиоидных m-рецепторов в эпителиальных клетках, выстилающих кишечник [76].
Хотя в большинстве исследований продемонстрированы благоприятные эффекты пробиотиков, эксперты считают, что для разработки клинических рекомендаций по их применению при СРК необходимо проведение дальнейших исследований, прежде всего комбинаций пробиотиков, обладающих множественным механизмом действия [77].
Рак толстой кишки
Патогенные микроорганизмы, обитающие в ЖКТ, играют важную роль в процессах канцерогенеза [86]. В частности, недавно в эксперименте на животных показана роль в канцерогенезе супероксида, выделяемого энтерококками [87].
Пробиотики, влияя на эндогенную микрофлору и иммунную систему, могут модулировать канцерогенез. В нескольких исследованиях показано, что при их применении снижаются фекальные концентрации энзимов, мутагенов и вторичных желчных кислот, которые могут принимать участие в канцерогенезе [88]. Протективный эффект пробиотиков, содержащихся в продуктах питания, в отношении рака толстой кишки показан и в ряде эпидемиологических исследований [89]. Возможно, место пробиотиков в профилактике и лечении аденокарциномы толстой кишки помогут определить результаты проходящего сейчас европейского исследования.
Другие потенциальные области применения пробиотиков в гастроэнтерологии
В исследованиях пробиотиков у больных с запорами получены противоречивые результаты [90, 91]. Эта проблема требует дальнейшего изучения [66].
В открытом исследовании штамм Nissle 1917 E. coli оказался эффективным при коллагенозном колите [92]. Результаты других открытых исследований позволяют предполагать, что некоторые пробиотики способствуют эрадикации возбудителей при хроническом носительстве сальмонелл и кампилобактера [93, 94]. На основании экспериментальных исследований у животных пробиотики представляются эффективными средствами для лечения грибковой колонизации ЖКТ [95]. В частности, уменьшить продолжительность грибковой колонизации слизистой оболочки позволяют L. acidophilus.
Результаты экспериментальных и одного клинического исследования указывают на благоприятный эффект пробиотиков при остром панкреатите [96]. Существуют патогенетические предпосылки для их применения при неалкогольной жировой болезни печени [86]. Перспективным представляется использование пробиотиков при печеночной энцефалопатии, в патогенезе которой важную роль играет микрофлора кишечника [97, 98]. В двух клинических исследованиях показана эффективность комбинаций пробиотиков (L. acidophilus + B. infantis и B. infantis + S. thermophilus + B. bifidus) как средств профилактики некротического энтероколита, остающегося одной из ведущих причин смертности у недоношенных детей с очень низкой массой тела при рождении [99, 100]. Пробиотики могут быть полезны при лактазной недостаточности [101, 102].
Преимущества комбинированных пробиотиков на примере Линекса
Выбор пробиотиков при лечении заболеваний ЖКТ должен основываться на данных об их эффективности и безопасности. Группа пробиотиков неоднородна. Она состоит из большого количества микроорганизмов с различными механизмами действия, дополняющими друг друга при многих заболеваниях. Во многих клинических исследованиях продемонстрирована эффективность комбинаций пробиотиков в тех случаях, когда монокомпонентные препараты оказались неэффективными, поэтому исследованию комбинированных пробиотиков эксперты придают особое значение.
Комбинированные препараты пробиотиков получили и наиболее широкое распространение в клинической практике. На российском рынке к их числу относится Линекс, в состав которого входят L. acidophilus, B. infantis, liberorum и нетоксигенный молочнокиcлый S. (E.) faecium.
Линекс удовлетворяет основным требованиям, предъявляемым к пробиотикам. Он имеет количественно и качественно сбалансированный состав, позволяющий обеспечить нормализацию физиологических функций микрофлоры во всех отделах кишечника – начиная от тонкой кишки и кончая прямой. В состав Линекса входят штаммы микроорганизмов, которые при выращивании на средах, содержащих антибиотики и химиотерапевтические средства, сохранили способность к дальнейшему размножению, поэтому резистентны к их действию. Резистентность полученных штаммов сохраняется при повторной инокуляции в течение 30 поколений и in vivo. В исследованиях Линекса показано, что переноса резистентности к другим микроорганизмам не происходит [103]. При необходимости Линекс можно применять одновременно с антибактериальными и химиотерапевтическими средствами.
Эффективность компонентов Линекса, их комбинаций и непосредственно самого препарата доказана в клинических исследованиях при различных заболеваниях ЖКТ [44–46, 58, 104].
Достоинством Линекса является его высокая безопасность. При широком многолетнем применении препарата побочных эффектов не зарегистрировано. Линекс не обладает тератогенным действием. Его безопасность и хорошая переносимость позволяют применять препарат у пациентов группы риска – беременных и кормящих грудью женщин детей, включая новорожденных, лиц пожилого возраста и др.
Гарантией качества Линекса является и технология его производства, соответствующая всем требованиям, предъявляемым к производству пробиотиков.
Заключение
Таким образом, пробиотики играют важную роль в профилактике и лечении ряда заболеваний ЖКТ. Продолжающиеся клинические исследования могут стать основанием для расширения показаний к применению пробиотиков в гастроэнтерологии. Пробиотики оказывают не только терапевтический, но и профилактический эффект в отношении заболеваний ЖКТ, улучшают качество жизни здоровых людей [9]. Им отводится важная роль в решении проблем антибиотикорезистности.
