Введение

За последние десятилетия все большее значение приобретают нозокомиальные инфекции, обусловленные возбудителями с низким потенциалом патогенности. Это связано с ростом числа больных с множественными факторами риска развития заболеваний данной группы. В большинстве случаев инфекции, вызванные редкими или условно-патогенными возбудителями, выявляют у пациентов с иммунодефицитными состояниями после трансплантации органов и у онкологических больных. Грибковые микроорганизмы являются наиболее частыми этиологическими возбудителями таких инфекций [1].

Рост числа больных грибковыми инфекциями отмечается и в урологической практике. По данным широкомасштабного исследования, проведенного в США Richards M.J. и соавт. с 1992 по 1998 г., среди больных блоков интенсивной терапии хирургических отделений инфекции мочевыводящих путей (ИМП) в 95–97 % случаев возникали при наличии постоянного уретрального катетера, при этом у 31 % больных выявляли грибковые патогены.

Грибковые ИМП наиболее часто вызываются представителями рода Candida, а также могут быть обусловлены Cryptococcus neoformans, Aspergillus и возбудителями эндемичных микозов [2]. Источник фунгурии может находиться на любом уровне урогенитального тракта (табл. 1).

Наиболее частой локализацией грибкового процесса являются нижние мочевые пути. Возникновение грибковой инфекции почек и половых органов сопровождается значительным ухудшением состояния больного и требует применения более длительного и интенсивного курса противогрибковой терапии.

Важно отметить, что фунгурия не всегда сопровождается клиническими проявлениями [2]. Поэтому определение локализации грибковой ИМП, несмотря на современное развитие диагностических технологий, остается очень трудной задачей.

Диагностика кандидурии и кандидоза нижних мочевых путей

Наиболее распространенными возбудителями грибковых ИМП являются представители рода Сапdida. В настоящее время грибы рода Candida выявляют в 80–94 % случаев фунгурии [3]. Частота нозокомиальных инфекций, вызванных различными видами Сапdida, за прошедшие 10 лет увеличилась в два-три раза [2]. Самым распространенным видом при грибковых ИМП является Candida albicans (более 50 % случаев). Другие разновидности грибов Candida встречаются реже. Так, С. glabrata обнаруживают в 16–35 % случаев, а С. tropicalis, С. krusei, и С. parapsilosis в 8–28 % (табл. 2) [2–6].

Особенно характерно выявление редких разновидностей Candida для стационарных больных сахарным диабетом при наличии уретрального катетера. В настоящее время кандидурией считают обнаружение грибковых патогенов в титре более 10³ КОЕ/мл в двух образцах мочи, полученных с интервалом не менее 24 часов [2, 4, 6]. Необходимо отметить, что при грибковых ИМП кандидурия нередко сочетается с бактериурией. Кроме того, известны случаи выявления в моче сразу двух видов Candida [2, 3, 6]. В нормальных условиях грибы Candida можно обнаружить на поверхности половых органов и коже промежности. Поэтому в большинстве случаев кандидурия не сопровождается какими-либо симптомами и связана с восходящей колонизацией мочевых путей по дренажу (уретральным катетерам, цистостомическим дренажам и др.) или у женщин из контаминированной вульвовагинальной области [2–4, 6–8]. Кандидурия редко возникает в отсутствие предрасполагающих факторов или у здоровых мужчин. Так, у больных сахарным диабетом наблюдается высокая частота развития грибковых инфекций нижних мочевых путей [2, 4, 6]. В основном это связано со снижением фагоцитарной и фунгицидной способности нейтрофилов при дефиците инсулина [2, 6]. У женщин с сахарным диабетом кандидурия возникает чаще, чем у мужчин. Это вызвано тем, что женщины, страдающие сахарным диабетом, имеют более выраженную колонизацию влагалища и периуретральной области грибами Candida [2, 6, 8]. Кандидурия может развиваться у госпитализированных больных уже в течение первых двух недель стационарного лечения [2, 3, 5].

Кроме сахарного диабета к основным предрасполагающим факторам развития кандидурии относят [2–7]:

• постоянные мочевые катетеры
• инструментальные вмешательства
• анатомические и функциональные аномалии мочевыводящих путей
• применение антибиотиков, кортикостероидов, иммуносупрессоров или цитостатиков
• грибковую инфекцию другой локализации
• гемобластозы с нейтропенией
• пожилой возраст

По данным ряда исследований, возникновению кандидурии в большинстве случаев предшествует антибактериальная терапия [2, 4, 6, 7]. Несмотря на то что возникновение кандидурии возможно при использовании любого антибактериального препарата, терапия препаратами широкого спектра действия ассоциируется с наиболее высоким риском возникновения данного осложнения, особенно при длительном курсе лечения. Антибактериальная терапия подавляет эндогенную бактериальную флору в желудочно-кишечном тракте и приводит к усилению процесса грибковой колонизации эпителиальных поверхностей, особенно при наличии уретрального катетера. Именно поэтому грибы рода Candida – частая причина восходящей инфекции у катетеризированных больных и пациентов с обструкцией мочевыводящих путей [2, 5, 6].

У госпитализированных больных в 10 % случаев кандидурия является первым клиническим проявлением диссеминированного кандидоза и кандидемии [2, 4].

Большинство случаев кандидоза почек обусловлено гематогенной диссеминацией возбудителя в их паренхиму из других очагов инфекции, при этом диссеминированный кандидоз является крайне тяжелым заболеванием, летальность при котором составляет более 50 % [3, 9]. Таким образом, у больных с высоким риском развития кандидоза, в т. ч. с поражением почек, необходимо проводить полное клиническое обследование для выявления источника кандидурии [2–4, 6, 9]. Для дифференциальной диагностики кандидоза верхних и нижних мочевых путей Fong I.W. и соавт. (1995) провели исследование эффективности однократной инстилляции раствора амфотерицина В в мочевой пузырь с последующим культуральным исследованием мочи. Сохранение кандидурии в данном случае свидетельствовало о кандидозе верхних мочевых путей или почек. Несмотря на высокую чувствительность и специфичность этого метода, достоверное определение почечной кандидурии оказалось возможным только в 44 % случаев.

У больных с несколькими факторами риска развития кандидурии могут развиваться клинические симптомы ИМП. При этом кандидурия расценивается как проявление кандидоза мочевых путей [3]. Кандидоз нижних мочевых путей является наиболее частым вариантом грибковой ИМП. Иммуносупрессия и нейтропения являются одними из основных факторов риска развития кандидоза нижних мочевых путей [6, 9, 10]. Особую роль в защите организма от кандидозной инфекции играет система клеточного иммунитета, принимающая активное участие в ограничении распространения и уничтожении клеток Candida spp. Нарушение функции иммунной системы может способствовать развитию тяжелых форм кандидоза [10].

Инфицирование грибами рода Candida при кандидозе нижних мочевых путей чаще всего происходит восходящим путем у катетеризированных больных и пациентов с нарушением уродинамики, особенно при наличии сахарного диабета [2–4, 6].

Клинические проявления, вызванные инфекцией Candida, зависят от ее локализации. У больных с кандидозным уретритом симптомы заболевания не отличаются от таковых при бактериальной инфекции. Пациенты с кандидозным циститом могут иметь учащенное или затрудненное мочеиспускание, императивные позывы к мочеиспусканию, гематурию и пиурию. Цистоскопическая картина кандидозного цистита может соответствовать как очаговому, так и распространенному поражению в виде мягких, белесоватых, приподнятых над поверхностью участков на фоне воспалительно-измененной слизистой оболочки [2, 6]. Таким образом, в большинстве случаев при выявлении кандидурии необходима комплексная диагностика, направленная на исключение кандидоза мочевых путей [2, 3].

К основным методам диагностики кандидоза мочевыводящих путей относятся [3]:

• микроскопия и посев мочи
• компьютерная томография или ультразвуковое исследование почек (по показаниям)
• цистоскопия (по показаниям)
• определение вида возбудителя и его чувствительности к антимикотикам показано при рецидивирующем течении и/или резистентности к стандартной терапии антимикотиками
• микологическое обследование (повторные посевы крови и других биосубстратов) и серологическая диагностика (определение специфических антител, антигена в сыворотке крови) показаны при высоком риске развития острого диссеминированного кандидоза (наличие факторов риска, клинических признаков)

Лечение кандидурии и кандидоза нижних мочевых путей

Назначение противогрибковых препаратов при выявлении кандидурии показано не во всех случаях. Так, при бессимптомной кандидурии у катетеризированных больных нет необходимости в лечении антимикотиками. Проведение противогрибковой терапии обязательно у пациентов с бессимптомной кандидурией, входящих в группу риска развития диссеминированного кандидоза: после трансплантации почек и хирургических вмешательств на органах брюшной полости, у перенесших распространенные глубокие ожоги или тяжелые травмы, до и после урологических операций, при наличии сопутствующей нейтропении, у новорожденных с низкой массой тела [2–7, 9]. Кроме того, постоянная бессимптомная кандидурия у больных с нейтропенией в отсутствие лихорадки требует дальнейшего обследования и исключения клинически бессимптомного гематогенного почечного кандидоза [2–4, 6, 7, 9].

По данным исследования, проведенного Sobel J.D. и соавт. (2000), при лечении бессимптомной кандидурии у пациентов без факторов риска диссеминированного кандидоза терапия флуконазолом быстро приводила к положительному результату, однако при продолжающемся дренировании мочевых путей достаточно часто возникали рецидивы и наблюдалась селекция резистентных штаммов Candida spp. При этом отдаленные микробиологические результаты у леченых и нелеченых больных были сопоставимы. По результатам проведенных исследований, прекращение антибактериальной терапии и замена дренажа приводили к исчезновению бессимптомной кандидурии в 20 %, а при удалении катетера – в 40 % случаев [2, 3, 6, 7].

Известно, что С. albicans и большинство других представителей Candida обладают хорошей чувствительностью к флуконазолу. C. krusei зачастую резистентна к данному препарату, а в отношении C. glabrata может определяться дозозависимый эффект при его применении. C. glabrata и C. krusei также характеризуются сниженной чувствительностью к амфотерицину В (табл. 3) [2–4, 6–8].

Внутрипузырное введение раствора амфотерицина B долгое время было стандартом терапии при кандидурии. Однако результаты исследований Gubbins P.O. и соавт. (1999) показали, что внутрипузырное введение амфотерицина B и пероральная терапия флуконазолом в равной степени эффективны для купирования кандидурии. Стерилизация мочи при внутрипузырном введении амфотерицина B развивается быстрее, но эффект от системной терапии флуконазолом сохраняется дольше, кроме того, пероральная терапия более удобна и экономически приемлема. По данным Jacobs L.G. и соавт. (1996), у пожилых пациентов уровень смертности, связанной со всеми причинами, после проведенного курса лечения кандидурии был выше среди больных, получавших лечение в виде инстилляций в мочевой пузырь амфотерицина В, чем среди тех, кому проводили пероральную терапию флуконазолом (41 и 22 % соответственно). Таким образом, проведение местной терапии было связано с более низкими показателями выживаемости. Внутрипузырное введение раствора амфотерицина B (50–200 г/мл) показано лишь в редких случаях или в качестве диагностического, локализационного теста.

В случае диагностики кандидоза нижних мочевых путей в настоящее время рекомендуется применение таких препаратов, как флуконазол, амфотерицин B или флуцитозин [2, 4, 6–9]. Наиболее предпочтительным из них является флуконазол. Данный антимикотик в отличие от других представителей группы азолов растворим в воде и на 80 % выводится с мочой в неизмененном виде, создавая в ней эффективную концентрацию, а также обладает широким спектром действия и эффективен в отношении наиболее частых возбудителей кандидоза (C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis и др.). Препарат характеризуется высокой биодоступностью при приеме внутрь (> 90 %) и длительным периодом полувыведения (около 30 часов). Применение флуконазола возможно у больных с нарушением функции почек, однако в таких случаях необходима соответствующая коррекция дозы препарата. Курс противогрибковой терапии при лечении кандидурии и кандидоза мочевых путей должен продолжаться 7–14 дней, при этом флуконазол назначается в дозе 3 мг/кг/сут (200 мг/сут) [2–9]. Следует отметить, что в настоящее время в практическое здравоохранение России внедрен и с успехом применяется генерический препарат флуконазола фирмы “Д-р Редди'с Лабораторис Лтд.” – Микофлюкан, отличающийся выгодным соотношением стоимости и эффективности при необходимом качестве.

В отсутствие эффекта от применения флуконазола при лечении кандидоза нижних мочевых путей оправданно использование амфотерицина В. Однако, несмотря на высокую активность данного препарата в отношении большинства представителей рода Candida, его концентрация в моче невысока. Кроме того, концентрация данного препарата в моче снижается при нарушении функции почек. Поэтому применение амфотерицина В показано только при тяжелых инфекциях, вызванных резистентными к флуконазолу возбудителями, например C. krusei, у больных без почечной недостаточности. Амфотерицин B в дозе от 0,3 до 1,0 мг/кг/сут применяют в течение 1–7 дней в виде внутривенных инфузий [2–6, 7, 9]. Липосомальные формы амфотерицина В используются при тяжелых инфекциях, обусловленных резистентными к флуконазолу возбудителями, и наличии противопоказаний к применению обычного амфотерицина В (почечная недостаточность, инфузионные реакции и др.) [2, 3, 6].

При кандидозе нижних мочевых путей также эффективно пероральное применение флуцитозина в дозе 25 мг/кг 4 раза в сутки, особенно если кандидоз вызван видами кандид, отличными от C. albicans. Однако его назначение может привести к формированию резистентности патогенных штаммов Candida. Кроме того, применение данного препарата противопоказано у больных со сниженной функцией почек [6, 7, 9].

Редкие грибковые инфекции мочевых путей

Обнаружение криптококков, аспергилл, а также возбудителей эндемичных микозов в моче происходит крайне редко. Наличие данных инфекций определяет неблагоприятный прогноз заболевания и сопровождается высокой летальностью.

Криптококковая и аспергиллезная инфекции мочевых путей могут возникать не только у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), но и при других нарушениях иммунитета [11]. При этом возникают условия для гематогенной диссеминации возбудителя из первичных очагов поражения в другие органы и ткани, включая мочевые пути, почки и половые органы.

При системном криптококкозе криптококкурия может и быть ранним признаком менингита, и сопутствовать развернутой форме этого заболевания (30–40 %). Появление криптококков в моче может и не сопровождаться проявлениями системного поражения. Однако в этом случае необходимо проведение комплексного клинического обследования, направленного на поиск признаков системного и менингеального инфекционного процесса. Криптококкурия может протекать как в стертой форме, так и с более характерными клиническими симптомами пиелонефрита или простатита. Причем при криптококковом простатите симптомы заболевания отмечаются в основном при формировании абсцесса. Криптококковая ИМП неопределенной локализации или со стертой клинической картиной может быть проявлением диссеминированной формы заболевания. По данным аутопсии, в 26–57 % случаев диссеминированная криптококковая инфекция была связана с поражением почек [2].

Лечение симптоматической или бессимптомной криптококкурии требует системного подхода и применения противогрибковых препаратов в виде внутривенного амфотерицина В в дозе 0,7 мг/кг/сут или флуконазола в дозе 5–10 мг/кг/сут, при этом длительность терапии должна составлять 3–6 месяцев. Больным ВИЧ-инфекцией с поражением мочевых путей флуконазол назначают в дозе 200–400 мг/сут. При этом всем ВИЧ-инфицированным пациентам рекомендуется пожизненная антифунгальная терапия [2].

Для грибов Aspergillus spp. гематогенное распространение инфекционного процесса особенно характерно у больных сахарным диабетом и лейкозами, при этом возможно поражение паренхимы почек и почечной лоханки, а также уретры и мочевого пузыря [11]. Некроз почечных сосочков при аспергиллезном пиелонефрите, а также вовлечение в инфекционный процесс простаты могут привести к формированию “грибкового шара” – аспергиллемы. При этом показано хирургическое лечение, направленное на удаление абсцессов и аспергиллем, в сочетании с системной противогрибковой терапией [11]. Наиболее предпочтителен в данной ситуации амфотерицин В в дозе 1,0–1,5 мг/кг/сут, кроме того, могут использоваться липосомальные формы амфотерицина В в дозе 3–5 мг/кг/сут с повышением дозы до 6 мг/кг/сут. Длительность курса терапии окончательно не определена и зависит от времени исчезновения признаков инфекции Aspergillus spp. [8, 9, 11].

Заключение

Наиболее частыми возбудителями грибковых инфекций нижних мочевых путей являются грибы рода Candida. При выявлении кандидурии необходима комплексная диагностика, направленная на исключение кандидоза мочевых путей. При подтверждении кандидозной инфекции нижних мочевых путей наиболее эффективным и безопасным препаратом в лечении данной категории больных продолжает оставаться флуконазол. Однако наличие некоторых, резистентных к флуконазолу, видов Candida определяет необходимость усовершенствования режимов его рационального применения.