Клиническое наблюдение

Больная Е. 36 лет госпитализирована в клинику по поводу обострения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. При исследовании показателей крови обнаружен HBsAg. Эпидемиологический анамнез не отягощен, давность и путь инфицирования неизвестны, уровень АЛТ сыворотки крови составляет 14 ед/л (нормальное значение – 20–40 ед/л), функция печени сохранена, признаки портальной гипертензии отсутствуют.

Представленная ситуация часто встречается в клинической практике. Обнаружение HBsAg у пациента требует последовательных действий, в результате которых врач сможет определить форму инфекции вирусом гепатита В (HBV) у конкретного больного и выбрать правильную тактику его ведения.

Клиническое обследование пациента с предполагаемым диагнозом хронического гепатита В включает следующие мероприятия:

• подтверждение диагноза
• определение степени активности (тяжести воспаления) и стадии заболевания (слабый, умеренный или выраженный фиброз)
• решение вопроса о необходимости противовирусного лечения

В стандартной практике для решения этих задач выполняется физикальное обследование пациента параллельно с анализом истории заболевания и рядом лабораторных и инструментальных тестов. Привычные для нас биохимические показатели, такие как аланинаминотрасфераза (АЛТ), служат суррогатными маркерами активности заболевания (повреждения печени) и обычно хорошо коррелируют с гистологической картиной. Однако эти тесты не всегда надежны, поэтому пациентам рекомендуется выполнение биопсии печени, которая представляет собой полезный вспомогательный диагностический тест. Другие биохимические параметры, такие как сывороточный альбумин, билирубин, протромбиновое время, отражают функциональную активность печени и более четко коррелируют со стадией болезни (т. е. со степенью выраженности фиброза по гистологическим данным).

Исследование серологических тестов для определения антигенов вируса гепатита В (HBsAg и HBeAg) и антител (anti-HBs, anti-HBc IgM и IgG, anti-HВe) к нему представляет собой рутинную лабораторную процедуру в построении диагноза хронического гепатита В (ХГВ). Кроме того, нужно помнить, что для правомочности термина “хронический” необходимо присутствие HBsAg в сыворотке крови не менее 6 месяцев.

Наиболее надежным тестом исследования вирусной репликации является количественное определение ДНК HBV в сыворотке крови пациента методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), предпочтение отдается методу ПЦР в реальном времени (real-time PCR). Нет единогласного соглашения о том, какой уровень вирусной нагрузки служит показанием к назначению противовирусного лечения. Более того, единица измерения вирусной нагрузки должна быть стандартизована и сопоставима при исследовании этого показателя в различных лабораториях. В настоящее время рекомендуется измерять уровень ДНК HBV в международных единицах (МЕ). Одна МЕ эквивалентна приблизительно 5,6 копий/мл.

На основании биохимических, вирусологических и гистологических параметров пациенты с ХГВ распределяются на пять категорий (табл. 1). Представленная классификация является фундаментом для выбора лечебной тактики.

Наиболее серьезным обоснованием необходимости оценки вирусной нагрузки в широкой клинической практике служат полученные к настоящему времени данные о том, что этот показатель представляет собой независимый фактор риска развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и цирроза печени (ЦП).

В этом аспекте следует отметить проспективное когортное исследование, выполненное Chen CJ и соавт. [1], в котором изучалось взаимоотношение между уровнем ДНК HBV в сыворотке крови и риском развития ГЦК. Когорту составили жители семи тайваньских городов. Согласно критериям включения (положительный HBsAg, отсутствие anti-HCV и признаков ГЦК на момент включения в исследование), были отобраны 3653 пациента, не получавших противовирусного лечения в течение периода наблюдения (1991–2004 гг., в среднем – 11,4 года). За это время было зафиксировано всего 164 впервые выявленных случая ГЦК. Методом унивариантного анализа выделены факторы риска развития ГЦК: мужской пол, пожилой возраст, курение, употребление алкоголя, наличие HBeAg-антигена, повышенный уровень АЛТ (более 45 ед/л), цирроз печени, уровень ДНК HBV >= 10 000 копий/мл. При мультивариантном анализе подтверждена достоверность всех указанных факторов риска, за исключением курения и повышения АЛТ.

Важный результат проведенного исследования касается того факта, что сама по себе высокая вирусная нагрузка у HBeAg-негативных пациентов, имеющих нормальный уровень АЛТ, независимо от ЦП служит строгим фактором риска развития ГЦК (рис. 1 а и б).

Другой аспект исследования касается связи между уровнем вирусной нагрузки и риском прогрессирования ХГВ в ЦП. Показано, что риск развития ЦП достоверно увеличивается при повышении уровня циркулирующей ДНК HBV [5] и не зависит от наличия или отсутствия HBeAg, а также значения сывороточной АЛТ (рис. 2).

Мы не можем полностью экстраполировать приведенные данные на европейскую популяцию, тем не менее их необходимо учитывать при разработке рекомендаций практическим врачам, занимающимся ведением пациентов с хронической HBV-инфекцией.

Вирус гепатита В насчитывает восемь генотипов (А–Н). Каждый генотип имеет особенности своего географического распределения: генотип А более характерен для Северной Америки, стран Северо-Западной Европы и Центральной Африки, генотипы В и С распространены в Китае, Японии и Южной Азии, генотип D – в Средиземноморье, России, на Среднем Востоке и в Индии, генотип Е – в Западной Африке, генотип F – на Аляске и в Полинезии. Генотип G независимо регистрируется во Франции и Северной Америке, в то время как генотип Н обнаружен в Центральной Америке. Получены данные о клиническом значении генотипов HBV. Показано, что генотип может коррелировать с ключевыми клиническими особенностями заболевания, например с частотой спонтанной сероконверсии по HBeAg, прогрессированием процесса в печени, ответом на лечение, частотой клинически значимых мутаций вируса (табл. 2). Следует обратить внимание на то, что большинство исследований в этой области выполнено в Азии. Кроме того, необходимо отметить, что эффективность лечения препаратами энтекавир и пегилированный интерферон (ПегИФН) альфа 2а не зависит от генотипа вируса.

В целом можно заключить, что определение генотипа HBV полезно при ведении пациентов с ХГВ, но рекомендовать этот метод исследования в широкую клиническую практику пока рано, в первую очередь потому, что методика генотипирования вируса В еще не стандартизована, а подавляющее большинство нашей популяции инфицировано генотипом D.

Противовирусное лечение

Ближайшими целями лечения ХГВ являются снижение вирусной нагрузки, нормализация сывороточной АЛТ и уменьшение некровоспалительной активности в печени. Все это служит инструментом для замедления развития печеночного фиброза. К долгосрочным целям лечения относят предотвращение развития ЦП и ГЦК, что приводит к улучшению показателя выживаемости пациентов. Современные методы лечения делают вполне достижимыми ближайшие цели лечения. Что касается долгосрочных, то их достижению препятствуют развитие вирусной резистентности и побочные эффекты используемых препаратов. Следовательно, терапия должна проводиться пациентам с риском прогрессирования заболевания. Отбор пациентов для лечения осуществляется с учетом полного спектра биохимических и вирусологических исследований, в спорных случаях помощь в решении оказывают результаты биопсии печени. Группой наибольшего риска прогрессирования заболевания считаются пациенты с высокими уровнями АЛТ и вирусной нагрузки, они же служат основными кандидатами для противовирусного лечения. Терапевтические рекомендации, основанные на HBeAg-статусе, уровнях АЛТ и HBV DNA, приведены в табл. 3.

В настоящее время в России зарегистрировано три лекарственных средства (ЛС) для лечения ХГВ. FDA одобрила пять препаратов для использования в США, все они относятся к препаратам 1-й линии при компенсированном заболевании печени (табл. 4). Новые ЛС на данный период времени проходят III фазу клинических испытаний.

Ламивудин был первым пероральным ЛС, одобренным для лечения ХГВ. Основной недостаток этого препарата – высокая частота развития мутаций, что может нивелировать первично достигнутый клинический эффект лечения как у HBeAg-позитивных, так и у HBeAg-негативных пациентов. Еще одним недостатком является высокая частота рецидивов заболевания после окончания лечения.

Энтекавир – наиболее мощный из всех доступных в настоящее время аналогов нуклеозидов, обладающий способностью на 6 log снижать вирусную нагрузку на 48-й неделе лечения у HBeAg-позитивных больных. Данные о частоте развития резистентности при использовании препарата более 2 лет пока отсутствуют. Очень важным является то, что энтекавир активен в отношении ламивудинорезистентных штаммов.

Адефовир по механизму действия сходен с ламивудином. Его главным преимуществом являются низкий уровень резистентности у первично пролеченных пациентов, а также эффективность у пациентов, резистентных к ламивудину. К отрицательным свойствам препарата относится нефротоксичность, поэтому его необходимо с осторожностью применять у пациентов с пограничной функцией почек.

Пегилированный (стандартный) ИФН альфа 2а вызывает высокую частоту HBeAg-сероконверсии при диком штамме вируса, не приводит к развитию резистентности, длительность лечения этим препаратом четко определена. В то же время его нельзя использовать при декомпенсированном заболевании печени.

Решение о назначении противовирусной терапии должно быть очень продуманным и взвешенным из-за ее высокой стоимости, побочных эффектов и (в случае применения аналогов нуклеозидов/нуклеотидов) неопределенной продолжительности курса терапии. Выбор противовирусного препарата проводится индивидуально. При этом принимаются во внимание возраст пациента, HBeAg-статус, стадия заболевания, вероятность противовирусного ответа, возможность развития побочных эффектов и осложнений. Также следует учитывать ранее проведенное лечение, первичный ответ на него и лекарственную резистентность.

Лечение HBeAg-позитивных больных стандартным и ПегИФН альфа 2а продолжается в течение 4–6 и 12 месяцев соответственно. Исчезновение HBeAg – оправданный момент для окончания терапии для пациентов этой группы. Лечение может быть завершено ранее запланированного срока, если исчезновение HBeAg определяется и сохраняется при двух последовательных визитах пациента к врачу, по крайней мере с интервалом в один месяц.

Для аналогов нуклеозидов/нуклеотидов рекомендуемая продолжительность лечения составляет один год, однако только у небольшого процента больных к этому сроку определяется исчезновение HBeAg. Если однажды зафиксировано исчезновение HBeAg, лечение продолжается не менее 6 месяцев для уверенности в стойкости полученного результата. Если HBeAg сохраняется, лечение продолжается неопределенно долго.

Для HBeAg-позитивных пациентов конечной точкой терапии является элиминация HBsAg, что встречается очень редко.

Для HBeAg-негативных пациентов конечная точка терапии заключается в достижении неопределяемого в сыворотке крови уровня ДНК HBV методом ПЦР и нормализации АЛТ. Оптимальная длительность терапии не установлена. Надежной конечной точкой лечения служит только элиминация HBsAg, что и в этой популяции происходит очень редко.

Резистентность к лечению

Лекарственная резистентность – основная причина неудовлетворительных результатов при длительном лечении аналогами нуклеозидов/нуклеотидов. Рабочей группой Национального института здоровья были сформулированы три определения лекарственной резистентности:

1. Генотипическая резистентность – мутации, которые обнаруживаются во время противовирусного лечения конкретным препаратом (например, YMDD-мутации, ассоциированные с применением ламивудина)
2. Вирусологический прорыв – повышение уровня сывороточной ДНК HBV во время терапии, что следует за появлением генотипической резистентности. Обычно это подтверждается повышением уровня вирусной нагрузки на 1 log копий/мл в сравнении с предыдущими значениями (за исключением тех случаев, когда пациент не следует рекомендациям врача и не соблюдает необходимого режима приема препарата)
3. Клиническая резистентность – клиническая манифестация вирусологического прорыва, что проявляется повышением сывороточной АЛТ и ухудшением клинического течения заболевания

Для подтверждения развития резистентности используются ПЦР в реальном времени, исследование полиморфизма длинных рестрикционных фрагментов или прямое секвенирование. В настоящее время не уточнены преимущества каждого из указанных методов, а само по себе определение вирусной резистентности представляет собой четкое научное направление, которое может оказать помощь клиницисту.

Практические рекомендации

1. Для классификации пациентов с хронической HBV-инфекцией по пяти категориям болезни (от 1-й до 5-й) обычно используются биохимические (сывороточная АЛТ) и вирусологические (ДНК HBV, HBsAg, HBeAg, anti-HВe) тесты с выполнением биопсии печени или без нее
2. В настоящее время доступно несколько методов количественного определения ДНК HBV в сыворотке крови. Методом выбора может служить ПЦР в реальном времени. Уровень ДНК HBV целесообразнее измерять в МЕ/мл (а не в копиях/мл), что связано с возможностью интернациональной стандартизации этой единицы
3. Определение генотипа HBV может быть полезным при ведении пациентов, но пока не рекомендуется для рутинной клинической практики до завершения научных исследований и стандартизации методик
4. Лечение пациентов проводится согласно принятым международным стандартам. Выбор ЛС для каждого больного осуществляется индивидуально с учетом клинических особенностей заболевания, планируемой эффективности, продолжительности вирусологического ответа, частоты развития резистентности, спектра побочных эффектов и стоимости лечения
5. Ближайшие цели противовирусного лечения – снижение вирусной нагрузки, нормализация сывороточной АЛТ, уменьшение воспаления и прогрессирования фиброза печени. Отдаленные цели лечения – предупреждение развития ЦП и ГЦК, избавление пациента от необходимости трансплантации печени, улучшение показателя выживаемости. Современные ЛС делают возможным достижение ближайших целей лечения для большинства пациентов, однако достижение отдаленных целей терапии сдерживается развитием вирусной резистентности и побочных эффектов применяемых препаратов
6. Пациенты с персистирующим повышением уровня АЛТ и позитивным тестом на ДНК HBV на протяжении 6 и более месяцев рассматриваются в качестве кандидатов для противовирусного лечения
7. HBeAg-позитивные пациенты с постоянно нормальным уровнем АЛТ и умеренной или высокой вирусной нагрузкой обычно подлежат наблюдению, лечение им назначается в тех случаях, когда повышается уровень АЛТ
8. У пациентов “серой зоны” (АЛТ менее двух норм) должна выполняться биопсия печени. Лечение назначается тем лицам, которые имеют умеренное или тяжелое воспаление и выраженный фиброз (METAVIR >= 2, Knodell или Ishak >= 3)
9. Неактивным носителям лечение не назначается до тех пор, пока не появляются клинические признаки обострения заболевания
10. Дальнейшие исследования помогут оценить необходимость комбинированной терапии в сравнении с последовательным применением препаратов и выбрать оптимальные режимы для лечения ХГВ