В настоящее время одним из актуальных подходов в практике лечения ишемической болезни сердца (ИБС) считается стратегия высокого риска, когда профилактические мероприятия направляются в первую очередь на те группы больных, среди которых происходит большая часть случаев смерти в популяции. Результаты отечественных проспективных исследований длительностью от 4 до 10 лет, оцененные с позиции клинической эпидемиологии, могут служить объективным обоснованием такой стратегии.

Общепринятыми методами выявления ИБС во время массовой диспансеризации мужской популяции сегодня является врачебное обследование с опросом по стандартной анкете ВОЗ и оценкой ЭКГ по Миннесотскому коду, снятой в покое. По данным проспективных исследований, указанные методы имеют высокую прогностическую значимость в отношении смертности. Так, около 60 % мужчин в возрасте 40–59 лет, умерших за 4 года наблюдения, при исходном профилактическом обследовании имели ИБС, а более 90 % мужчин без ИБС при таком обследовании остались живы к концу периода наблюдения. Наличие стенокардии у мужчин среднего возраста повышает риск смерти в 4–5 раз, стенокардии и инфаркта миокарда (ИМ) в анамнезе – в 9 раз, а среди больных, перенесших ИМ и имеющих на ЭКГ покоя признаки, свойственные ИБС, риск смерти увеличивается в 12 раз по сравнению с теми, у кого не было признаков этого заболевания при исходном обследовании. Прогностическая значимость стенокардии определяется еще и тем, что ее наличие у мужчин среднего возраста повышает риск развития первого ИМ в 6 раз по сравнению со здоровыми лицами. По данным обследования населения, вошедшего в общенациональную российскую выборку, продолжительность жизни мужчин, имеющих ИБС, на 16 лет меньше, чем у мужчин без этого заболевания.

Эпидемиологические исследования показали, что 35,2–41,4 % больных, у которых диагноз ИБС был выявлен при массовом обследовании, ничего не знали о своем заболевании. У 36,4–60,8 % мужчин диагноз стенокардии был поставлен впервые, 25 % больных, перенесших в прошлом ИМ, ничего не знали об этом, а у 39–80 % мужчин впервые был поставлен диагноз безболевой ИБС. Проведение исследований среди групп высокого риска показало необходимость активного выявления ИБС, что позволяет при применении последующих превентивных мероприятий существенно улучшить прогноз жизни этих больных и достоверно снизить количество случаев ИМ.

Вторичная медикаментозная профилактика ИБС имеет в основном две цели: во–первых, снижение частоты серьезных осложнений и уровня смертности, во–вторых, уменьшение выраженности клинических проявлений этого заболевания, включая урежение приступов стенокардии. В исследованиях по вторичной профилактике ИБС была доказана возможность снижения риска смерти и нефатального ИМ при регулярном применении антитромбоцитарных препаратов, прежде всего аспирина, гиполипидемических лекарственных средств, а также ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Кроме того, установлено, что из числа антиишемических и антиангинальных препаратов, применение которых также является важнейшим направлением вторичной медикаментозной профилактики ИБС, препаратами первого ряда могут считаться бета–адреноблокаторы (БАБ), т. к. доказана их способность улучшать прогноз жизни больных ИБС, перенесших ИМ или имеющих артериальную гипертензию. Это обстоятельство послужило основанием для приоритетного применения БАБ и при стабильной стенокардии, хотя до настоящего времени нет крупномасштабных исследований, достоверно свидетельствующих о положительном влиянии этих препаратов на прогноз жизни больных стенокардией.

Основным объективным критерием действия фармакотерапии у больных стенокардией является ее антиишемический эффект, оцениваемый по увеличению пороговой продолжительности теста с физической нагрузкой, проводимого на велоэргометре или тредмиле до появления на ЭКГ депрессии сегмента ST ишемического типа. В подавляющем большинстве клинических исследований антиишемичеcкое действие лекарственных средств при лечении стенокардии оценивается по динамике среднегрупповых значений этого показателя, что демонстрирует примерно одинаковую выраженную антиишемическую эффективность различных БАБ, а также БАБ и антагонистов кальция.

Вместе с тем в клинической практике широко известна значительная вариабельность чувствительности больных ИБС к широкоприменяемым дозам основных антиангинальных препаратов. В литературе имеются данные о том, что у 19–30 % больных БАБ, применяемые в средних и высоких дозах, могут не оказывать существенного влияния на выраженность клинических проявлений стенокардии, несмотря на значительное урежение частоты сердечных сокращений (ЧСС), что косвенно свидетельствует о достаточной биодоступности этих препаратов. В частности, в исследовании Ромакова А.Ю. и соавт. с помощью метода парных велоэргометрий (ВЭМ) у 56 больных стенокардией был изучен антиишемический эффект возрастающих разовых дозировок пропранолола (ПР) от 40 до 200 мг, причем дозу препарата увеличивали при недостаточном действии предыдущей дозировки и отсутствии побочных эффектов. Недостаточная антиишемическая эффективность ПР выявлена у 31,6 % больных, хотя у большинства из них был достигнут выраженный отрицательный хронотропный эффект (урежение ЧСС на 20 % и более).

Индивидуальная оценка действия препаратов, проведенная в отечественном кооперативном исследовании антиангинальных препаратов (КИАП), показала, что ПР, назначаемый в средних дозировках, достоверно реже, чем другие препараты, оказывает выраженный антиишемический эффект (рис. 1). По данным парных ВЭМ, достаточный прирост продолжительности пороговой нагрузки при ВЭМ (DTST ≥ 120 с) при приеме 40–80 мг ПР наблюдался только у 57,4 % больных, в то время как при приеме изосорбида динитрата 10–20 мг – у 87,5 %, нифедипина 20–30 мг – у 64,4 % больных. У каждого из пациентов также была изучена сравнительная эффективность принимавшихся препаратов. Один препарат считали эффективнее другого, если величина DTST при его приеме превышала данный показатель на фоне применения сравниваемого лекарственного средства на 60 с и более. В соответствии с этим критерием одинаковая эффективность двух–трех препаратов была выявлена у 31,1 % больных. Преимущество одного из препаратов наблюдалось у 66 % больных: ПР – в 19 %, изосорбида динитрата – в 27,5 %, нифедипина – в 19,5 % случаев. Только у 3 % пациентов не было отмечено эффективности ни одного из представленных препаратов.

Регулярное назначение больным ПР с наибольшей эффективностью данного препарата, по данным парных ВЭМ, приводило к весьма значительному улучшению их самочувствия: урежение приступов стенокардии более чем в 2 раза наблюдалось у 70 % больных, а у трети из них приступы стенокардии прекратились полностью, причем контрольные нагрузочные пробы демонстрировали достоверное повышение толерантности пациентов к физическим нагрузкам по сравнению с исходным уровнем. Вместе с тем регулярный трехкратный прием ПР в течение 2 недель в разовых дозах, оказавшихся неэффективными у 42,6 % больных стенокардией, по данным парных ВЭМ (DT ST < 120 с), не приводил у этих пациентов к изменению клинической симптоматики и улучшению показателей контрольных ВЭМ. На возможность использования тестов с разовыми дозами ПР (80 и 160 мг) для прогнозирования эффективности от регулярного приема этого препарата указывает также исследование Thadani U и Parker J.O., в котором не было обнаружено достоверных различий между показателями переносимости физической нагрузки на фоне однократного и регулярного приема препарата, причем его концентрация в плазме крови у регулярно лечившихся больных увеличивалась в 2 раза по сравнению с разовым приемом.

Следует подчеркнуть, что до последнего времени не было работ, посвященных индивидуальной объективной оценке антиишемической эффективности других БАБ, в частности селективных. Недавно было опубликовано исследование, в котором на небольшой группе из 17 больных стабильной стенокардией II–III функционального класса при проведении парных ВЭМ было показано, что разовые дозы селективных БАБ метопролола (50 мг) и бисопролола (5 мг) не обладают антиишемическим действием в 41,2 и 52,9 % случаев соответственно (см. таблицу). При этом у каждого пятого из обследованных больных также отсутствовал эффект от более высоких дозировок метопролола (100 мг) и бисопролола (10 мг). Помимо этого не было обнаружено связи между наличием антиишемической эффективности указанных селективных БАБ и выраженностью их отрицательного хронотропного эффекта. Представленные данные требуют дальнейшего изучения на более многочисленных группах больных стенокардией.

В соответствии с международными рекомендациями последних лет эффективные дозы БАБ подбирают при стенокардии с учетом клинических данных и степени урежения ЧСС. Согласно американским рекомендациям, считается, что урежение ЧСС до 55–60 в минуту при приеме этих препаратов должно ассоциироваться с наличием у них антиишемической эффективности. Однако проведенный нами ретроспективный анализ достаточно большого фрагмента исследования КИАП, выполненного у 117 больных стенокардией, не подтверждает данное положение. Установлено, что при разовом приеме 40 мг ПР урежение ЧСС до 55–60 в минуту наблюдается одинаково часто (у половины больных) как при наличии, так и при отсутствии антиишемического эффекта, оцениваемого с помощью парных ВЭМ. Причем у больных с наличием антиишемического эффекта при применении ПР в дозе 40 мг ЧСС в покое урежалась в среднем на 18,8 ± 7,7 % от исходного уровня, а с отсутствием эффекта – на 16,7 ± 7,8 % (p > 0,05). Уменьшение ЧСС на ≥ 15 и ≥ 20 % не ассоциировалось с наличием антиишемического действия ПР, а отсутствие значимого хронотропного эффекта при снижении ЧСС ≤ 10 % не коррелировало с отсутствием антиишемического эффекта препарата (рис. 2).

Группы больных с наличием и отсутствием эффекта ПР не различались по основным клинически важным параметрам, какими являются возраст, частота выявления рубцовых изменений на ЭКГ, уровень артериального давления, продолжительность пороговой физической нагрузки и показатель двойного произведения, характеризующий потребность миокарда в кислороде на максимуме физической нагрузки. В то же время у больных с недостаточным антиишемическим эффектом достоверно чаще отмечались более тяжелые клинические проявления ангинозного синдрома, а также имелись достоверно более высокие показатели массы миокарда и индексированной массы миокарда левого желудочка.

Возможность применения более высоких доз БАБ у больных с их неэффективностью ограничивается достаточно высокой частотой побочных явлений и противопоказаний к использованию препаратов данной группы. При отборе больных ИБС в одно из самых крупных исследований Bet альфа–бета locker Heart Attack Trial (BHAT) оказалось, что у 18 % пациентов имелись противопоказания к назначению этих препаратов. Очевидно, что значительное количество побочных эффектов и противопоказаний к приему БАБ в совокупности с рефрактерностью значительной части больных стенокардией к наиболее широкоприменяемым средним дозам этих препаратов является, по–видимому, основной причиной недостаточной приверженности больных ИБС к приему БАБ.

Механизмы развития рефрактерности к антиишемическому действию БАБ до настоящего времени остаются неясными. В качестве возможных причин обсуждаются неблагоприятное воздействие БАБ на метаболизм миокарда, тонус коронарных артерий (провоцирование вазоспазма), а также отрицательный инотропный эффект. Регистрируемые у больных стенокардией с отсутствием антиишемического эффекта ПР достоверно более высокие показатели массы миокарда, индексированной массы миокарда и признаки диастолической дисфункции могут, по–видимому, сочетаться с изменениями метаболизма в ишемизированном миокарде, препятствующими активизации гликолитических процессов. По данным Opie L.H., БАБ в условиях ишемии могут блокировать компенсаторную активацию окислительного фосфорилирования глюкозы и анаэробного гликолиза в миокарде, что может являться одной из причин их недостаточной антиишемической эффективности. Косвенным подтверждением данного предположения являются результаты исследования эффективности сочетанного применения БАБ и триметазидина, обладающего метаболическим механизмом действия и известного как ингибитор 3–кетоацил–КоА–тиолазы (3–КАТ). Триметазидин частично подавляет бета–окисление жирных кислот вследствие угнетения митохондриальной 3–КАТ, в результате чего происходит сдвиг сердечного метаболизма от окисления жирных кислот к окислению глюкозы, что улучшает сопряженность анаэробного гликолиза и окислительного декарбоксилирования пирувата и увеличивает синтез АТФ.

Специально проведенное в ГНИЦПМ исследование показало, что наиболее выраженное синергическое взаимодействие ПР (120 мг/сут) и триметазидина (60 мг/сут), способствующего адаптации метаболических процессов в миокарде к его ишемии, наблюдалось именно в тех случаях, когда предшествующий прием одного БАБ (2–недельный курс монотерапии) не приводил у больных стенокардией к существенному улучшению переносимости физических нагрузок и урежению приступов стенокардии (рис. 3). Напротив, в случаях существенного увеличения порогового уровня переносимости физической нагрузки на фоне монотерапии ПР комбинация этого препарата с триметазидином не обеспечивала аддитивного антиишемического воздействия в течение указанного непродолжительного периода времени (рис. 4). Данное исследование, впервые проведенное с использованием ВЭМ для оценки эффективности разовых и регулярно применяемых доз ПР, указывает на необходимость дальнейшего изучения на более многочисленных группах больных дифференцированного подхода к назначению комбинации ПР и триметазидина в зависимости от индивидуальной антиишемической эффективности БАБ.

Важные результаты были получены также в исследовании Michaelides А.Р. и соавт., в котором больные со стабильной стенокардией и неэффективностью терапии ПР получали данный препарат в комбинации с триметазидином 60 мг/сут или изосорбида динитратом 30 мг/сут в течение 2 месяцев (рис. 5). На основании клинических данных и оценки результатов проб с физической нагрузкой был сделан вывод о том, что при неэффективности ПР у больных стенокардией его сочетание с препаратом метаболического механизма действия триметазидином обеспечивает более высокую антиангинальную и антиишемическую эффективность лечения, чем комбинация пропранолола и гемодинамически активного нитрата. Результаты этого исследования открывают принципиально новые возможности оптимизации комбинированной антиангинальной терапии у больных стенокардией.

Как было указано выше, неэффективность БАБ при стенокардии может быть связана не только с метаболическими нарушениями в миокарде, но и со способностью этих препаратов вызывать вазоспазм коронарных артерий и уменьшать сократительную функцию миокарда. Определенную альтернативу БАБ в обсуждаемом плане может составить новый препарат ивабрадин, являющийся блокатором рецепторов If и обладающий выраженным отрицательным хронотропным, а также антиангинальным и антиишемическим эффектом. Ивабрадин в отличие от БАБ не оказывает неблагоприятного воздействия на метаболические процессы в миокарде, не вызывает спастического состояния коронарных артерий и снижения сократимости миокарда. С учетом значимости указанных механизмов в развитии рефрактерности к антиишемическому действию БАБ можно предположить, что ивабрадин может обладать высокой эффективностью среди тех больных стенокардией, у которых прием БАБ приводит к спастическому состоянию коронарных артерий или существенно снижает сократимость миокарда. Научная и практическая значимость представленной проблемы очевидна и требует специального изучения.

Таким образом, неселективный БАБ пропранолол не оказывает достаточного антиишемического эффекта в обычно применяемых средних дозах более чем у 40 % больных стабильной стенокардией, что в совокупности с побочными явлениями и противопоказаниями может являться одной из основных причин недостаточно частого использования этого препарата у больных ИБС. Отрицательный хронотропный эффект не является надежным критерием достаточной антиишемической эффективности пропранолола. Снижение ЧСС до 55–60 в минуту позволяет лишь с 50 %–ной вероятностью прогнозировать наличие антиишемического эффекта пропранолола. Возможно, аналогичная ситуация имеет место и при назначении других БАБ, включая селективные препараты. Требуется дальнейшее изучение проблемы рефрактерности больных стенокардией к БАБ и возможности ее коррекции.