Развивающееся у больных ревматоидным артритом (РА) хроническое иммунное воспаление представляет собой динамичный процесс, особенности которого меняются с течением времени. Не исключено, что такая трансформация может быть во многом связана с изменением свойств морфологического субстрата болезни. Прогрессирование хронического артрита сопровождается выраженной пролиферацией синовиальной оболочки воспаленных суставов за счет накопления в ней воспалительных клеток, образующих массивные инфильтраты, и развития сосудистого русла. В результате такого преобразования синовия фактически превращается в особый орган, обладающий известной автономностью и вырабатывающий биологически активные продукты, которые поддерживают хроническое течение воспаления и опосредуют деструкцию сустава. Наличие таких тканевых структур может способствовать возникновению необратимых изменений суставов и формированию резистентности к проводимой медикаментозной терапии.

Исследования последних лет показали, что эффективность базисных противоревматических препаратов напрямую зависит от длительности РА. Активное лечение, назначенное на самых ранних этапах болезни, способно резко затормозить ее прогрессирование и значительно улучшить прогноз. В этот период заболевание наиболее восприимчиво к медикаментозному воздействию. Вероятно, более высокая чувствительность к терапии может быть связана с отсутствием значительной пролиферации синовиальной оболочки суставов на ранней стадии артрита. Поэтому данный период заболевания сейчас привлекает самое пристальное внимание клиницистов.

В настоящее время понятие ранней стадии РА трактуется неоднозначно. Разные авторы определяют ее как промежутки времени от нескольких месяцев до нескольких лет. Некоторые специалисты выделяют первые 3 месяца болезни как очень раннюю стадию. Научные исследования, которые проводятся в рамках проблемы раннего артрита, посвящены прежде всего решению двух тесно связанных между собой вопросов. Во–первых, изучаются возможности установления достоверного диагноза, а во–вторых, отрабатываются подходы к назначению оптимального для данного периода болезни варианта терапии.

Критерии ранней диагностики РА

До настоящего времени не существует какого–либо теста или признака, который позволил бы однозначно подтвердить или исключить диагноз РА. Диагностика данного заболевания основана на выявлении совокупности наиболее типичных проявлений. На сегодняшний день считается, что достоверный диагноз может быть установлен только в тех случаях, когда картина болезни соответствует критериям, предложенным в 1987 г. Американской коллегией ревматологов (АКР). Согласно этим рекомендациям, для верификации диагноза РА требуется присутствие достаточного количества четко определенных признаков, причем некоторые из них должны сохраняться не менее 6 недель. Между тем показано, что возможность существенно улучшить отдаленный прогноз РА может быть упущена, если не назначить адекватное лечение в первые 12 недель от начала болезни [1]. Вероятно, для клинической практики особый интерес могло бы представлять выделение в качестве ранней именно этой стадии РА. В развернутой фазе клиническая картина обычно бывает вполне характерной: при обследовании больного можно обнаружить достаточное количество специфичных изменений, и диагноз особых сомнений не вызывает. На ранней же стадии симптоматика зачастую не столь выразительна и в целом ряде случаев необходимого количества диагностических критериев обнаружить не удается.

У таких пациентов диагноз может быть установлен лишь предположительно. При этом нельзя исключать возможность ошибки. У некоторых из этих больных изменения суставов теоретически могут быть связаны с заболеваниями, которые не требуют использования базисных препаратов, рекомендуемых для лечения РА. Конечно, назначение их в подобных случаях представляется нежелательным, поскольку они способны вызывать достаточно серьезные побочные реакции. Однако неблагоприятные последствия, связанные с запоздалым началом терапии, могут быть гораздо тяжелее, чем потенциальный риск лекарственных осложнений. Поэтому назначение базисного препарата на ранней стадии может быть вполне оправданно даже в тех случаях, когда диагноз не удается подтвердить по критериям АКР.

В то же время следует подчеркнуть, что такое решение должен принимать квалифицированный врач–ревматолог, имеющий опыт ведения подобных пациентов. Такой специалист способен гораздо более достоверно оценить особенности нарушений со стороны опорно–двигательного аппарата, имеющиеся у каждого конкретного больного. Он может вполне надежно определить реальную угрозу развития в перспективе прогрессирующего деструктивного артрита. Поэтому сделанный им выбор можно считать оптимальным для данной клинической ситуации. Не так давно были предложены критерии, которые помогают врачам, не имеющим достаточного опыта в данной области, распознавать пациентов с высоким риском развития РА, чтобы направить их на консультацию к специалисту–ревматологу [1].

Сами по себе эти критерии не позволяют автоматически поставить диагноз РА, но с учетом особенностей такой симптоматики опытный специалист может в каждом конкретном случае оценить, насколько вероятен этот диагноз у данного больного, и решить вопрос о назначении базисной терапии. Пациента необходимо направить к ревматологу при наличии трех и более припухших суставов, поражении пястно–фаланговых или плюснефаланговых суставов (обнаруженном при помощи теста “поперечного сжатия”), утренней скованности, которая продолжается не менее 30 минут. Нужно помнить, что использование мощных противовоспалительных препаратов может за очень короткий срок полностью подавить симптоматику РА, особенно на ранней стадии. Поэтому не следует назначать пациенту глюкокортикоиды до тех пор, пока диагноз РА не будет подтвержден специалистом.

На ранней стадии артрита очень яркий эффект может быть достигнут и при назначении нестероидных противовоспалительных препаратов. Поэтому в сомнительных ситуациях их можно на время отменить, чтобы получить более достоверную информацию о картине болезни. Само по себе отсутствие на ранней стадии таких характерных признаков РА, как наличие ревматоидного фактора в сыворотке крови и костные эрозии на рентгенограммах, ни в коем случае не позволяет исключать диагноз этого заболевания. Наличие этих изменений в начале болезни является неблагоприятным прогностическим признаком и требует назначения более активной терапии.

Базисные средства – обязательный компонент в лечении РА

На сегодняшний день не существует лекарства, которое позволило бы полностью излечить РА. Терапия проводится постоянно, в течение всей жизни больного. Воспалительный процесс при этом заболевании отличается устойчивостью к медикаментозному воздействию. Для такой резистентности больному приходится назначать одновременно несколько лекарств, причем базисные средства являются обязательным компонентом этого комплекса. Медикаменты данного класса принято разделять на традиционные и биологические. Все они эффективны лишь у части больных и, кроме того, способны вызывать побочные реакции.

По данным клинических испытаний, каждый из базисных препаратов, как традиционных, так и биологических, позволяет добиваться ощутимого улучшения примерно у 60 % больных, но заранее предсказать результат невозможно – его можно оценить лишь в процессе лечения. Выбор препарата для базисной терапии проводится с учетом эффективности этих средств, риска нежелательных явлений и стоимости лечения. Поскольку назначение биологических средств связано с опасностью возникновения серьезных инфекционных осложнений и требует очень больших затрат, считается, что их использование обычно может быть оправданно лишь при недостаточной эффективности традиционных базисных препаратов [2]. В настоящее время в качестве первого базисного средства на ранней стадии РА наиболее широко применяется метотрексат (МТ).

Большое количество посвященных МТ публикаций, появившихся в 1980–1990–х гг., обеспечили ему широкую известность. В этот период были разработаны и начали регулярно применяться на практике стандартные количественные методы, позволяющие достоверно оценивать динамику воспалительных изменений и скорость прогрессирования деструкции суставов на фоне проводимой терапии. Использование таких методов при проведении клинических исследований дало возможность наглядно продемонстрировать высокую клиническую эффективность МТ и его достоверный антидеструктивный потенциал. Эти сообщения привлекли внимание специалистов, и препарат был опробован на очень большом клиническом материале, продемонстрировав наряду с хорошей эффективностью вполне удовлетворительную переносимость. Накопленный опыт практического применения МТ позволил отработать стандартные методы мониторинга побочных реакций, которые сейчас хорошо известны всем ревматологам и, как правило, позволяют избегать серьезных осложнений. Высокая эффективность и вполне удовлетворительная переносимость МТ в сочетании со сравнительно невысокой стоимостью позволили ему стать препаратом выбора для лечения РА и занять лидирующее положение среди медикаментов своего класса. В настоящее время МТ считается золотым стандартом базисной терапии РА [3].

Клинико–фармакологическая характеристика лефлуномида

Лефлуномид (ЛФ; Арава) появился в клинической практике в 1998 г., когда МТ уже прочно занимал ведущие позиции среди базисных препаратов. Клиническое применение ЛФ пока еще сдерживается его сравнительно высокой стоимостью, хотя по своим параметрам он может быть вполне разумной альтернативой МТ, прежде всего на ранней стадии РА.

Фармакодинамика

По механизму действия и МТ, и ЛФ являются антиферментными препаратами. МТ реализует свой эффект за счет ингибирования ферментов, участвующих в метаболизме фолиевой кислоты. Лечебное действие ЛФ связано с подавлением активности дигидрооротатдегидрогеназы, которая обеспечивает выработку пиримидиновых нуклеотидов [4]. Их недостаток приводит к нарушению синтеза ДНК и РНК в лимфоцитах, уменьшению пролиферации этих клеток и снижению продукции антител. В результате уменьшается активность аутоиммунных реакций, поддерживающих хроническое течение воспалительного и деструктивного процессов, развивающихся в пораженных суставах больных РА. Помимо отчетливого иммунодепрессивного действия ЛФ обладает также собственно противовоспалительной активностью. Она не зависит от его влияния на иммунную систему и опосредована ингибированием циклооксигеназы–2 в сочетании с уменьшением высвобождения гистамина. Наличие такого комбинированного эффекта привлекло к себе внимание уже на самых ранних этапах изучения ЛФ, поэтому он изначально разрабатывался как препарат для лечения РА. Проведение клинических испытаний с участием ревматологических центров многих стран позволило за короткий срок накопить обширный клинический материал и разработать оптимальную схему лечения, очень удобную для практического использования.

Фармакокинетика

Уникальные фармакокинетические параметры ЛФ, с одной стороны, обеспечивают быстрое его накопление и устойчивое поддержание терапевтической концентрации в организме, а с другой – позволяют при необходимости быстро вывести препарат. Исходно ЛФ не обладает существенной терапевтической активностью, но в стенке кишечника и в печени превращается в активный метаболит – терифлуномид (А771726). Концентрация А771726 достигает максимума через 6–12 часов после приема ЛФ внутрь [5]. Относительная биодоступность составляет 82 % для таблеток по 100 мг и 94 % для таблеток по 10 мг. Индивидуальная вариабельность данного параметра – 13,7 %. Прием ЛФ с пищей снижает скорость его абсорбции, но не влияет на биодоступность. При использовании в качестве поддерживающей дозы 20 мг/сут средняя концентрация А771726 в плазме стабилизируется на уровне приблизительно 35 мг/л. Стабильная концентрация в плазме достигается примерно через 7 недель. Длительный период полувыведения А771726 позволяет быстрее достичь стабильной концентрации при использовании в первые 3 дня лечения насыщающей дозы 100 мг/сут.

А771726 медленно выводится с калом и мочой. В течение первых 96 часов преобладает почечный путь выведения, затем – кишечный. К 28–му дню 43 % принятой дозы выводится с мочой и 48 % – с калом. Низкая скорость выведения препарата объясняется прежде всего тем, что основная часть метаболита А771726, поступающего из циркуляции в просвет кишечника, всасывается обратно в кровоток. Назначение активированного угля или холестирамина ускоряет выведение А771726 из плазмы за счет связывания его в кишечнике и нарушения рециркуляции. Прием холестирамина по 8 г 3 раза в день или активированного угля по 50 г 4 раза в день снижает концентрацию А771726 на 40 и 37 % за 24 часа и на 49–65 и 48 % за 48 часов соответственно. Период его полувыведения при этом уменьшается до 1–2 дней.

Режимы дозирования

Разработанная для ЛФ методика клинического применения значительно удобнее, чем общепринятая схема лечения с использованием МТ. Существенным недостатком МТ является необходимость эмпирического подбора эффективной терапевтической дозировки. Лечение начинают с небольшой дозы (7,5–10 мг в неделю). После 2–3 месяцев регулярной терапии врач оценивает степень достигнутого улучшения и при необходимости увеличивает дозу препарата. Пока еще не существует четких нормативных рекомендаций по оценке эффективности лечения. Каждый специалист оценивает эффект совершенно произвольно, исходя в основном из своего личного опыта. В результате время, которое тратится на подбор адекватной дозы, значительно увеличивается. Зачастую необходимая коррекция дозы не проводится вообще или проводится с большим опозданием, и возможность радикального улучшения отдаленного прогноза болезни может быть упущена.

Схема лечения ЛФ максимально стандартизована и позволяет подавлять активность РА в кратчайшие сроки. Обычно в первые 3 дня ЛФ назначается в дозе 100 мг/сут, после чего больной продолжает принимать его по 20 мг/сут. При хорошей переносимости дальнейшая коррекция дозы не требуется. Не следует уменьшать дозу или прерывать лечение после снижения активности болезни и улучшения самочувствия пациента, поскольку это неизбежно приведет к обострению заболевания. Если возникают побочные реакции, доза ЛФ может быть уменьшена вдвое (до 10 мг/сут). Препарат Арава выпускается в виде таблеток по 10, 20 и 100 мг. Таблетки по 100 мг расфасованы по три штуки, и больной принимает их по одной в день в течение первых 3 дней лечения. Таблетки по 20 мг расфасованы по 30 штук и назначаются по одной в день постоянно в качестве поддерживающей терапии. Таблетки по 10 мг предназначены для тех пациентов, которые плохо переносят препарат. Они также назначаются по одной в день постоянно. Если возникает необходимость снижения дозы, а таблетки по 10 мг на данный момент в продаже отсутствуют, больной может принимать Араву по 20 мг/сут через день. Поскольку ЛФ сохраняется в организме в течение длительного срока, такая схема приема позволяет поддерживать ту же концентрацию активного метаболита, что и назначение препарата по 10 мг/сут.

В последнее время при назначении Аравы врачи нередко отступают от классической схемы и начинают терапию с дозы 20 мг/сут. Это увеличивает промежуток времени, необходимый для получения оптимальной концентрации, и может несколько отдалить появление клинического улучшения, но в известной степени снижает риск возникновения побочных реакций. В целом ряде случаев подобная тактика может быть вполне оправданна. Многим больным снижение скорости накопления препарата облегчает процесс адаптации к нему и позволяет избегать нежелательных явлений, которые могут быть связаны с ускоренной перестройкой метаболических процессов. Это особенно актуально для пожилых и ослабленных пациентов, а также при наличии сопутствующей патологии.

Однако на ранней стадии РА скорость накопления активного метаболита ЛФ, вероятно, может иметь особое значение для получения желаемого результата и улучшения прогноза болезни в целом. Поэтому классическая схема лечения с использованием высоких доз ЛФ в первые 3 дня представляется предпочтительной. Нередко в силу ряда причин (запоздалое обращение пациента за медицинской помощью, недостаточно типичная картина болезни, позднее направление больного на консультацию к специалисту и т. д.) решение вопроса о назначении адекватной терапии на ранней стадии РА затягивается. В подобных ситуациях ЛФ, способный обеспечить эффект в кратчайший срок, может оказаться незаменимым. Использование в первые 3 дня лечения высокой насыщающей дозы позволяет резко ускорить действие препарата и получить эффект значительно раньше, чем при использовании других традиционных базисных препаратов, включая МТ. При этом пациенты нередко отмечают явное улучшение самочувствия уже на 1–й неделе лечения. Не исключено, что ЛФ способен менять прогноз болезни не только в первые 3 месяца от ее начала, но и в несколько более поздние сроки.

Побочные эффекты

По частоте и тяжести побочных реакций ЛФ не имеет существенных отличий от МТ. В целом больные переносят его вполне удовлетворительно. К числу наиболее частых побочных эффектов ЛФ относятся диарея, повышение активности трансаминаз, алопеция, кожные высыпания, тошнота. Другие нежелательные явления встречаются довольно редко. Указанные изменения могут значительно уменьшаться или исчезать при снижении дозы ЛФ до 10 мг/сут. Тем не менее у ряда больных (14–19 %) лечение препаратом приходится прекращать.

Поскольку ЛФ, как и МТ, может вызывать повышение активности ферментов печени, при проведении лечения требуется аналогичный лабораторный контроль. Следует ежемесячно определять активность трансаминаз (АСТ и АЛТ). Чаще наблюдается повышение АЛТ – более чувствительный показатель нежелательного действия ЛФ на печень. Активность АЛТ необходимо оценивать до назначения препарата и затем контролировать ежемесячно. При повышении уровня АЛТ в 2–3 раза по сравнению с верхней границей нормы следует повторить исследование и в случае подтверждения результата снизить дозу ЛФ до 10 мг/сут. Если, несмотря на снижение дозы, сохраняется 2–3–кратное увеличение активности АЛТ или она повышается более чем в 3 раза по сравнению с нормой, следует прекратить лечение и провести процедуру “отмывания”. Назначаются активированный уголь или холестирамин, которые обеспечивают ускоренное выведение ЛФ из организма и снижение его концентрации в плазме ниже уровня, доступного для определения (< 0,02 мг/л).

В редких случаях ЛФ может вызывать цитопении. Вероятность их развития несколько возрастает при его использовании в сочетании с МТ. Поэтому пациенты, которые получают ЛФ, нуждаются в регулярном контроле содержания лейкоцитов и тромбоцитов в крови. В первые 6 месяцев лечения такой контроль рекомендуется проводить ежемесячно, а затем – 1 раз в 6–8 недель.

Клинические исследования и опыт применения лефлуномида

Наиболее крупное контролируемое двойное слепое испытание, в котором сопоставлялась эффективность и переносимость базисной терапии с использованием МТ и ЛФ, проведено у 999 больных, наблюдавшихся в 117 медицинских центрах Европы и Южной Африки [6]. В этом исследовании 501 больной принимал ЛФ и 498 – МТ. Следует подчеркнуть, что только 10 % пациентов, получавших МТ, одновременно принимали фолиевую кислоту. После 1–го года лечения 20 %–ный ответ по критериям АКР достоверно чаще регистрировался у больных, получавших МТ, но после 2–го года лечения эти различия исчезали. По итогам двухлетнего наблюдения динамика основных клинических показателей активности на фоне лечения МТ и ЛФ существенно не различалась. Прогрессирование рентгенологических изменений также было сходным в обеих группах. Однако время, за которое достигнуто достоверное улучшение по критериям АКР, на фоне лечения ЛФ было значительно короче, чем при использовании МТ (74 ± 80 и 101 ± 92,5 дня соответственно).

Более быстрое действие ЛФ подтверждается и результатами магнитно–резонансной томографии. Reece R.J. и соавт. выполняли томографию воспаленных коленных суставов у 39 больных РА, 18 из которых получали ЛФ и 21 – МТ. Исследование выполнялось до и через 4 месяца после назначения терапии. При этом ЛФ обеспечивал достоверно более значительное уменьшение выраженности воспалительных изменений синовиальной оболочки, чем МТ [7].

В последние годы практика использования фолиевой кислоты для предупреждения нежелательных явлений, связанных с назначением МТ, получает все большее распространение. Такую сочетанную терапию предлагается использовать как стандартный метод применения МТ [8]. Между тем, по данным исследования, которое проводилось в 42 центрах США и Канады, МТ, назначавшийся в сочетании с фолиевой кислотой, заметно уступал ЛФ по эффективности [9]. В этом исследовании 182 больных получали ЛФ, 180 – МТ и 118 – плацебо. Все пациенты принимали фолиевую кислоту. На фоне лечения ЛФ, МТ и плацебо 20 %–ный ответ по критериям АКР зарегистрирован в 52, 46 и 26 % случаев соответственно, а 50 %–ный ответ наблюдался у 34, 23 и 8 % больных соответственно. Достоверных различий между группами, получавшими ЛФ и МТ, по этим параметрам не наблюдалось. В то же время оба препарата достоверно улучшали функцию суставов и качество жизни больных РА по сравнению с плацебо. ЛФ значительно превосходил МТ по влиянию на индекс утраты трудоспособности, продуктивность труда, а также на ряд показателей, характеризующих функцию суставов. При этом динамика функциональных показателей коррелировала с ответом по критериям АКР.

После 2 лет лечения ЛФ обеспечивал сохранение 20 %–ного ответа по критериям АКР в 79 %, а при использовании МТ – в 67 % случаев (р = 0,049); 50 %–ный ответ сохранялся в 56 и 43 % случаев (р = 0,053), а 70 %–ный ответ – в 26 и 20 % соответственно [10]. У больных, получавших ЛФ, деструктивные изменения суставов на первом году лечения развивались медленнее, чем при использовании МТ (р = 0,0499). Прогрессирование деструктивных изменений суставов на фоне лечения ЛФ и МТ в течение 2–го года существенно не различалось.

Несмотря на то что ЛФ и МТ обладают однонаправленным побочным действием, сочетание этих препаратов может быть с успехом использовано для комбинированной базисной терапии при недостаточной эффективности одного из них. Kremer J.R. и соавт., изучавшие эффективность такой комбинации, назначали ЛФ пациентам, которые без существенного клинического улучшения принимали МТ в дозе 10–20 мг в неделю [11]. При проведении комбинированной терапии доза МТ оставалась прежней. Лечение ЛФ начинали с насыщающей дозы 100 мг/сут в течение первых 2 дней, после чего больные принимали его по 10 мг/сут. При недостаточной эффективности доза ЛФ повышалась до 20 мг/сут, а при возникновении побочных реакций допускалось ее снижение до 10 мг через день. В целом больные хорошо переносили препараты и в большинстве случаев принимали ЛФ по 20 мг/сут. Такое лечение обеспечивало достоверное повышение эффективности по сравнению с монотерапией МТ. Позднее авторы отказались от использования насыщающей дозы и начинали лечение ЛФ с 10 мг/сут, повышая эту дозу по мере необходимости [12].

Терапия, проводившаяся по такой схеме, в целом была не менее эффективной, но реже вызывала повышение активности трансаминаз (лабораторный контроль при использовании комбинации ЛФ и МТ проводится так же, как и при монотерапии этими препаратами). Благоприятные результаты могут быть получены и при добавлении МТ больным, которые без существенного улучшения принимают ЛФ. Авторы, проводившие такое исследование, рекомендовали пациентам продолжать лечение ЛФ в прежней дозе (20 мг/сут) и добавляли к нему МТ по 5–7,5 мг в неделю [13].

Исследования последних лет показали, что ЛФ может успешно конкурировать с МТ в качестве основы для создания комбинаций базисных средств. Так, анализ результатов комбинированной базисной терапии ЛФ в дозе 20 мг/сут и циклоспорином по 2,5–5 мг/кг/сут показал, что такое сочетание давало достоверно более благоприятные результаты, чем монотерапия этими препаратами, без существенного повышения частоты побочных реакций [14]. Вероятно, одним из наиболее перспективных может быть сочетание ЛФ с биологическими препаратами. Уже накоплен достаточно большой опыт его использования в комбинации с инфликсимабом [15]. Добавление инфликсимаба к лечению больных, которые без существенного улучшения принимали ЛФ, обеспечивало значительное повышение эффективности проводимой терапии, причем переносимость такой комбинации была вполне удовлетворительной.

Накопленный к настоящему времени опыт практического применения ЛФ однозначно свидетельствует о том, что он может представлять серьезный интерес для использования в качестве препарата выбора на ранней стадии РА. Конечно, эти данные не позволяют сделать определенное заключение о явном преимуществе ЛФ или МТ. Однако они убедительно свидетельствуют о необходимости проведения масштабных исследований в условиях реальной клинической практики. Только такие работы могут обеспечить необходимый материал для разработки обоснованных рекомендаций по тактике базисной терапии, прежде всего по выбору оптимального препарата на ранней стадии РА, когда своевременная адекватная терапия способна серьезно изменить отдаленный прогноз заболевания.

Контролируемые испытания препарата, которые дают возможность обосновать его внедрение в клиническую практику, не позволяют решить всех задач, связанных с его применением, поскольку проводятся на ограниченных контингентах искусственно отобранных больных по жестко заданной схеме. По целому ряду вопросов результаты, полученные в двойных слепых испытаниях, скорее помогают сформулировать проблему и наметить пути ее дальнейшего изучения. Данные, необходимые для ее решения, могут быть получены лишь объединенными усилиями многих медицинских центров в рамках выполнения крупных общенациональных программ.

Примером такого плодотворного сотрудничества является российское исследование по изучению эффективности и переносимости ЛФ [16]. В этой работе приняли участие 68 специалистов–ревматологов из разных регионов России, которые наблюдали в общей сложности 414 больных РА. Материалы, полученные в ходе исследования, позволили обобщить первый значительный опыт применения ЛФ в условиях российских медицинских учреждений. Препарат назначался в дозе 100 мг/сут в течение первых 3 дней и далее – по 20 мг/сут. В качестве основного показателя активности заболевания и эффективности проводимой терапии использовался индекс DAS 28. Уже через месяц от начала терапии отмечалась достоверная положительная динамика клинических признаков активности РА, которая существенно возрастала на протяжении 6 месяцев лечения.

В целом по группе благоприятные результаты получены у 300 из 414 больных (73 %), начавших принимать препарат. У 83 (20 %) из них эффект по DAS 28 расценивался как хороший и у 217 (53 %) – как удовлетворительный. При этом положительная динамика клинических показателей воспалительной активности сопровождалась достоверным повышением качества жизни пациентов. У 62 (15 %) больных существенного улучшения достигнуть не удалось. Как правило, пациенты хорошо переносили проводимую терапию. Побочные эффекты зарегистрированы у 152 (37 %) больных. Наиболее часто встречались изменения со стороны желудочно–кишечного тракта (тошнота, диарея, боли в животе), повышение активности трансаминаз и кожные реакции (зуд, сыпь, выпадение волос).

ЛФ был отменен из-за побочных реакций у 52 (12 %) больных. Наиболее частой причиной отмены – у 19 больных – были кожные изменения. В 11 случаях препарат был отменен из-за диспепсических явлений (диарея, тошнота, боли в животе). У шестерых лечение прекращено в связи с повышением активности трансаминаз. Другие побочные реакции приводили к необходимости отмены ЛФ лишь в единичных случаях. После отмены препарата все побочные эффекты полностью купировались. У 100 пациентов отмены ЛФ не потребовалось и лечение было продолжено, но у 13 из них доза была снижена до 10 мг/сут.

Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день результаты отечественных и зарубежных исследований позволяют считать ЛФ одним из наиболее перспективных базисных препаратов. По своим клиническим и фармакоэкономическим показателям он представляется практически единственной реальной альтернативой МТ при лечении больных с ранней стадией РА в российских медицинских учреждениях.