Метаболические невропатии

Метаболические неврологические расстройства – большая группа заболеваний и синдромов, обусловленных метаболическими нарушениями или эндогенными интоксикациями. Метаболические нарушения сопровождаются дистрофически–дегенеративными изменениями нервной ткани, нарушением функции периферических соматических и вегетативных нейронов (полиневропатия), поражением центральной нервной системы [1]. Причинами метаболических неврологических расстройств могут быть сахарный диабет (СД), хроническая алкогольная интоксикация, алиментарный дефицит витаминов В1, В12, пантотеновой кислоты, врожденные энзимопатии, почечная и печеночная недостаточность. В неврологической практике наиболее актуальными метаболическими расстройствами являются диабетическая невропатия [2] и поражение нервной системы при хроническом алкоголизме [3–5].

Несмотря на то что диабетическая невропатия является самым частым осложнением СД, ее клиническая и прогностическая значимость была признана только в последние годы. Главные симптомы диабетической невропатии – дизестезии и боли – в значительной степени ухудшают качество жизни пациентов [2]. Гипостезия, являющаяся ключевым признаком невропатии, может приводить к развитию трофических язв, гангрены и ампутации конечности. Невропатия считается главным патогенетическим звеном при синдроме диабетической стопы [6]. К целому ряду нарушений периферической и центральной нервной системы у пациентов с СД ведут дефицит тиамина или нарушения его метаболизма [7].

Поражение нервной системы при алкоголизме наиболее часто проявляется алкогольной полиневропатией (АПН) и синдромом Вернике–Корсакова *. АПН отмечается у 10–30 % больных алкоголизмом, эта форма полиневропатии занимает по частоте 2–е место после диабетического поражения периферической нервной системы [3, 4]. Этиологическими факторами в развитии АПН являются дефицит тиамина наряду с прямым токсическим действием алкоголя. Дефицит тиамина при алкоголизме может быть вызван несколькими причинами: несбалансированным питанием (употреблением преимущественно углеводов, требующих увеличения поступления тиамина), нарушением всасывания в связи с распространенным среди алкоголиков панкреатитом, а также ухудшением всасывания тиамина вследствие прямого токсического действия алкоголя на слизистую оболочку кишечника.

В последнее время выделены две патогенетические подгруппы АПН:

1. связанные с дефицитом тиамина;
2. без дефицита тиамина [8].

Энцефалопатия Вернике (ЭВ) – острое нейропсихическое состояние, обусловленное на начальных стадиях биохимическими нарушениями в ткани мозга. Нарушения вызваны истощением внутриклеточного тиамина в клетках, функционирование которых требует чрезвычайно высокого уровня метаболизма.

Если восполнение дефицита тиамина неадекватно (неправильный путь введения, недостаточная доза, позднее назначение), происходят необратимые структурные изменения, сопровождающиеся потерей кратковременной памяти и ухудшением способности воспринимать информацию [5].

У 84 % пациентов с ЭВ, получавших неадекватно низкие дозы тиамина парентерально (50–100 мг/сут), развивался корсаковский психоз, который в 17–20 % случаев приводил к летальному исходу. Тиамин в адекватной дозе необходимо назначать как можно быстрее всем больным при первых признаках ЭВ. Путь введения должен обеспечивать восполнение тиамина, особенно находящегося в клетках мозга.

Биохимия и фармакодинамика тиамина

Тиамин, или витамин В1, – водорастворимый витамин группы В, участвующий в белковом, углеводном и жировом обмене. Тиамин является коферментом более чем 24 энзимов, наиболее важные из которых – пируватдегидрогеназа (утилизация глюкозы в цикле Кребса) и транскетолаза (липидный обмен, метаболизм глюкозы, продукция и поддержание функций миелиновой оболочки) [9]. Аэробное окисление глюкозы является основным путем энергетического обмена в нервной ткани, поэтому тиамин необходим прежде всего для функционирования нервной системы.

Дефицит тиамина встречается при различных заболеваниях. Ранее считалось, что болезни, обусловленные гиповитаминозом В1, – исключительно проблема экономически слаборазвитых регионов, связанная с преимущественным употреблением в пищу белого шлифованного риса (болезнь Бери–бери), либо проявление многолетнего тяжелого алкоголизма, ЭВ. Однако в работах Lonsdale D. [10–13] и других авторов [14–21] было показано, что дефицит тиамина встречается в современной клинической практике и при других состояниях и заболеваниях. Он отмечается у пациентов с ЭВ, получающих полное парентеральное питание [15], больных после хирургических операций на желудочно–кишечном тракте [20, 22], при тяжелых инфекциях [17, 18], анорексии [23], гестозе [24, 25], онкологических заболеваниях и на фоне химиотерапии. Кроме того, дефицит тиамина встречается у больных, находящихся на гемо– или перитонеальном диализе [26, 27], при длительном применении диуретиков [28] и при СПИДе [29]. Некоторые заболевания сопровождаются увеличением потребности в тиамине [30]. Так как тиамин играет “фундаментальную роль” [31] в энергетическом обмене глюкозы, в настоящее время активно изучается клиническая эффективность тиамина и бенфотиамина в лечении осложнений СД, в первую очередь диабетической полиневропатии (ДПН) [32–34].

Бенфотиамин

В 1951 г. японские ученые впервые синтезировали новый класс химических веществ – аллитиамины. Отличительной особенностью этого класса являются растворимость в жирах и отсутствие недостатков, присущих водорастворимому тиамину. К аллитиаминам относятся фурсультиамин, тиаминдисульфид и бенфотиамин (БТ) [31, 35]. Усиленное действие этих аллитиаминов было прежде всего связано с хорошей биодоступностью и способностью обеспечивать более высокие концентрации тиамина дифосфата в клетках.

Фармакокинетический профиль БТ при приеме внутрь более благоприятен по сравнению с другими липофильными производными, а также с водорастворимыми солями тиамина. БТ всасывается значительно лучше, чем его водорастворимые аналоги: после приема БТ концентрация активного вещества в плазме крови и гемолизате нарастает наиболее быстро, скорее достигается максимальная концентрация. При приеме БТ пиковый уровень в плазме примерно в 5 раз выше, чем при приеме эквивалентной дозы тиамина гидрохлорида, эффективная концентрация поддерживается более длительно. Таким образом, по биодоступности БТ превосходит водорастворимый тиамин в 5–7 раз [36, 37]. Индикаторами поступления тиамина в клетку служат уровни тиамина дифосфата, транскетолазы и альфа–транскетолазы эритроцитов, активность которых в большей степени увеличивается после приема БТ [36–39]. В некоторых исследованиях уровень альфа–транскетолазы эритроцитов увеличивался только после приема БТ [36]. Таким образом, благодаря своим фармакокинетическим особенностям БТ признан лучшим из всех производных тиамина для пероральной терапии.

Клиническая эффективность бенфотиамина

Лечение ДПН

Клиническая эффективность БТ при ДПН показана в нескольких рандомизированных клинических исследованиях (РКИ). В наиболее ранних работах по изучению клинического эффекта БТ при ДПН использовался комбинированный препарат (мильгамма драже – БТ 100 мг в сочетании с пиридоксином). Два РКИ с плацебо–контролем и несколько открытых исследованиий простого дизайна продемонстрировали хорошую переносимость комбинаций БТ, значимое уменьшение интенсивности боли, улучшение вибрационной чувствительности и показателей проводимости возбуждения по нервам у пациентов с ДПН [40–42].

В последующем открытом сравнительном РКИ изучался терапевтический эффект комбинаций БТ и монопрепарата БТ у 36 больных 40–70 лет с болевым синдромом на фоне ДПН [43]. В течение 6 недель 24 пациента получали БТ в составе комбинированного лекарственного средства: 12 человек принимали 320 мг и еще 12 – 120 мг БТ в сутки. Третья группа из 12 больных получала монопрепарат БТ (бенфогамма) в дозе 150 мг/сут. Пациенты обследовались до начала лечения, на 3–й и

6–й неделях терапии. Симптомы невропатии оценивались по интенсивности боли с помощью визуальной болевой шкалы, а также определением вибрационной чувствительности и перцепции различных частот. У всех пациентов было отмечено улучшение, наиболее заметное на

3–й неделе лечения (p < 0,01). Монопрепарат БТ (бенфогамма) показал достаточно высокую эффективность в лечении ДПН.

В недавнем исследовании BEDIP оценивалась клиническая эффективность бенфотиамина в лечении ДПН [44]. Двойное слепое плацебо–контролируемое РКИ проводилось в течение 3 недель в двух центрах с участием 40 пациентов, которые страдали СД типа 1 и 2, осложненным ДПН. В исследование были включены больные в возрасте 18–70 лет, находящиеся на амбулаторном лечении, длительность ДПН у которых не превышала двух лет. У 20 пациентов из 40 применялся БТ в дозе 400 мг/сут. Пациенты обследовались исходно и каждый 3–й день после начала терапии. Симптомы невропатии оценивались с помощью шкал невропатии и вибрационной чувствительности, а также субъективной оценки состояния больным и врачом. У больных изучались двигательная функция (без ухудшения, незначительный паралич, значительный паралич или атрофия) и сенсорная функция (реакция на легкое прикосновение, различие прикосновений острым и тупым предметом, узнавание чисел, написанных на коже). Интенсивность боли выражалась следующими градациями: отсутствие жалоб, терпимая боль, гипер– и дизестезия, пронзающая боль, «жгучая стопа». Мышечные рефлексы включали: бицепс, коленные рефлексы и ахиллова сухожилия. Тест с координацией движения проводился с использованием пальценосовой и коленно–пяточной пробы, а также оценки походки. Отсутствие ухудшений оценивалось как 0 баллов, полное ухудшение – как 10 баллов. Порог вибрационной чувствительности измеряли на руках (прикосновение к указательному пальцу, тыльной стороне второй метакарпальной кости, середине лучевой кости) и ногах (прикосновение к большому пальцу, тыльной стороне первой метатарзальной кости, середине большеберцовой кости) с помощью известной шкалы калиброванного камертона. Лабораторные тесты, включая определение гликозилированного гемоглобина, щелочной фосфатазы, холестерина, триглицеридов и креатинина, проводили до начала исследования и каждый 3–й день в течение трех недель. Обе группы были сопоставимы по полу, возрасту, массе тела, гликемическому профилю.

Согласно шкале невропатии, в группе активного лечения было отмечено статистически достоверное (p = 0,0287) улучшение по сравнению с группой, получавшей плацебо. Наиболее заметным было уменьшение жалоб на боль (p = 0,0414). Субъективное улучшение также чаще отмечали пациенты, получавшие БТ (p = 0,052). В ходе РКИ не зарегистрировано ни одной побочной реакции, связанной с БТ. На фоне терапии уровни гликозилированного гемоглобина незначительно уменьшались в группе активного лечения и плацебо и статистически достоверных различий между группами не отмечалось. Результаты исследования BEDIP согласуются с данными двух предшествующих РКИ и подтверждают положительный эффект БТ у пациентов с ДПН.

Лечение АПН

Клиническая эффективность БТ при лечении АПН продемонстрирована в нескольких клинических исследованиях.

В двух двойных слепых РКИ [45, 46] сравнивали терапевтический эффект и переносимость различных пероральных комбинаций витаминов группы В и их сочетаний с фолиевой кислотой, а также препарата нуклеотидов цитидина и уридина у пациентов с АПН. В рамках первого РКИ [45] 303 больных в течение трех недель получали внутрь одну из следующих комбинаций: тиамин и пиридоксин, БТ и пиридоксин, цитидин и уридин. В другом исследовании [46], включавшем 325 пациентов, оценивали течение АПН на фоне применения комплексов витаминов B1, B2, B6 и B12 с добавлением фолиевой кислоты или без нее в сравнении с плацебо.

У всех пациентов, получавших активные препараты, отмечалось уменьшение болевого синдрома, улучшение чувствительности и рефлексов. В ходе указанных РКИ не выявлено клинически значимых различий в эффективности исследованных комбинаций.

В многоцентровом двойном слепом РКИ BAP I [47] проводилось сравнение эффективности БТ и комбинаций БТ с пиридоксином и цианокобаламином в амбулаторных условиях у 84 пациентов с тяжелой АПН. В течение 8 недель у больных, получавших БТ, значительно улучшились вибрационная чувствительность, двигательные функции, уменьшились все симптомы полиневропатии, достоверно снизилась интенсивность боли и улучшилась координация. Побочных реакций на БТ не выявлено.

Терапевтическая эффективность

6–недельного курса БТ также рассматривалась в открытом проспективном исследовании [48]. Изменения болевого синдрома и других сенсорных расстройств, вегетативных и двигательных нарушений на фоне приема БТ были изучены у 14 мужчин, страдающих хроническим алкоголизмом II–III стадии (алкогольный анамнез в среднем около 20 лет) с клиническими проявлениями АПН. Оценка интенсивности боли и степени вегетативных нарушений производилась с помощью визуальной аналоговой шкалы, Мак–Гилловского болевого опросника, анкеты для выявления вегетативных нарушений, анкеты автономной невропатии, измерения скорости проведения возбуждения по чувствительным и двигательным нервам верхних и нижних конечностей, Н–рефлекса и F–волны, исследования длиннолатентных рефлексов и психологического тестирования. Обследование проводилось в начале и конце 6–недельной терапии БТ. Препарат назначался в суточной дозе 450 мг в течение 2 недель и далее по 300 мг/сут в течение 4 недель. На фоне лечения уменьшились болевой синдром, другие сенсорные, вегетативные и двигательные нарушения. Отмечалось достоверное повышение скорости проведения возбуждения по отдельным нервам.

Тиамин более 50 лет применяется для лечения синдрома Вернике–Корсакова, являясь жизненно–важным препаратом при данном состоянии [5]. Однако при обычном осмотре пациента своевременное выявление ЭВ не всегда возможно. В двойное слепое РКИ по оценке терапевтического эффекта тиамина при лечении алкоголизма без клинической триады острого синдрома Вернике–Корсакова были включены 107 больных алкоголизмом, получавших детоксикационную терапию [49]. Отмечено дозозависимое влияние тиамина на функцию памяти у больных алкоголизмом. Данное исследование доказало важность использования тиамина для предотвращения синдрома Вернике–Корсакова. Однако в связи с методологическими погрешностями результаты этого РКИ сочтены недостаточными для определения эффективной дозы, частоты, пути введения и продолжительности назначения тиамина для профилактики и лечения субклинической ЭВ при алкоголизме [50].

В клинических руководствах и обзорах по лечению алкоголизма рекомендуется назначение тиамина парентерально или внутрь для предупреждения или лечения алкогольной энцефалопатии [5, 51]. Также при данной патологии может быть рациональным использование БТ, однако в базе данных MEDLINE нам не удалось найти ссылок на клинические исследования по применению БТ при алкогольном поражении мозга.

Выбор дозы и пути введения

Дозы и пути введения тиамина и БТ зависят от диагноза и клинической ситуации.

По данным РКИ при лечении ДПН, наиболее значимый результат был получен при назначении БТ в суточной дозе 320–400 мг [43–44]. Это коррелирует с дозами БТ (300–450 мг) при лечении АПН [48]. Продолжительность терапии в РКИ (3–6 недель) была одинакова для обоих указанных состояний.

Единого мнения относительно дозы, частоты, пути введения и продолжительности назначения тиамина для профилактики и лечения синдрома Вернике–Корсакова при алкоголизме не существует [52]. Больным, у которых отсутствовали нарушения питания в анамнезе, получающим сбалансированную диету, и при отсутствии симптомов ЭВ или АПН возможно назначение БТ внутрь по 100 мг 3 раза в день. Развитие ЭВ требует быстрого создания высоких плазменных и внутриклеточных концентраций тиамина, который, следовательно, должен быть назначен парентерально. Доза тиамина для лечения ЭВ должна составлять не менее 500 мг 1–2 раза в сутки, парентеральное введение препарата обычно продолжается 3–5 дней. Данные рекомендации основаны на результатах неконтролируемых исследований и эмпирической клинической практике [5]. Представляется перспективным использование БТ для профилактики и лечения ЭВ, т. к. он превосходит водорастворимый тиамин по биодоступности и способен быстро создавать высокие внутриклеточные концентрации тиамина.

Заключение

Метаболические неврологические расстройства зачастую связаны с дефицитом тиамина, поэтому бенфотиамин (мильгамма драже, бенфогамма) широко используется в неврологической практике. Благодаря своим фармакокинетическим особенностям БТ признан лучшим производным тиамина для пероральной терапии. Доказана клиническая эффективность БТ в лечении ДПН и АПН. Существующие на сегодняшний день данные показывают, что для предупреждения алкогольной энцефалопатии лечение необходимо начинать с парентерального введения тиамина. Представляется перспективным дальнейшее пероральное применение бенфотиамина (бенфогамма).