Применение Келикса в онкологической практике


Д.А. Шубина, И.П. Ганьшина

Рассматриваются перспективы применения Келикса (пегилированного липосомального доксорубицина) при различных онкологических заболеваниях. Подчеркивается низкая системная токсичность Келикса по сравнению с обычным доксорубицином (в первую очередь с точки зрения кардиотоксичности), что существенно повышает его безопасность, расширяя возможности клинического использования. Представлены результаты применения Келикса при раке молочной железы, в т. ч. в комбинациях с циклофосфаном, таксанами, трастузумабом, винорелбином и гемцитабином, а также при раке яичников. Обсуждает место Келикса в лечении рака яичников и других гинекологических опухолей.

Антрациклины, в частности доксорубицин, получили широкое распространение и применение в клинической онкологии. Являясь базовым препаратом для многих высокоэффективных комбинаций, доксорубицин по–прежнему остается стандартом для сравнения эффективности и безопасности новых лекарственных препаратов. Однако его применение сопряжено с развитием побочных эффектов, в некоторых случаях требующих редукции доз или отмены препарата. Основная проблема, связанная с длительным применением доксорубицина и являющаяся абсолютным показанием к его отмене, – это кумулятивная кардиотоксичность.

Келикс (Доксил, пегилированный липосомальный доксорубицин) представляет собой содержащие доксорубицин липосомы, к поверхности которых присоединены молекулы полиэтиленгликоля (ПЭГ). ПЭГ создает защитную оболочку, которая уменьшает возможность взаимодействия липосомальной мембраны и компонентов плазмы, а также предотвращает захват липосом клетками ретикулоэндотелиальной системы, что позволяет увеличивать период полувыведения Келикса до 72 часов (для доксорубицина – 10 минут [1]). В ткани опухоли происходят распад липосомальной оболочки и высвобождение доксорубицина. Такая фармакокинетика обеспечивает низкую системную токсичность Келикса, в т. ч. в отношении кардиомиоцитов.

По результатам исследований I фазы рекомендованная доза Келикса составляет 50 мг/м2 каждые 3 недели или 60 мг/м2 каждые 4 недели. Дозолимитирующей токсичностью было развитие мукозитов III–IV степени и ладонно–подошвенного синдрома IV степени [2]. Значимой кардиологической токсичности Келикса в этих исследованиях отмечено не было.

Применение при раке молочной железы

В настоящее время доксорубицин занимает прочные позиции в лечении как метастатического рака молочной железы (РМЖ), так и ранних стадий РМЖ в адъювантном режиме. Кардиотоксичность является лимитирующим фактором применения доксорубицина при метастатическом РМЖ, в связи с чем его общая доза при этой форме рака ограничивается 450–500 мг/м2.

Кардиотоксичность становится важной проблемой при наличии в анамнезе адъювантного применения доксорубицина, т. к. повторное назначение антрациклинов при рецидиве быстро приводит к достижению кумулятивной дозы. Особую группу представляют больные РМЖ с гиперэкспрессией HER–2, у которых применение доксорубицина в комбинации с трастузумабом сопровождается значительным увеличением риска развития кардиотоксичности.

Монотерапия диссеминированного РМЖ

В рандомизированном исследовании III фазы изучались эффективность и безопасность монотерапии Келиксом в сравнении с монотерапией доксорубицином в 1–й линии терапии диссеминированного РМЖ.

В исследовании участвовали 509 женщин с метастатическим РМЖ, ранее не получавших химиотерапию по поводу диссеминированной болезни [2]. Критерием включения в исследование было наличие удовлетворительной функции сердца: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) в пределах нормы. После рандомизации одна группа больных получала Келикс 50 мг/м2 каждые 4 недели, другая – доксорубицин в дозе 60 мг/м2 каждые 3 недели. Результаты исследования приведены в табл. 1.

Эффективность Келикса была сопоставима с эффективностью доксорубицина. В то же время частота развития побочных эффектов у больных, получавших Келикс, была значительно ниже: алопеция – 20 против 66 %, тошнота – 37 против 53 %, рвота – 19 против 31 %, нейтропения – 4 против 10 %. Ладонно–подошвенный синдром – побочный эффект, специфичный для Келикса, отмечался в 48 % случаев, однако его IV степень не регистрировалась ни у одной больной, а III степень – только у 17 % пациенток.

Важно подчеркнуть, что по сравнению с применением доксорубицина лечение Келиксом ассоциировалось со значительно более низкой частотой развития кардиотоксичности (снижение ФВЛЖ на ≥ 20 % от исходного уровня с развитием симптомов сердечной недостаточности или с ее бессимптомным течением) (табл. 2).

Частота развития кардиотоксичности была значительно выше среди больных, получавших доксорубицин (18,8 %), по сравнению с получавшими Келикс (3,9 %), причем у многих больных из группы доксорубицина имелись клинические проявления сердечной недостаточности. У всех пациентов, получавших Келикс, кардиотоксичность проявлялась лишь бессимптомным снижением ФВЛЖ.

В другом рандомизированном исследовании III фазы изучалась эффективность Келикса в качестве 2–3–й линии химиотерапии диссеминированного РМЖ, резистентного к таксанам [3] и антрациклинам. Целью исследования было определение не только непосредственной эффективности, но и времени до прогрессирования. При этом 301 больная была рандомизирована в группу Келикса – 50 мг/м2 каждые 4 недели, или группу сравнения, получавшую винорелбин 30 мг/м2 еженедельно либо митомицин 10 мг/м2 в 1–й и 28–й дни + винбластин 5 мг/м2 в 1–й, 14–й, 28–й и 42–й дни в первые 2 цикла терапии (продолжительность – 56 дней). С третьего цикла митомицин назначался в дозе 10 мг/м2 в 1–й день, а винбластин в дозе 5 мг/м2 в 1–й и 21–й дни.

Время до прогрессирования у больных группы Келикса составило 2,9 месяца, в группе сравнения – 2,5 месяца. При дополнительном анализе обнаружено, что у больных, не получавших ранее антрациклины, время до прогрессирования в группе Келикса увеличилось в 2,5 раза (5,8 против 2,1 месяца). Медиана общей выживаемости составила 10,4 месяца в группе Келикса против 9 месяцев в группе сравнения.

Таким образом, проведенные исследования продемонстрировали активность Келикса при использовании в качестве монотерапии метастатического РМЖ. Это послужило основанием для изучения его в комбинациях с другими цитостатическими препаратами.

Комбинация с циклофосфаном

Доксорубицин в комбинации с циклофосфаном – один из основных эффективных режимов химиотерапии, применяемых при РМЖ в неоадъювантном, адъювантном и лечебном режимах. Поэтому было логичным изучить эффективность комбинации Келикса с циклофосфамидом при этом заболевании. Данный режим оценивался в исследовании II фазы у 73 больных диссеминированным РМЖ в качестве 1–й линии лечения [4]. Отметим, что 94 % женщин ранее получали антрациклины (доксорубицин, эпирубицин) в адъювантном режиме. Медиана времени после окончания адъювантной химиотерапии составила 4,4 года. Использовался следующий режим лечения: Келикс 35 мг/м2 + циклофосфамид 600 мг/м2 каждые 3 недели. Общая эффективность составила 38 % (4 % – полная ремиссия, 34 % – частичная). Еще у 32 % больных регистрировалась длительная стабилизация заболевания. Медиана времени до прогрессирования составила 7,8 месяца. Проявлениями токсичности были нейтропения III–IV степени (7,5 %), бессимптомное снижение ФВЛЖ более чем на 10 % по сравнению с исходным уровнем (9 %), ладонно–подошвенный синдром (6 %). Очевидно, что данная комбинация обладает высокой эффективностью и позволяет вернуться к применению антрациклинов, не подвергая больного высокому риску возникновения кардиотоксичности.

Комбинации с таксанами

Проведено большое количество пилотных исследований, продемонстрировавших высокую эффективность комбинации Келикса с таксанами (табл. 3).

В зависимости от линии лечения общий эффект составил от 40 % (для 2–3–й линии) до 75 % в 1–й линии.

В результате проведенных исследований отмечено, что применение паклитаксела в режиме 1 раз в 3 недели приводит к увеличению частоты ладонно–подошвенного синдрома III–IV степени. Так, в исследованиях Rigatos и соавт. [15] и Vorobiof и соавт. [16] в случае терапии паклитакселом 175 мг/м2 и Келиксом 30 мг/м2 каждые 3 недели более половины пациентов были вынуждены прекращать лечение в связи с развитием этого побочного эффекта. В то же время применение Келикса в режиме 30 мг/м2 в 1–й день с паклитакселом 70 мг/м2 в 1–й, 8–й и 15–й дни 4–недельного цикла не приводило к развитию III–IV степени токсичности при равной эффективности [16]. Возможно, что повышение частоты развития ладонно–подошвенного синдрома при комбинации Келикса с таксанами связано с изменением его фармакокинетики. Это предположение требует дальнейшего изучения.

Таким образом, комбинация Келикса с таксанами является высокоэффективной в 1–й линии лечения диссеминированного РМЖ и позволяет уменьшать риск развития кардиотоксичности, особенно в группе пациентов, которые получали антрациклины в адъювантном лечении.

Комбинация с трастузумабом при РМЖ с гиперэкспрессией HER–2

Как было сказано выше, особый раздел терапии РМЖ представляет собой лечение опухолей с гиперэкспрессией HER–2. Дело в том, что стандартом терапии больных РМЖ с гиперэкспрессией HER–2 является использование трастузумаба, который в монотерапии обладает незначительной кардиотоксичностью (2,6 %), но в комбинации с антрациклинами (доксорубицином, эпирубицином) увеличивает риск развития кардиотоксичности до 28 %.

Проведено рандомизированное многоцентровое исследование III фазы (HO648гамма), в котором у пациенток с метастатическим РМЖ в 1–й линии лечения сравнивалась эффективность комбинированной химиотерапии с включением трастузумаба и одной химиотерапии [17]. Больным (HER–23+ или HER–22+), не получавшим антрациклины в адъювантном режиме, назначали доксорубицин 60 мг/м2 + циклофосфамид 600 мг/м2 в комбинации с трастузумабом или без него. Результаты исследования представлены в табл. 4.

Добавление трастузумаба к доксорубицину и циклофосфамиду не только обеспечило повышение частоты лечебного эффекта (56 против 42 %), но и обозначило проблему кардиотоксичности при использовании такой комбинации. Сердечная недостаточность выявлена у 26–28 % пациенток, получавших трастузумаб в комбинации с доксорубицином/циклофосфамидом, что достоверно превышало ее частоту в группе одной химиотерапии (6–9 %).

Многофакторный анализ показал, что к независимым факторам риска сердечной недостаточности относились:

  • предшествующая терапия антрациклинами;
  • одновременное использование трастузумаба и доксорубицина;
  • пожилой возраст;
  • традиционные кардиальные факторы риска по NYHA.

Таким образом, с учетом повышенного риска развития кардиотоксичности применение комбинации трастузумаб + доксорубицин не рекомендуется. Поэтому поиск и разработка новых антрациклиновых препаратов, не увеличивающих риск развития кардиотоксичности, представляют огромный интерес.

В исследовании II фазы показано, что Келикс в дозе 50 мг/м2, назначавшийся каждые 4 недели в комбинации с трастузумабом в еженедельном режиме, был эффективен в качестве 1–й линии лечения у больных метастатическим РМЖ с гиперэкспрессией HER–2 [18]. Общий эффект составил 55 % среди всех пациенток и 65 % у больных, не получавших ранее антрациклины. Кардиотоксичность, отмеченная у 10 % пациенток (3/30), при назначении комбинации Келикса с трастузумабом проявлялась только бессимптомным снижением ФВЛЖ.

ECOG Е3198 [19] – первое рандомизированное исследование II фазы по изучению безопасности комбинации доцетаксела и Келикса ± трастузумаб. Пациентки с метастатическим РМЖ получали Келикс 30 мг/м2 и доцетаксел 60 мг/м2 каждые 3 недели. В группе больных с гиперэкспрессией HER–2 дополнительно назначали трастузумаб. Ни у одной из больных не зарегистрировано симптомов сердечной недостаточности. В 13 % случаев (у 3 из 23 пациенток) в группе Келикс + доцетаксел и в 10 % случаев (у 3 из 29 пациенток) в группе Келикс + доцетаксел + трастузумаб отмечено бессимптомное снижение ФВЛЖ. Общая эффективность в группе Келикс + доцетаксел + трастузумаб составила 45 %, медиана времени до прогрессирования – 13,1 месяца.

В другом рандомизированном исследовании [20] у больных метастатическим РМЖ HER–2+ изучалась комбинация Келикса 35 мг/м2, трастузумаба 6 мг/кг (стартовая доза – 8 мг/кг) и паклитаксела 175 мг/м2 в качестве 1–й линии лечения. На сегодняшний день в исследование включены 19 пациенток. Общий ответ на лечение составил 71 % (ПР – 41 %, ЧР – 30 %), длительная стабилизация заболевания наблюдалась у 29 % больных. Основной причиной редукции дозы Келикса (шесть пациенток) было развитие ладонно–подошвенного синдрома III–IV степени.

Комбинация с винорелбином

Доклинические исследования показали, что Келикс в комбинации с винорелбином обладает синергическим эффектом, особенно при введении винорелбина до инфузии Келикса. В ряде клинических исследований винорелбин в комбинации с Келиксом продемонстрировал высокую эффективность при РМЖ, сопоставимую с таковой комбинации Келикса с таксанами, но со значительно меньшей токсичностью. Результаты исследований представлены в табл. 5.

Комбинация с гемцитабином

Во II фазе клинических исследований у 30 больных, резистентных к режимам антрациклины ± таксаны, изучалась комбинация Келикса с гемцитабином в качестве 2–й линии лечения метастатического РМЖ [26]. Келикс применялся в дозе 25 мг/м2, гемцитабин – 1000 мг/м2 в 1–й и 8–й дни каждые 3 недели. Непосредственный эффект (частичная ремиссия) отмечен у 45 % (13/29) больных, еще у 38 % (1½9) наблюдалась длительная стабилизация болезни. Режим оказался малотоксичным, кардиотоксичности не отмечено. Медиана длительности эффекта (среди ответивших на лечение) на момент анализа составляла 7 месяцев.

Таким образом, на основании имеющихся данных можно с уверенностью утверждать, что Келикс является альтернативой доксорубицину для больных с высоким риском развития кардиотоксичности.

Применение при раке яичников

При раке яичников (РЯ) стандартом 1–й линии лечения являются платиносодержащие режимы химиотерапии. В зависимости от эффективности и длительности ответа на 1–ю линию терапии все больные РЯ делятся на группы: платинорезистентные (прогрессирование заболевания возникает в течение 6 месяцев после окончания 1–й линии), потенциально чувствительные к платине (рецидив развивается через 6–12 месяцев) и платиночувствительные (длительность ответа на лечение превышает 12 месяцев). Проведенные исследования показали, что эффективность 2–й линии лечения возрастает по мере увеличения длительности бесплатинового интервала (до 77 % при интервале > 2 лет). Выбор препарата для проведения 2–й линии лечения обычно основывается на чувствительности к терапии 1–й линии. Платиночувствительным пациенткам в качестве 2–й линии терапии повторно назначаются препараты платины, платинорезистентным – режимы химиотерапии, не имеющие перекрестной резистентности с препаратами платины (Келикс, топотекан, гемцитабин, этопозид, доцетаксел, винорелбин, доксорубицин). Эффективность указанных лекарственных средств представлена в табл. 6.

Из нее следует, что частота эффекта при проведении 2–й линии терапии указанными препаратами у платинорезистентных больных РЯ не превышает 27 %. Ведется активный поиск лекарств, способных повысить эффективность проводимого лечения при сохранении удовлетворительного качества жизни больных.

В двух исследованиях II фазы оценивались эффективность и безопасность Келикса у больных с рецидивом РЯ [33, 34]. В первое из них включены 35 пациенток, 29 из которых имели рефрактерность к препаратам платины. В обоих исследованиях больные получали Келикс в дозе 50 мг/м2 каждые 3 или 4 недели. Частота общего ответа составила 17 % в первом исследовании и 26 % – во втором, медиана времени до прогрессирования – 5 и 6 месяцев соответственно.

В рандомизированном исследовании III фазы сравнивалась эффективность Келикса 50 мг/м2 каждые 4 недели и паклитаксела 175 мг/м2 каждые 3 недели у 214 больных с рецидивом РЯ, которые в 1–й линии лечения получали химиотерапию с включением препаратов платины (но не таксаны) [35]. Эффективность терапии была сопоставимой: медиана времени до прогрессирования при применении Келикса и паклитаксела составила 21,7 и 22,4 месяца соответственно (р = 0,15), общая эффективность – 17,8 и 22,4 % (р = 0,34), медиана общей выживаемости – 11,2 и 13 месяцев (р = 0,44).

В другом рандомизированном исследовании III фазы изучалась эффективность Келикса в сравнении с топотеканом [36]. В него для проведения 2–й линии лечения включены 474 пациентки с диссеминированным РЯ. Более половины больных (54 %) имели платинорефрактерное или платинорезистентное заболевание. У 97 из 474 (20 %) пациенток бесплатиновый интервал составил более 12 месяцев, у 25 % находился в пределах от 6 до 12 месяцев. Все больные были рандомизированы в две группы: 239 пациенток (54,5 % платинорефрактерных или платинорезистентных) получали Келикс 50 мг/м2 каждые 4 недели, 235 (53,2 % платинорефрактерных или платинорезистентных) – топотекан 1,5 мг/м2 в течение 5 дней каждые 3 недели.

Медиана общей выживаемости в группе топотекана составила 14,2 месяца, в группе Келикса – 15,9 месяца. У платиночувствительных пациентов, у которых бесплатиновый интервал превышал 6 месяцев, медиана общей выживаемости в группе Келикса составила 27 месяцев, в группе топотекана – 17,5 месяца (p = 0,017). Из группы платиночувствительных больных авторами выделена подгруппа пациенток с потенциальной чувствительностью к платине: возникновение рецидива в период от 6 до 12 месяцев. В этой подгруппе Келикс был достоверно эффективнее топотекана по показателю общей выживаемости (р = 0,021) (см. рисунок).

У платинорефрактерных больных статистически значимых различий в общей выживаемости при применении Келикса и топотекана отмечено не было. Побочные эффекты III–IV степени (а именно гематологическая токсичность) при назначении Келикса отмечались достоверно реже (p < 0,001). Результаты этого исследования позволили группе американских экспертов рассматривать Келикс как неплатиновый препарат первого выбора для лечения больных с рецидивом РЯ [37].

Эффективность комбинации Келикса с гемцитабином была изучена у 82 больных с рецидивирующим РЯ, получавших в 1–й линии химиотерапию с включением препаратов платины и паклитаксела [38]. Общая эффективность режима (полные и частичные ремиссии) составила 32 %, еще у 47,5 % больных отмечена длительная стабилизация заболевания. Медиана времени до прогрессирования составила 7 месяцев, медиана общей выживаемости – 7,8 месяца. На основании результатов проведенных исследований Келикс рекомендован к применению в качестве 2–й линии лечения у больных РЯ, рефрактерных к платиносодержащим режимам.

Продолжается изучение эффективности при рецидивах РЯ комбинации Келикса с другими активными цитостатическими препаратами. В исследовании Ferrero и соавт. [39] оценивалась эффективность применения Келикса 30 мг/м2 в комбинации с карбоплатином AUC5 у 105 платиночувствительных больных. Общая эффективность комбинации составила 63 % при медиане времени до прогрессирования 9,4 месяца и медиане общей выживаемости – 31,1 месяца.

Роль Келикса в 1–й линии терапии РЯ пока не определена. С целью оценки необходимости применения Келикса в таком режиме начато международное исследование GOG–182 [40], в которое планируется включить 3400–4000 пациенток. В качестве терапии 1–й линии больные получают один из пяти комбинированных режимов, включая схему карбоплатин + паклитаксел + Келикс.

Кроме того, проводится изучение возможностей использования Келикса (внутривенное, внутрибрюшинное введение) в качестве терапии 1–й линии у больных с III стадией РЯ (исследование SWOG 9912, II фаза).

Увеличение общей выживаемости, удобный режим введения и благоприятный профиль токсичности позволяют рассматривать Келикс как препарат выбора для платиночувствительных больных с рецидивами РЯ.

Исследований по прямому сравнению препаратов платины и Келикса при РЯ до настоящего времени не проводилось. Для решения вопроса о возможных преимуществах Келикса перед ними в 1–й линии лечения РЯ необходимо проведение рандомизированных испытаний.

Применение при других опухолях

В настоящее время проводятся исследования эффективности Келикса у больных с другими гинекологическими опухолями.

Так, Verschraegen и соавт. [41] изучали эффективность и безопасность Келикса в сочетании с карбоплатином у 37 больных с рецидивом плоскоклеточного рака шейки матки. Общая эффективность комбинации составила 38 %.

Во II фазе исследования, проведенного Muggia и соавт. [42], оценивались эффективность и безопасность использования Келикса у 46 пациенток с метастатическим раком эндометрия во 2–й линии лечения (70 % больных получали традиционный доксорубицин). Общая частота ответа была сопоставима с имеющимися данными и составила 9,5 %.

Проведено исследование активности комбинации Келикса с карбоплатином при метастатическом или рецидивном раке эндометрия, в котором участвовали 42 пациентки [43]. Келикс применялся в дозе 40 мг/м2, карбоплатин – AUC5 каждые 4 недели. Эффективность комбинации составила 57,5 % (полные ремиссии – 7,5 %, частичные – 50 %).

На Конгрессе ASCO–2006 представлены результаты II фазы исследования по применению Келикса в комбинации с карбоплатином у больных со злокачественными опухолями женской репродуктивной системы (67 больных с рецидивом РЯ, 11 – саркомой матки, 31 – раком эндометрия, 31 – раком шейки матки и влагалища) [44]. Келикс применен в дозе 40 мг/м2, карбоплатин – AUC6 каждые 4 недели. Эффективность лечения оценена у 87 из 140 больных. Общая эффективность составила 56 % при рецидиве РЯ, 43 % – при саркоме матки, 44 % – при раке эндометрия, 14 % – при раке шейки матки и влагалища. Из приведенных данных следует, что Келикс в комбинации с карбоплатином обладает высокой эффективностью при рецидиве РЯ, саркомах матки, раке эндометрия и ограниченной эффективностью – при раке влагалища и шейки матки.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что изучение Келикса в качестве средства терапии больных со злокачественными гинекологическими новообразованиями, такими как рак эндометрия и рак шейки матки, следует продолжить. С 2004 г. ведутся исследования по изучению возможностей применения Келикса при мягкотканных саркомах в комбинации с паклитакселом [45] (общая эффективность – 16 %, медиана времени до прогрессирования – 5,7 месяца) и бевацизумабом [46].

Следует отметить, что основным побочным эффектом, лимитирующим применение Келикса, является развитие ладонно–подошвенного синдрома (кумулятивная токсичность). Для его предупреждения и лечения применяют пиридоксин (витамин В6>) в дозе 50–150 мг/сут, увеличивают интервалы между введениями препарата, проводят коррекцию доз. Проведение профилактических мероприятий позволяет проводить лечение Келиксом без развития клинически значимого ладонно–подошвенного синдрома.

В настоящее время зарегистрировано два показания к применению Келикса:

  1. Метастатический РМЖ при наличии показаний к терапии антрациклинами, в т. ч. в случае повышенного риска кардиологических осложнений и неэффективности терапии таксанами.
  2. Распространенный РЯ при неэффективности химиотерапии препаратами платины.



Литература






  1. Symon Z, Peyser A, Tzemach D. Selective delivery of doxorubicin to patients with breast carcinoma metastases by stealth liposomes. Cancer 1999;86:72–78.

  2. O'Brein ME, Wigler N, Inbar M, et al. Reduced cardiotoxicity and comparable efficacy in a phase III trial of pegylated liposomal doxorubicin versus conventional doxorubicin for first line treatment of metastatic breast cancer, Ann Oncol 2004;15:440–49.

  3. Keller AM, et al. Randomized phase III trial of pegylated liposomal doxorubicin versus vinorelbine or mytomycin C plus vinblastin in women with taxane-refractory advanced breast cancer. J Clin Oncol 2004;22(19):3893–901.

  4. Vandenberg TA, Trudeau M, Provencher L. Pegylated liposomal doxorubicin (PLD) with cyclophosphamide (C) as 1st-line chemotherapy for metastatic breast cancer (MBC) patients previously treated with adjuvant anthracyclines. ASCO 2006. Abstr. 10627.

  5. Moore MR, Srinivasian J, et al. Phase III randomized trial of doxorubicine plus paclitaxel (AT) versus doxorubicine HCI liposposome injection plus paclitaxel (DT) in metastatic breast cancer. ASCO 1998. Abstr. 614.

  6. Chodkiewicz C, Wasserheit C. Doxil and docetaxel: Pharmacokinetic results at the recommended phase II dose. ASCO 2000;19:825а.

  7. Jones V, Finucane D, et al. Phase II study of weekly paclitaxel and liposomal doxorubicin in patients with localy advanced and mestatic breast cancer. ASCO 2000;19:116а.

  8. Schwonzen M, Kurbacher CM, et al. Weekly paclitaxel and liposomal doxorubicin in the treatment of metastatic breast cancer. Anticancer Drugs 2000;11:681–85.

  9. Sparano JA, Malik U, Rajdev L, et al. Phase I study of liposomal doxorubicin and docetaxel in advanced breast cancer. J Clin Oncol 2001;19:3117–25.

  10. Woll PJ, Carmichael J, Calvert AH, et al. Doxil plus paclitaxel in patients with metastatic breast cancer: update of phase II efficacy and safety study. ASCO 2001;20:67b.

  11. Gasparini G, Morabito A, Fanelli M, et al. Phase I- II study of liposomal doxorubicin and docetaxel as first-line treatment in in patients with metastatic breast cancer. ASCO 2002;21:54b.

  12. Gogas H, Papadimitriou C, Calofonos HP, et al. Neoadjuvant chemotherapy with a combination of liposomal doxorubicin and paclitaxel in localy advanced breast cancer. Ann Oncol 2002;13: 1737–42.

  13. Alexopoulos A, et al. Phase I-II study of liposomal doxorubicin and docetaxel as first-line treatment in in patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol 2004;15:891–95.

  14. Rigatos SK, et al. Paclitaxel and liposomal doxorubicin in patients with mestatic breast cancer. Phase II study. Oncol Rep 2003;10: 1817–79.

  15. Fulfaro F, et al. Weekly paclitaxel and liposomal doxorubicin as a first-line treatment of metastatic breast cancer. ASCO 2004;23:52 (abstr 704).

  16. Vorobiof DA, Rapoport BL, et al. First line therapy with paclitaxel (Taxol) and pegylated liposomal doxorubicin (Caelyx) in patients with metastatic breast cancer: A multicentre phase II study. Breast 2004;13;219–26.

  17. Slamon DJ, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metatstatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001;344:783–92.

  18. Chia SK, Clemons M, Martin LA, et al. Pegylated liposomal doxorubicin and trastuzumab in HER-2 overexpressing metastatic breast cancer: a multicenter phase II trial. J Clin Oncol 2006;24(18): 2773–78.

  19. Wolff AC, Wang M, et al. Cardiac safety and clinical activity of pegylated liposomal doxorubicin and docetaxel with and without trastuzumab as 1st line chemotherapy in HER-2 positive and HER-2-negative metastatic breast cancer. 27th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium 2004, abstr. 3040.

  20. Karabelis A, Kosmas C, Mylonakis N, et al. Paclitaxel (P), pegylated liposomal doxorubicin (PLD) and trastuzumab as 1st-line chemotherapy (chemo) in HER2/neu-positive (+) metastatic breast cancer (MBC). ASCO 2006. Abstr. 10663.

  21. Burstein HJ, Ramirez MJ, et al. Phase II study of pegylated liposomal doxorubicin and vinorelbine in breast cancer. Ann Oncol 1999;10: 1113–16.

  22. Laufman LR, Spiridonidis CH, Jones JJ, et al. A Phase I-II study of pegylated liposomal doxorubicin plus vinorelbine in metastatic breast cancer. ASCO 1998;17:246a.

  23. Gebbia V, Mauceri G, et al. Phase II study of pegylated liposomal doxorubicin plus vinorelbine in metastatic breast cancer. A phase I-II clinical invtstigation. Oncology 2002;63: 23–30.

  24. Martin M, Casado A, et al. Phase II study of pegilated liposomal doxorubicin plus vinorelbine in metastatic breast cancer patients with prior antracycline treatment. ASCO 2002; 21:38b.

  25. Rimassa L, Carnaghi C, et al. Unexpected low efficacy of pegylated liposomal doxorubicin plus vinorelbine in metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2003;77:185–88.

  26. Ghosn M, El Karak F, et al. Gemcitabine and pegylated liposomal doxorubicin as salvage therapy in metastatic breast cancer (MBC). ASCO 2006. Abstr 10645.

  27. Bookman MA, Malmstrom H, et al. Topotecan for the treatment of advanced epithelial ovarian cancer: an ohen-label phase II study in patients treated after prior chemotherapy that contained cisplatin or carboplatin and paclitaxel. J Clin Oncol 1998;16:3345–52.

  28. Gorden A, Fleagle JT, et al. Recurrent epithelial ovarian carcinoma: a randomized phase III study of pegylated liposomal doxorubicin versus topotecan. J Clinl Oncol 2001;19: 3312–22.

  29. Shapiro JD, Millward MJ, et al. Activity of in patients with advanced ovarian carcinoma: responses seen following platinum and paclitaxel. Gynecol Oncol 1996;63:89–93.

  30. Rose PG, Blessing JA, et al. Prolonged oral etoposide as second-line therapy for platinum-resistant and platinum-sensitive ovarian carcinoma: Gynecogic Oncology Group Study. J Clin Oncol 1998;16:405–10.

  31. Rose PG, Blessing JA, et al. A phase II study of docetaxel in paclitaxel-resistant ovarian and peritoneal carcinoma: Gynecogic Oncology Group Study. Gynecol Oncol 2003;88: 130–35.

  32. Bajetta E, Di Leo A, et al. A phase II study of vinorelbin in patients with pretreated advanced ovarian carcinoma: activity in platinum resistant disease. J Clin Oncol 1996;14:2546–51.

  33. Muggia FM, Hainsworth JD, et al. A phase II study of pegylated liposomal doxorubicin in refractory ovarian carcinoma: antitumor activity and toxicity modification by liposomal encapsulation. J Clin Oncol 1997;15:987–93.

  34. Gordon AN, Granai CO, Rose PG, et al. Phase II study of liposomal doxorubicin in plalinum- and paclitaxel-refractory epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol 2000;18:3093–100.

  35. O'Byrne RJ, Bliss P, et al. A phase III study of Doxil/Caelyx versus Paclitaxel in platinum-treated, taxane-na_ve relapsed ovarian cancer. ASCO 2002;21:203a.

  36. Gordon AN, Tonda M, et al. Long-term survival advantage for treated with pegylated liposomal doxorubicin compared with topotecan in a phase 3 randomized study of recurrent and refractory epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2004;95:1–8.

  37. Tate Thigpen J, Aghajanian CA, Alberts DS, et al. Role of pegylated liposomal doxorubicin in ovarian Cancer. Gynecol Oncol 2005; 96: 10–18.

  38. Mirza MR, Lund B. Pegylated liposomal doxorubicin (PLD) and gemcitabine (GEM) in combination in the salvage treatment of epithelial ovarian cancer (OC) – a Danish Gynaecologic Cancer Group (DGC) study. ASCO 2006. Abstr. 5094.

  39. Ferrero JM, Weber B, et al. Carboplatin and pegylated liposomal doxorubicin in patients with advanced ovarian cancer in late (> 6 months) relapse (AOCLR): survival results of GINECO phase II trial. ASCO 2004;23:453.

  40. Copeland LJ, Bookmann M, et al. Clinical trials of newer regimens for treating ovarian cancer: The rationale for Gynecology Oncology Group Protocol GOC 182-ICON5. Gynecol Oncol 2003;90:S1–S7.

  41. Vcrschraegcn CF, Kavanagh JJ, Loycr E, et al. Phase II study of carboplatin and liposomal doxorubicin in patients with recurrent squamous cell carcinoma of the cervix. Cancer 2001;92:2327–33.

  42. Muggia FM, Blessing JA, Sorosky J, Reid GC. Phase II trial of the pegylated liposomal doxorubicin in previously treated metastatic endomctrial cancer: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2002;20: 2360–64.

  43. Lorusso D, Pignata S, et al. A multicentre phase 2 study of carboplatin (C) plus pegylated liposomal doxorubicin (PLD) as first-line chemotherapy for patients (pts) with advanced or recurrent endometrial carcinoma (AEC): The END-1 study of the MITO (Multicentre Italian Trials in Ovarian Cancer) Group. ASCO 2006. Abstr 5041.

  44. Hilpert F, Loibl S, et al. Combination therapy with pegylated liposomal doxorubicin and carboplatin in malignant gynecologic tumors. A prospective multicenter phase II trial of the AGO-OVAR and the AGO Commission Uterus (AGO-K-Ut). ASCO 2006. Abstr. 5095.

  45. Bafaloukos D, et al. Combination of pegylated liposomal doxorubicin and paclitaxel in patients with advanced soft tissue sarcoma: a phase II study of the Hellenic Cooperative Oncology Group. Br J Cancer 2004;91: 1639–44.

  46. Combination of bevacizumab (A) and pegylated-liposomal doxorubicin (PLD) (PLD-A) in sarcoma (SAR). P.A. Haddad, K.M. Skubitz. LSU-Health Science Center, Shreveport, LA; University of Minnesota, Minneapolis.




Бионика Медиа