Современные принципы лечения диссеминированного рака молочной железы (РМЖ) предусматривают индивидуальный подход к выбору терапии с учетом биологических особенностей опухоли. Основной целью лечения является максимальное продление жизни больных и сохранение ее качества при минимальной токсичности терапии. Из всех доступных в настоящее время вариантов лечения, наиболее полно отвечающим данным принципам, по нашему мнению, является эндокринотерапия.

Назначение эндокринотерапии всегда основывается на биологических особенностях опухоли, а именно, наличии позитивных рецепторов эстрогена (РЭ+) и/или прогестерона (РП+), что позволяет отнести данный вид лечения к целевой (таргетной) терапии. Установлено, что эффективность эндокринотерапии при рецепторпозитивных опухолях как минимум не уступает эффективности химиотерапии, а в некоторых случаях даже превышает ее, что обусловлено меньшей чувствительностью некоторых рецепторпозитивных опухолей к химиотерапии. В то же время частота и степень тяжести нежелательных эффектов современной эндокринотерапии несопоставимо ниже, чем при применении химиотерапии.

На сегодняшний день считается доказанным, что для большинства пациентов с рецепторпозитивными опухолями истинной 1–й линией лечения (а зачастую 2–й и 3–й ) должна являться эндокринотерапия, полностью отвечающая представлениям о наиболее адекватном лечении РМЖ. С учетом того что рецепторпозитивные опухоли при РМЖ составляют около 60 %, эндокринотерапию можно считать наиболее распространенным видом целевой терапии.

В настоящее время выбор препаратов для эндокринотерапии достаточно широк (антиэстрогены, ингибиторы ароматазы, аналоги гонадотропин–рилизинг фактора, прогестины и т. д.). Наиболее часто используемыми для эндокринотерапии препаратами на сегодняшний день являются антиэстрогены, различными путями подавляющие активность РЭ+, играющих доминирующую роль в прогрессировании РМЖ. Несмотря на то что накоплен огромный опыт применения различных препаратов этой группы, продолжается активный поиск возможностей преодоления или предотвращения резистентности опухолевых клеток, которая зачастую развивается на фоне лечения. Результаты этого поиска позволили разработать препараты, которые могут использоваться в качестве не только 1–й линии лечения (когда опухоль наиболее чувствительна), но также 2–й и последующих линий (когда сформировалась резистентность к ранее использовавшимся препаратам).

Фульвестрант (Фазлодекс, Astr альфа–Zeneka) представляет собой новый антиэстроген, относящийся к группе SERDs (Selective Estrogen Receptor Down–regulators). В отличие от тамоксифена и других антиэстрогенов Фазлодекс не только связывает и блокирует, но и разрушает рецепторы эстрогенов. Он является “чистым” антагонистом рецепторов, не имеет агонистических эстрогеновых эффектов и, возможно, отдаляет развитие резистентности при его применении. Полученные результаты показали, что применение Фазлодекса позволяет увеличить время до начала химиотерапии и сохранить хорошее качество жизни больных. В исследованиях III фазы выявлено, что в 1–й линии эндокринотерапии у больных с позитивными и неизвестными РЭ и РП Фазлодекс имеет сходную эффективность с тамоксифеном [1]. Очень важным является то обстоятельство, что применение Фазлодекса позволяет в дальнейшем (после прогрессирования) успешно проводить терапию другими антиэстрогенами, в т. ч. и тамоксифеном [2].

Во 2–й линии эндокринотерапии (после прогрессирования на фоне терапии тамоксифеном) Фазлодекс равноэффективен ингибитору ароматазы Аримидексу (анастродолу). Однако в случае достижения эффекта у больных, получавших Фазлодекс, регистрировалось более длительное время до прогрессирования по сравнению с аналогичной группой, лечившейся Аримидексом (р < 0,01) [3].

Проведенные исследования показали хорошую переносимость Фазлодекса. Побочные эффекты имели в основном слабую или умеренную степень выраженности. Наиболее часто отмечались приливы (≈ 20 % больных) и различные диспепсические явления (≈ 40 % больных). Тромбоэмболические осложнения встречались редко (< 5 % больных). Важно отметить, что артралгии возникали значительно реже по сравнению с применением Аримидекса (лишь у 5 % больных). Местные реакции в области инъекции отмечались в основном после первого введения (7 % больных), при последующих введениях частота этого побочного эффекта не превышала 1 %. Способ, режим применения (внутримышечное введение 5 мл готового раствора 1 раз в месяц) и хорошая переносимость Фазлодекса позволяют больным не помнить о лечении ежедневно, как это происходит при приеме таблетированных препаратов.

Фазлодекс был зарегистрирован и одобрен к применению в США (2002), Европе (2003), а с 28 октября 2005 г. – в России. На сегодняшний день Фазлодекс показан для лечения РЭ+ местно–распространенного или метастатического РМЖ у женщин в постменопаузе при прогрессировании во время или после терапии антиэстрогенами.

Позитивные свойства, отличающие Фазлодекс от других антиэстрогенов, дали основание для изучения его эффективности у больных, которым проводилась длительная и безуспешная терапия по поводу РМЖ. Несмотря на то что данные исследований, представленных на Конгрессе ASCO–2006, во многом имели предварительный характер, они заслуживают самого пристального внимания.

Так, в исследовании Bauerschlag D.O. и соавт. Фазлодекс получали 16 больных (15 женщин и 1 мужчина) c РЭ+ раком. Средний возраст больных составлял 54 года, группа была разнородной как по распространенности опухоли, так и по предшествующему лечению. Четырнадцати больным Фазлодекс был назначен как возможный последний вариант эндокринотерапии. Медиана времени до прогрессирования составила 5,7 месяца, причем трое больных продолжали получать Фазлодекс на момент публикации. В анализируемой группе не отмечено нежелательных явлений, характерных для тамоксифена и ингибиторов ароматазы. Таким образом, по данным этого исследования, Фазлодекс оказался хорошо переносимым вариантом эндокринотерапии, что позволило достигнуть у больных, исчерпавших все ранее доступные методы эндокринотерапии, медианы времени до прогрессирования около полугода [4].

В то же время группа исследователей из Нидерландов, проанализировав результаты лечения Фазлодексом у 32 пациенток с метастатическим РМЖ (с июня 2003 по август 2005 г.), которым до этого проводилась длительная и безуспешная терапия, сделала вывод, что не следует назначать Фазлодекс после 3–й и более линий лечения. Однако в данном исследовании имел место ряд методологических недостатков. Эффективность терапии оценивалась, согласно критериям RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid), только у 20 больных, более чем у трети пациенток (12 человек) измеряемые проявления болезни отсутствовали и оценка эффекта производилась при помощи сцинтиграфии скелета и определения уровня онкомаркера СА 15–3. Последний факт наиболее важен в свете феномена пика СА 15–3, который будет рассмотрен ниже. Средний возраст пациенток составил 50 лет (от 20 до 74). Метастазы в кости имелись у 25 (78 % ) больных, метастазы во внутренние органы – у 17 (53 %), метастатическое поражение ЦНС – у 1. Всем больным ранее проводилась эндокринотерапия, и Фазлодекс стал

3–й линией терапии у 26 (81 %) больных, а 4–й линией и более – у 20 (63 %). В качестве предшествующего лечения пациентки получали тамоксифен, нестероидные и стероидные ингибиторы ароматазы (включая препарат I поколения – аминоглутетимид), им осуществляли выключение функции яичников. Кроме того, 20 пациенток (63 %) ранее получали химиотерапию (адьювантно или в качестве лечения метастатического РМЖ), причем 13 (41 %) из них – более двух линий, а 5 (16 %) – более четырех. Суммарно все больные получили 139 инъекций Фазлодекса (в среднем – 4,3; от 1 до 18). В исследовании не зарегистрировано объективных эффектов, за исключением одной пациентки, ранее получавшей тамоксифен, у которой имела место длительная стабилизация на протяжении более 18 месяцев. К сожалению, остается не ясным, кому в этом формально “отрицательном” исследовании проводили лечение на протяжении 6 и более месяцев, т. к. для этого больные должны были иметь как минимум стабилизацию болезни, что по современным критериям считается эффектом. Следует отметить, что Фазлодекс хорошо переносился, не отмечено ни одного случая прекращения терапии в связи с токсичностью [5].

Феномен транзиторного повышения уровня СА 15–3 в самом начале противоопухолевой терапии (т. н. пик) описан при применении как химиопрепаратов, так и тамоксифена. Он, как считают, может являться результатом частичного агонистического эффекта (при применении тамоксифена) или противоопухолевого эффекта (при применении тамоксифена или химиотерапии). Группа исследователей из Великобритании показала, что данный феномен наблюдается и при применении Фазлодекса. В отличие от тамоксифена Фазлодекс не обладает внутренней эстрогенной активностью и за феномен пика при его применении, наиболее вероятно, отвечает второй механизм (противоопухолевый эффект). При ретроспективном анализе течения заболевания у больных, получавших Фазлодекс в стандартном режиме (по 250 мг внутримышечно каждые 28 дней), была выявлена определенная взаимосвязь между наличием пикового повышения СА 15–3 и клиническим ответом на лечение. В исследование были включены 67 пациенток: 41 больная с метастатическим РМЖ и 26 пациенток с местно–распространенным раком. Средний возраст больных составил 72,9 года. У всех пациенток уровень СА 15–3 в крови определяли до начала лечения Фазлодексом, через 1, 3, 6, 9, 12 месяцев лечения и при прогрессировании болезни. Результат оценивался по критериям UICC (Union Internetionale Contre le Cancer). Адекватный контроль над болезнью – полная ремиссия (ПР) + частичная ремиссия (ЧР) + стабилизация ≥ 6 месяцев – был достигнут у 43 (64,2 %) больных, причем у 13 из них регистрировался объективный эффект (ПР + ЧР). Медиана продолжительности эффекта составила 26,6 месяца. Динамика уровня СА 15–3 через месяц применения Фазлодекса была оценена у 33 пациенток (табл. 1), в дальнейшем достигших адекватного контроля над болезнью (ПР + ЧР + стабилизация ≥ 6 месяцев). У 11 из них (33,3 %) отмечено пиковое повышение уровня СА 15–3. Различий в уровне РЭ+ между больными, имевшими и не имевшими пиковый феномен, отмечено не было.

Как следует из представленных данных, феномен пикового повышения СА 15–3 чаще наблюдался у больных метастатическим РМЖ, что может быть объяснено большей опухолевой массой при метастатическом процессе. При этом среди больных метастатическим РМЖ объективный эффект (ПР – 1, ЧР – 4) достигался только у пациенток, имевших пиковое повышение СА 15–3. Среди пациенток, не имевших пикового повышения СА 15–3, максимальным эффектом лечения была стабилизация; ни одного объективного эффекта не отмечено. В то же время у больных, имевших феномен пика, длительность эффекта была меньше, чем у пациенток с наличием такового. Возможным объяснением этого могло быть наличие у них большей опухолевой массы (что косвенно подтверждается преобладанием в данной группе больных с отдаленными метастазами) [6].

Также были предприняты попытки повышения эффективности терапии Фазлодексом за счет использования увеличенной (нагрузочной) дозы препарата на начальных этапах лечения. Moussallem C.D. и соавт. представили данные двухлетнего ретроспективного анализа, включившего 157 пациенток с метастатическим РМЖ. Первая группа (122 женщины) получала лечение Фазлодексом в стандартном режиме (по 250 мг внутримышечно каждые 28 дней), вторая группа (35 женщин) получала нагрузочную дозу (по 500 мг внутримышечно в 1–й, 15–й и 28–й дни, затем по 250 мг внутримышечно каждые 28 дней). В данном исследовании регистрировались: объективный эффект (ПР + ЧР), стабилизация болезни или прогрессирование. Оценивались время до развития эффекта (интервал между первым введением Фазлодекса и регистрацией эффекта) и длительность эффекта. Группы не различались по возрасту, морфологическому типу и степени злокачественности опухоли, HER–2–статусу, РЭ– и РП–статусу, числу и типу ранее проведенных режимов химиотерапии (р > 0,05). Пациентки из 2–й группы имели статистически достоверно больше линий предшествующей эндокринотерапии (р = 0,0159). В среднем больные во 2–й группе получили по 5 введений Фазлодекса (1–18), а в 1–й группе – по 3 (1–25; р = 0,0169). Ответ на лечение был достигнут у 14 % больных в 1–й группе и у 18 % – во 2–й группе. Контроля над болезнью (ПР + ЧР + стабилизация) удалось добиться у 37,7 % больных в 1–й группе и у 38 % – во 2–й. Время до развития эффекта в 1–й группе составило 10 (6–32) недель, во 2–й группе – 8 (4–20) недель. Длительность эффекта также была сопоставима: 15,5 (4–84) и 12 (2–96) недель соответственно. Таким образом, не отмечено статистически достоверных различий между группами. Однако, с учетом того что данное исследование было ретроспективным, в настоящее время проводится проспективное исследование по сравнению стандартного режима терапии Фазлодексом и режима с его нагрузочной дозой [7].

Другой группой препаратов, не обладающих агонистическим эстрогеновым эффектом и также используемых для 1–й и 2–й линий лечения больных метастатическим РМЖ, являются ингибиторы ароматазы. Эти препараты хорошо зарекомендовали себя и широко используются в клинической практике, однако одним из побочных эффектов лечения ими является остеопороз. Отсутствие внутренней эстрогенной активности ингибиторов ароматазы, как считают, является одной из причин данного осложнения. Фазлодекс, являясь истинным антагонистом РЭ, также не обладает агонистическим эстрогеновым действием. Поскольку косвенно оценить развитие остеопороза (особенно на ранних этапах, когда рентгенологические и клинические признаки выражены незначительно) можно по секреции и экскреции маркеров костного метаболизма, интересными представляются результаты исследования этих маркеров у больных в постменопаузе, получавших Фазлодекс.

У 23 пациенток с местно–распространенным и метастатическим РМЖ, получавших Фазлодекс, у которых был достигнут адекватный контроль над болезнью (ПР + ЧР + стабилизация ≥ 6 месяцев), забирались образцы опухолевой ткани и крови до начала лечения, через 3, 6, 9, 12 и 18 месяцев терапии (при условии отсутствия прогрессирования на данном этапе лечения). В сыворотке крови определялся уровень маркеров остеосинтеза PINP (N–концевой пропептид проколлагена I типа), костноспецифической щелочной фосфатазы (кЩФ) и маркера костной резорбции – CTX (C–концевой телопептид). У 5 больных местно–распространенным РМЖ и у 4 пациенток с метастатическим РМЖ на протяжении лечения Фазлодексом изменений уровней маркеров костного метаболизма отмечено не было. Значимых изменений уровней маркеров костного метаболизма не наблюдалось при терапии Фазлодексом и у остальных 14 пациенток с местно–распространенным РМЖ, у которых имела место некоторая динамика этих показателей (табл. 2).

Таким образом, показано, что в отличие от ингибиторов ароматазы даже длительная терапия Фазлодексом не приводит к значимым изменениям уровней маркеров костного метаболизма у больных в постменопаузе. Это может иметь большое значение при применении Фазлодекса в адьювантном режиме и/или у пациенток, уже исходно имеющих дефицит костной ткани (например, остеопороз) [8].

Считается установленным, что развитие и прогрессирование гормонзависимого РМЖ происходит не только при стимуляции РЭ и РП, но и при воздействии на рецепторы других ростовых факторов. Причем некоторые из этих рецепторов выполняют роль альтернативных “путей стимуляции роста опухоли”, что не позволяет достигать желаемого клинического эффекта даже при полной блокаде РЭ и обусловливает резистентность к антиэстрогенам. Одним из механизмов стимуляции опухолевого процесса, обусловливающим резистентность к эдокринотерапии и химиотерапии, является воздействие на рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR). К сегодняшнему дню синтезированы и активно применяются на практике таргетные препараты, блокирующие этот путь развития опухоли, такие как трастузумаб (Герцептин) – антитела к рецепторам эпидермального фактора роста 2–го типа (HER–2), лапатиниб – малые молекулы для блокирования тирозинкиназной части рецепторов HER–1 и HER–2. Однако эти препараты эффективны лишь при наличии экспрессии HER в опухолевую ткань, что встречается не так часто.

Ведется активное изучение препаратов, воздействующих на более широкий спектр рецепторов семейства EGFR. Показано, что определенную роль в запуске механизмов опухолевого прогрессирования и развитии резистентности к антиэстрогенам играет димеризация EGFR, HER–2, HER–3 и HER–4. Поэтому процесс димеризации рецепторов может стать хорошей мишенью для лекарственных средств направленного действия. Ярким представителем этой группы препаратов является пертузумаб, который может быть эффективен у больных, не имеющих гиперэкспрессии одного или нескольких рецепторов эпидермального фактора роста.

Многообещающей представляется комбинация препаратов, нарушающих HER и РЭ пути передачи сигналов, что, может быть, позволит расширить возможности эндокринотерапии за счет преодоления исходной или приобретенной резистентности к антиэстрогенам. В одной из экспериментальных работ клеточные линии РЭ+, HER– (MCF–7, ZR75), а также созданные путем генной инженерии клетки MCF–7/HER–2 и ZR75/HER–2 или тамоксифенрезистентные клетки (MCF–7/TAM) были привиты мышам nude, которым в дальнейшем назначался тамоксифен, Фазлодекс, трастузумаб или пертузумаб. Как показали результаты исследования, рост РЭ+ опухолей с низкой экспрессией HER подавлялся и тамоксифеном, и Фазлодексом, однако последний подавлял пролиферацию HER–опухолей и при резистентности к тамоксифену. Добавление к Фазлодексу пертузумаба приводило к значительному усилению противоопухолевого эффекта (р < 0,001). HER+ опухоли оказались резистентными к тамоксифену, но сохранили чувствительность к Фазлодексу. Добавление трастузумаба к Фазлодексу обеспечило значительное увеличение противоопухолевой активности в отношении данной клеточной линии. Показано, что усиление ингибирующего действия комбинации Фазлодекс + пертузумаб частично реализуется путем изменения фосфориляции РЭ и коактиватора AIB1, блокадой РЭ–индуцированной транскрипции, а частично – за счет изменения положения в ядре р27 и CDK–ингибитора, что приводит к подавлению клеточной пролиферации. Таким образом, проведенные доклинические исследования показали, что пертузумаб усиливает противоопухолевый эффект Фазлодекса путем нарушения сигнальных путей РЭ и HER, что, возможно, позволит преодолеть резистентность к антиэстрогенам [9].

В заключение хотелось бы еще раз отметить, что Фазлодекс уже показал себя как эффективный и безопасный препарат 2–й линии эндокринотерапии рецепторпозитивного метастатического и местно–распространенного РМЖ, а исследования, продолжающиеся в настоящее время, возможно, расширят показания к его применению.