Инсулинорезистентность (ИР; сниженная чувствительность периферических тканей к действию эндогенного инсулина) является одним из основных патогенетических механизмов развития сахарного диабета типа 2 (СД2). ИР встречается и при многих других состояниях (табл. 1).

Наибольшее клиническое значение имеет потеря чувствительности к инсулину мышечной, жировой и печеночной ткани. Предполагают, что в основе ускоренного атерогенеза и высокой летальности от ИБС у больных СД2 также лежит ИР и сопутствующая ей гиперинсулинемия. Понимание механизмов развития ИР, поиск генов, ответственных за развитие этого нарушения, крайне важны для разработки новых подходов к лечению СД2. У больных СД2 имеются генетические дефекты, ответственные за передачу сигнала после соединения инсулина с его рецептором (пострецепторные дефекты). Прежде всего нарушается транслокация переносчика глюкозы ГЛЮТ–4. В этом могут быть повинны генетические дефекты на уровне субстрата рецептора инсулина 1 типа и/или фосфатидилинозитол–3–киназы. При СД2 обнаружена также нарушенная экспрессия других генов, обеспечивающих метаболизм глюкозы и липидов: гена глюкозо–6–фосфатдегидрогеназы, глюкокиназы, липопротеинлипазы, синтазы жирных кислот и некоторых других.

Генетическая предрасположенность к ИР может не реализоваться и не проявиться клинически (в виде метаболического синдрома или СД2) при отсутствии соответствующих факторов – избыточного калорийного питания (особенно на фоне потребления жирной пищи) и низкой физической активности. Эти факторы сами по себе способствуют увеличению абдоминального ожирения, накоплению свободных жирных кислот (СЖК) и, следовательно, усилению имеющейся ИР.

В настоящее время существуют нефармакологические и фармакологические методы коррекции ИР. К нефармакологическим относятся низкокалорийная диета и физические нагрузки – фундамент, на котором базируется лечение всех больных СД2. Вмешательства в образ жизни, касающиеся диеты и физической нагрузки, могут резко увеличивать чувствительность к инсулину у мотивированных больных. Вмешательство в режим питания заключается в первоначальной оценке пациента врачом–диетологом и индивидуальных контрольных визитах к врачу или занятиях в группе (школы по обучению больных СД2).

Цель должна быть скромной и реальной, но все же предусматривать постоянную потерю массы тела, если это необходимо (5–15 % от исходной массы тела). На втором этапе для поддержания сниженной массы тела на достигнутом уровне следует дать установку на соблюдение программы упражнений, желательно аэробных. Чувствительность к инсулину можно увеличить простым введением в распорядок дня регулярной ходьбы в течение 20–30 минут. Программа физических нагрузок должна соответствовать образу жизни больного и его распорядку дня. Оптимальная программа предусматривает занятия больного в группе лечебной физкультуры. Как правило, у тучных больных СД2 монотерапия диетой и физическими нагрузками не может сохранять состояние компенсации углеводного обмена в течение длительного времени, поэтому рекомендуется комбинация немедикаментозных методов лечения с препаратами, устраняющими ИР.

Стратегия оптимального лечения СД2 состоит в нормализации уровней глюкозы в крови за счет увеличения чувствительности к инсулину. С середины прошлого века фармацевтическая промышленность всего мира работает над созданием препаратов, устраняющих ИР. Препарат из группы бигуанидов – метформин – лишь отчасти решает поставленную задачу, уменьшая ИР за счет снижением процессов гликогенолиза и глюконеогенеза в печени. В меньшей степени метформин влияет на ИР на уровне мышечной и жировой тканей.

В конце 1990–х гг. появилась принципиально новая группа препаратов – тиазолидиндионы.

Лекарственные средства этой группы являются синтетическими лигандами гамма–рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARg) (рис. 1). Эти рецепторы располагаются преимущественно в ядрах клеток жировой и мышечной ткани. Их можно обнаружить и в ядрах клеток сердечной мышцы, печени и почек. Cоединившись с рецепторами PPARg в ядрах клеток, тиазолидиндионы изменяют транскрипцию генов, регулирующих метаболизм глюкозы и липидов. В присутствии эндогенного инсулина это ведет к активации транспорта глюкозы и СЖК через стенку сосуда в ткань.

Тиазолидиндионы, устраняя ИР, усиливают физиологическое действие собственного эндогенного инсулина и при этом снижают его концентрацию в крови. При отсутствии секреции эндогенного инсулина (у больных СД типа 1) или при сниженной его секреции (у больных с длительным течением СД2) эта группа лекарственных средств не может оказать сахароснижающего действия в качестве монотерапии и требует комбинации с инсулинотерапией.

На молекулярном уровне тиазолидиндионы, взаимодействуя с PPARg в присутствии инсулина, действуют следующим образом (рис. 2):

• ускоряют дифференцировку преадипоцитов в зрелые адипоциты и усиливают экспрессию адипозоспецифических генов;
• усиливают экспрессию ГЛЮТ–4 (транспортера глюкозы) в зрелых адипоцитах и скелетных мышцах;
• увеличивают транслокацию ГЛЮТ–4 из внутриклеточных везикул в клеточную мембрану, облегчая транспорт глюкозы в адипоциты и клетки скелетной мускулатуры;
• противодействуют эффектам фактора некроза опухолей, увеличивая дифференцировку адипоцитов, инсулинзависимый транспорт глюкозы, экспрессию ГЛЮТ–4 и снижая высвобождение СЖК.

Кроме того, повышенное количество СЖК значительно ограничивает секрецию инсулина бета–клетками. Таким образом, уменьшение уровня СЖК на фоне приема тиазолидиндионов повышает чувствительность тканей к инсулину и улучшает контроль гликемии (рис. 3).

Современным представителем группы тиазолидиндионов является росиглитазон (Авандия, GlaxoSmithKline).

Фармакокинетика препарата характеризуется следующими особенностями. Биодоступность при пероральном применении в дозах 4 и 8 мг составляет 99 %. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через час после приема внутрь. При применении в терапевтических дозах концентрация росиглитазона в плазме крови пропорциональна дозе. Прием пищи не влияет на уровень препарата в плазме, хотя максимальная концентрация несколько снижается (на 22–28 %), время достижения максимальной концентрации немного увеличивается (1,75 часа) по сравнению с приемом натощак. Эти изменения практически не имеют клинического значения.

Фармакокинетика Авандии не изменяется в зависимости от пола и возраста пациентов при умеренно выраженной почечной недостаточности.

Дозу росиглитазона устанавливают индивидуально. Препарат назначают внутрь независимо от приема пищи. Рекомендуемая начальная доза – 4 мг/сут. При недостаточной эффективности через 6–8 недель лечения дозу повышают до 8 мг/сут в один–два приема. Больным пожилого возраста коррекции дозы не требуется. При легкой и средней степени тяжести почечной недостаточности коррекция дозы также не требуется. Не рекомендуется назначать препарат больным с острыми заболеваниями печени, а также в случае повышения активности AЛТ, в 2,5 раза превышающего верхнюю границу нормы.

Применение росиглитазона способствует снижению гипергликемии натощак (максимально через 6–10 недель лечения), уровня гликированного гемоглобина (НbА_1c), гиперинсулинемии.

Росиглитазон может вызывать задержку жидкости в организме и приводить к возникновению или ухудшению течения сердечной недостаточности. Во время лечения росиглитазоном необходимо контролировать массу тела и наблюдать за признаками, указывающими на задержку жидкости в организме. В каждом отдельном случае следует выяснять причину увеличения массы тела и роль в этом задержки жидкости в организме. Быстрое и значительное увеличение массы тела, вызванное задержкой в организме жидкости, встречается крайне редко.

Раннее выявление признаков сердечной недостаточности особенно важно при сниженных резервных возможностях сердца. При любом признаке ухудшения кардиологического статуса лечение росиглитазоном следует прекратить. Лечение может сопровождаться снижением уровня гемоглобина. При изначально низком уровне гемоглобина вероятность развития анемии выше.

С повышением чувствительности к инсулину у женщин с ановуляцией, вызванной ИР, возможно восстановление овуляции. Следует предупреждать таких пациенток о возможности зачатия. При желании больной сохранить беременность лечение росиглитазоном следует прекратить.

Как было отмечено выше, в настоящее время среди лекарственных средств, повышающих чувствительность к инсулину, известны две группы лекарственных средств – это бигуаниды (метформин) и тиазолидиндионы (росиглитазон, пиоглитазон).

Несмотря на то что представители обеих групп используются с целью снижения ИР, механизмы их действия, как сказано выше, принципиальным образом различаются. В сравнительном аспекте если у метформина более выражена способность тормозить гиперпродукцию глюкозы печенью, то росиглитазон в большей степени имеет способность восстанавливать чувствительность к инсулину мышечной и жировой тканей (рис. 4).

Таким образом, разница в механизмах действия позволяет использовать данные препараты в комбинации с целью достижения лучших показателей компенсации СД за счет потенцирования их эффектов.

Росиглитазон является эффективным сахароснижающим средством и в комбинации с препаратами сульфонилмочевины, прандиальными регуляторами гликемии, инсулином. Кроме этого росиглитазон – единственный препарат из группы тиазолидиндионов, в отношении которого имеются сведения о протекторном эффекте в плане сохранения функциональной активности бета–клеток поджелудочной железы (рис. 5).

Эффективность препарата Авандия подтверждена в широкомасштабной программе клинических исследований с участием 5000 пациентов с СД 2 в Европе и США. В исследованиях, в которых Авандию назначали в качестве дополнительной терапии больным с недостаточной эффективностью максимальных и субмаксимальных доз сульфонилмочевины или метформина, наблюдалось очевидное клинически значимое и аддитивное улучшение контроля уровня глюкозы. Важно подчеркнуть, что этот эффект достигался без усиления побочных эффектов сульфонилмочевины и метформина, которые наблюдаются при монотерапии этими препаратами.

Как показало исследование UKPDS, в которое были включены пациенты с впервые выявленным СД2, у 50 % больных монотерапия метформином или производными сульфонилмочевины перестает обеспечивать адекватный контроль гликемии через три года. В программу клинического изучения препарата Авандия были включены больные, страдавшие СД2 в среднем девять лет. Эффективность Авандии оставалась постоянной на протяжении всей программы в отличие от эффективности метформина и производных сульфонилмочевины в исследовании UKPDS.

В 2005 г. в Москве было проведено исследование эффективности Авандии в лечении 100 пациентов с СД2 в течение трех месяцев. Больные наблюдались в 17 лечебно–профилактических учреждениях города. Клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 2.

На фоне СД2 у больных, включенных в исследование, имелись сопутствующие сердечно–сосудистые заболевания: артериальная гипертензия у 57 человек, ИБС – у 38, инфаркт миокарда в анамнезе – у троих, острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе – у двоих.

Наряду с диетотерапией 82 % больных получали различные пероральные сахароснижающие препараты (ПССП), 5 % комбинированную терапию с использованием инсулина НПХ, остальные находились только на диетотерапии (13 %). В группе пациентов, получавших ПССП, 16 человек принимали метформин в качестве монотерапии, 37 – другие ПССП в качестве монотерапии, 29 – комбинацию метформина с другими ПССП.

Все наблюдавшиеся пациенты имели избыточную массу тела или ожирение (висцеральный тип). Среди них не было ни одного с окружностью талии, соответствующей нормальным значениям (табл. 3).

Начальная доза Авандии составляла 4 мг в сутки. Титрация дозы до 8 мг в сутки через 6–8 недель была проведена у 33 человек, у которых не удавалось достигнуть целевого уровня гликемии натощак 7,5 ммоль/л на фоне приема 4 мг препарата.

К моменту завершения исследования пациенты получали следующую терапию, представленную в табл. 4.

Все наблюдавшиеся больные на фоне СД2 имели сопутствующие сердечно–сосудистые заболевания, а также нарушения липидного обмена. В связи с этим контролировались не только показатели углеводного обмена, но и уровень холестерина, триглицеридов, показатели артериального давления (АД).

Использование Авандии в наблюдаемой группе привело к изменению показателя окружности талии, что свидетельствует об уменьшении отложений висцерального жира. Кроме того, отмечены позитивные изменения ИМТ (табл. 3). Динамика массы тела пациентов при лечении с использованием Авандии в качестве моно– и комбинированной терапии распределилась следующим образом: у 39 % больных она не изменилась, у 38 % – возросла (пациенты получали росиглитазон в комбинации с препаратами сульфонилмочевины), у 24 % – снизилась (комбинация с метформином).

В процессе лечение наблюдалось достоверное снижение уровня HbA_1c (табл. 5) с 8,6 ± 0,4 до 7,3 ± 0,3 % (р < 0,01). Также в четыре раза (от 8 до 32 человек) увеличилась доля больных, имевших удовлетворительный уровень метаболического контроля (HbA_1c < 7 %) через три месяца после приема Авандии. На 15 % (от 97 до 82 человек) уменьшилось количество больных, принимавших ПССП, за счет увеличения доли пациентов на монотерапии Авандией (от 3 до 18 человек).

У всех больных на фоне лечения Авандией отмечалось улучшение показателей АД. Исходно систолическое АД составляло 165 ± 12 мм рт. ст., диастолическое – 96 ± 6 мм рт. ст. После трехмесячного курса лечения показатели АД улучшились: систолическое АД снизилось до 148 ± 8 мм рт. ст. (р < 0,05), а диастолическое – до 84 ± 4 мм рт. ст. (р < 0,05).

Улучшение показателей АД на фоне приема Авандии позволило уменьшить потребность в антигипертензивных препаратах у 47 больных. У восьмерых АД нормализовалось, что явилось причиной отмены антигипертензивных средств.

У всех больных на фоне приема Авандии отмечалось улучшение показателей холестерина: исходно 6,4 ± 0,1 ммоль/л, через три месяца – 6,1 ± 0,1 ммоль/л (р < 0,05); триглицеридов: 2,4 ± 0,1 и 2,1 ± 0,1 ммоль/л соответственно (р < 0,05).

На фоне применения Авандии не было получено данных, указывающих на гепатотоксичность препарата (табл. 5). Исходно уровень АЛТ составлял 27,96 ± 0,79 МЕ/л, а к моменту завершения исследования – 24,37 ± 0,73 МЕ/л (р < 0,001).

Все пациенты в исследуемой группе оценили эффективность лечения как хорошую. В пяти случаях зарегистрированы легкие гипогликемические состояния, вызванные нарушениями приема пищи у больных, получавших комбинацию Авандии с препаратами сульфонилмочевины или секретагогами, особенно на фоне интенсивных физических нагрузок. После дополнительных бесед с врачом и коррекции поведения пациентов эти состояния не повторялись.

Кроме вышеописанных эффектов росиглитазон, оказывая воздействие на PPARg, расположенные в печеночной и жировой тканях, способствует коррекции дислипидемии, наблюдаемой у больных СД2. Гиполипидемический эффект является дополнительным преимуществом тиазолидиндионов перед другими ПССП.

Применение тиазолидиндионов у пациентов с СД2 открывает широкие перспективы профилактики сердечно–сосудистых осложнений, механизм развития которых во многом обусловлен имеющейся ИР. В экспериментальных и клинических исследованиях доказано, что росиглитазон ослабляет факторы риска развития кардиоваскулярных нарушений. Исследование, проведенное Choi и соавт., показало, что этот препарат заметно снижает риск рестеноза у пациентов с СД2 и патологией коронарных артерий, подвергшихся операции интракоронарного стентирования. Ранее экспериментальные исследования продемонстрировали, что росиглитазон способен подавлять пролиферацию и миграцию гладких миоцитов сосудов. С учетом этого эффекта препарата росиглитазон или плацебо были рандомизированно назначены (4 мг/сут) сроком на шесть месяцев 100 пациентам с СД2 и коронарными стентами. Все участники (средний возраст – 60 лет) продолжали принимать обычное лечение по поводу СД. Спустя шесть месяцев при повторной ангиографии оказалось, что в группе росиглитазона значительно реже развивался рестеноз коронарных артерий: 12 против 47 % в группе плацебо. Кроме того, росиглитазон предотвращал появление новых поражений коронарных сосудов: 9 против 38 % соответственно. По–видимому, из–за противовоспалительного действия росиглитазона в этой группе был ниже уровень С–реактивного белка (р < 0,001). Уровни СЖК и триглицеридов также оказались ниже в группе активного лечения. Межгрупповых различий по массе тела и уровню гликемии не наблюдалось.

Лечение ИР открывает перспективы не только вторичной профилактики сосудистых осложнений СД2 (прежде всего сердечно–сосудистой патологии), но и первичной профилактики самого СД2. В крупнейшем до настоящего времени исследовании по профилактике СД (DREAM – Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) на фоне приема Авандии было отмечено снижение риска развития СД2 на 62 % (p < 0,0001) по отношению к плацебо среди лиц с высоким риском развития СД2. Это снижение было продемонстрировано при применении росиглитазона совместно со стандартными рекомендациями по здоровому питанию и физическим нагрузкам [9].

Еще одно крупное клиническое испытание по оценке профилактической эффективности росиглитазона (ADOPT) пока еще не завершено. Эти исследования призваны сыграть важную роль в развитии ключевых терапевтических подходов.

Заключение

Росиглитазон (Авандия) является представителем нового класса пероральных сахароснижающих препаратов – инсулиновых сенситайзеров (тиазолидиндионов), предназначенных для лечения СД2. Применение препарата позволяет достигнуть эффективного и длительного контроля гликемии, увеличивает чувствительность к инсулину и способствует улучшению инсулинсекреторной функции бета–клеток поджелудочной железы. Кроме того, Авандия оказывает положительное влияние на показатели липидного спектра, артериальную гипертензию, потенциально способствуя снижению риска развития макрососудистых осложнений заболевания. Препарат может применяться в виде монотерапии или в комбинации с препаратами сульфонилмочевины, метформином, прандиальными регуляторами гликемии и инсулином.

Таким образом, Авандия представляет собой новую терапевтическую альтернативу в борьбе за адекватный контроль СД2 с целью снижения риска инвалидизации, увеличения продолжительности и качества жизни пациентов.